Аллапинин и современные подходы к лечению...

Аллапинин и современные подходы к лечению мерцательной аритмии

Соколов С.Ф.

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ

Стратегии лечения мерцательной аритмии

• Контроль частоты– Сохранение

мерцательной аритмии– Удержание частоты

ритма в физиологических пределах

• Контроль ритма– Восстановление

синусового ритма– Предупреждение

рецидивов аритмии

Влияние Аллапинина на длительность рефрактерного периода аномального пути проведения и частоту желудочковых сокращений при

мерцательной аритмии на фоне преждевременного возбуждения желудочков

ЭРП п. Кента ТВ п. Кента-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

305

212

350

170

65

-42

Анте

рогр

адны

е ЭР

П (м

с) и

точ

ка В

енке

баха

пуч

ка

Кент

а (и

мп/

мин

)

Исходно

Аллапинин

IIIIII

IIIIII

P<0,05

Заграй А.А., Электрофизиологические механизмыдействия и эффективность аллапинина у больныхс пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиямиДиссертация к.м.н., 1990.

• Аллапинин может быть рекомендован как средство снижения частоты желудочковых сокращений при мерцательной аритмии на фоне преждевременного возбуждения желудочков (за счет снижения «пропускной способности» аномального пути проведения)

Стратегии лечения мерцательной аритмии

• Контроль частоты– Сохранение

мерцательной аритмии– Удержание частоты

ритма в физиологических пределах

• Контроль ритма– Восстановление

синусового ритма– Предупреждение

рецидивов аритмии

Эффективность Аллапинина в купировании приступов мерцательной аритмии в сравнении с Новокаинамидом

0 20 40 60 80 100 120 1400

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Новокаинамид (1000 мг)Аллапинин (0,39 мг/кг)

P<0,01

Время (мин)

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

боль

ных

ссо

хран

яющ

ейся

мер

цате

льно

й ар

итм

ией

Алиханов Г.Н., Изучение антиаритмической активностиаллапинина и оценка его сравнительной эффективностипри различных формах нарушений ритма сердцаДиссертация к.м.н., 1990.

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011

Дизайн исследования по предупреждению рецидивов персистирующей мерцательной аритмии после

электрической кардиоверсии

ХИНИДИН

Аллапинин 1,5 мг/кг/сутки АЛЛАПИНИН

Хинидина бисульфат 12,5

мг/кг/сутки

ЭИТРандомизация

-5 с 0 7 с 12 месВремя

ХМ ЭКГ ХМ ЭКГ

Кадырова (Рахманова) М.М., Антиаритмические игемодинамические эффекты аллапинина у больныхс мерцательной аритмией до и после восстановления синусового ритма в сравнении с хинидином бисульфатомДиссертация к.м.н., 1990.

Характеристика групп больных исследования по предупреждению рецидивов персистирующей

мерцательной аритмии после электрической кардиоверсии

Показатели Аллапинин Хинидин БС р

Число больных (м/ж) 38 (38/0) 37 (37/0)

Возраст (лет) 45,3 ± 1,6 43,8 ± 1,9

Давность текущего эпизода МА (мес) 11,8 ± 1,7 10,9 ± 1,8

Число больных с предшествующими кардиоверсиями

18 7 <0,05

ЧСС (1/мин) 93,3 ± 3,1 97,6 ± 3,5

Кадырова (Рахманова) М.М., Антиаритмические игемодинамические эффекты аллапинина у больныхс мерцательной аритмией до и после восстановления синусового ритма в сравнении с хинидином бисульфатомДиссертация к.м.н., 1990.

Характеристика групп больных исследования по предупреждению рецидивов персистирующей

мерцательной аритмии после электрической кардиоверсии

Показатели Аллапинин Хинидин БС

ИБС 3 (7,9%) 3 (8,1%)

Артериальная гипертония 5 (13,2%) 7 (18,9%)

Постмиокардитический кардиосклероз

7 (18,4%) 5,(13,5%)

Пролапс митрального клапана 5 (13,2%) 5 (13,5%)

Идиопатическая аритмия 18 (47,3%) 17 (46,0%)

Кадырова (Рахманова) М.М., Антиаритмические игемодинамические эффекты аллапинина у больныхс мерцательной аритмией до и после восстановления синусового ритма в сравнении с хинидином бисульфатомДиссертация к.м.н., 1990.

0 2 4 6 8 10 12

Time

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Surv

iva

l pro

ba

bili

ty

P < 0,024

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

боль

ных

без

реци

диво

в М

А

Время (мес)

Аллапинин

Хинидинабисульфат

Сохранение синусового ритма после кардиоверсии

Аллапинин (n=38) 37(97%)

29(76%)

23(60%)

21(55%)

21(55%)

Хинидин БС (n=37) 31(84%)

22(59%)

18(49%)

16(43%)

11(29%)

Кадырова (Рахманова) М.М., Антиаритмические игемодинамические эффекты аллапинина у больныхс мерцательной аритмией до и после восстановления синусового ритма в сравнении с хинидином бисульфатомДиссертация к.м.н., 1990.

P < 0,046

• Аллапинин является более эффективным антиаритмическим средством для предупреждения рецидивов мерцательной аритмии по сравнению с хинидина бисульфатом

• Побочные эффекты хинидина бисульфата являются важным фактором, ограничивающим его применение, чего не наблюдается в случае с аллапинином

Иллюстративный пример эффективности Аллапинина при пароксизмальной мерцательной аритмии

11 14 17 20 23 26 29 1 4 7 10 13 16 19 22 250

1

2

А.А.А., м, 53 г., Диагноз: посттравматическая недостаточность митрального клапана. Дивертикул

пищевода, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Числ

о П

МА

Хинидина БС 750 мг/сутки

Дизопирамид 600 мг/сутки

Март 1982 Апрель

Аллапинин 100 мг/сутки

Х

Х

Алиханов Г.Н., Изучение антиаритмической активностиаллапинина и оценка его сравнительной эффективностипри различных формах нарушений ритма сердцаДиссертация к.м.н., 1990.

Контроль Аллапинин Хинидин бисульфат

Дизопирамид0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

0.89

0.14

0.370.32

Чи

сло

пр

ист

упо

в в

сутк

и

P < 0,0001

P < 0,01

Хинидина БС1000 мг/сутки

Дизопирамидафосфат

600 мг/сутки

Результаты начального клинического изучения Аллапинина при лечении пароксизмальной мерцательной аритмии

Эффект ↓100% 25/40 (62,5%)

Перекрестное сравнение 11/15 (73%) 2/11 (18%) 7/15 (46%)

Аллапинин100-150

мг/сутки

Алиханов Г.Н., Изучение антиаритмической активностиаллапинина и оценка его сравнительной эффективностипри различных формах нарушений ритма сердцаДиссертация к.м.н., 1990.

Дизайн сравнительного изучения эффективности Аллапинина, Этацизина и Амиодарона у больных с пароксизмами мерцательной аритмии

Контрольный период

Рандомизация

Аллапинин (109±27 мг/сутки) n=30

Этацизин (158±19 мг/сутки) n=30

Амиодарон (940±35 → 340±173 мг/сутки) n=30

90 дней7 дней

Бомонина Е.В., Изучение сравнительной эффективностиэтацизина, аллапинина и кордарона у больных с пароксизмальной мерцательной аритмиейДиссертация к.м.н., (1985-88).

Характеристика групп больных исследования по сравнительному изучению Аллапинина, Этацизина и

Амиодарона

Показатели Аллапинин Этацизин Амиодарон

Пол (м/ж) 20/10 24/6 18/12

Возраст 58±7 53±9 53±10

Давность аритмии 9±6 7±7 5,5±4

Число больных без ОПС и гипертрофии ЛЖ

3 10 13

ИБС, стенокардия 22 17 15

ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, ХСН

5 3 2

Бомонина Е.В., Изучение сравнительной эффективностиэтацизина, аллапинина и кордарона у больных с пароксизмальной мерцательной аритмиейДиссертация к.м.н., (1985-88).

Сравнительная эффективность препаратов при длительном лечении

0 20 40 60 80 100 120 1400

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Время (сут)

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

боль

ных

без

паро

ксиз

мов

МА

P < 0,05 P = 0,08

Аллапинин (n = 30)

Этацизин (n = 30)Плацебо

Амиодарон (n = 30)

Бомонина Е.В., Изучение сравнительной эффективностиэтацизина, аллапинина и кордарона у больных с пароксизмальной мерцательной аритмиейДиссертация к.м.н., (1985-88).

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011

Эффективность Аллапинина в зависимости от характера мерцательной аритмии

0 5 10 15 20 25

Время (сутки)

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

вы

жив

ших

без

ПМ

А

0 20 40 60 80 100 120 140

Время (сутки)

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0К

умул

ятив

ная

проп

орц

ия в

ыж

ивш

их б

ез П

МА

Контроль

Аллапинин

День, нагрузка(n=31)

День и ночь,нагрузка и покой

(n=18)

P<0,4

Бомонина Е.В., Изучение сравнительной эффективностиэтацизина, аллапинина и кордарона у больных с пароксизмальной мерцательной аритмиейДиссертация к.м.н., (1985-88).

Эффективность Аллапинина в зависимости от формы предсердной активности

0 20 40 60 80 100 120 140

Время (сутки)

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

вы

жив

ших

без

ПМ

А Фибрилляция предсердий(n=13)

Фибрилляция и трепетание предсердий

(n=25)

Трепетание предсердий(n=11)P<0,05 P<0,017

Бомонина Е.В., Изучение сравнительной эффективностиэтацизина, аллапинина и кордарона у больных с пароксизмальной мерцательной аритмиейДиссертация к.м.н., (1985-88).

• Аллапинин проявляет высокую эффективность при лечении больных с частыми и резистентными к другим антиаритмическим препаратам пароксизмами мерцательной аритмии в условиях короткого курса, которая сохраняется при более продолжительном лечении

• Фактором снижения эффективности Аллапинина служит склонность аритмии к трансформации в трепетание предсердий

Влияние Аллапинина на бремя фибрилляции предсердий у индивидуальных пациентов

02

46

810

1214

1618

2022

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

Время суток (часы)

Брем

я Ф

П (с

ек)

Пациенты

02

46

810

1214

1618

2022

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

Время суток (часы)

Брем

я Ф

Т (с

ек)

Пациенты

Антиаритмический эффект – 75%

Влияние Аллапинина на уровень предсердной эктопической активности

SnglSVE PairSVE TSVT0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.070.9

5.0

68.2

33.8

0.3 0.6

КонтрольАллапинин

Числ

о эк

топи

ческ

их и

мпу

льсо

в в

час

P<0,001

P<0,001

SnglSVE PairSVE TSVT

-80.0

-70.0

-60.0

-50.0

-40.0

-30.0

-20.0

-10.0

0.0

-57.8

-69.9

-49.8

Аллапинин

Сниж

ение

чис

ла э

ктоп

ичес

ких

импу

льсо

в (%

)

P<0,003

Антиаритмический эффект – 65%

Влияние Аллапинина на бремя фибрилляции предсердий

Контроль Аллапинин0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.030.0

2.0

Число пароксизмов в сутки

Числ

о па

рокс

изм

ов

P<0,001

Контроль Аллапинин0

100

200

300

400

500

600

700

800694

66

Длительность ФП в час

Врем

я (с

ек)

P<0,001

• Основа антиаритмической эффективности Аллапинина при пароксизмальной мерцательной аритмии – подавление предсердной эктопической активности, в меньшей степени – влияние на устойчивость развившейся аритмии

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011

Схема набора пациентов для длительного лечения Аллапинином

19821984

19861988

19901992

19941996

19982000

20022004

20062008

2010

НИР Института кардиологии им. А.Л.Мясникова

Короткийкурс

Длительное наблюдение

Характеристика группы длительного наблюдения

Показатель Значение

Общее число больных 123

Пол (м/ж) 81/42

Возраст (лет) 57±10

Число больных без ОПС и гипертрофии ЛЖ 54 (43,9%)ИБС, стенокардия 51 (41,5%)ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, ХСН 18 (14,6%)Сахарный диабет 12 (9,8%)ХОБЛ 13 (10,6%)Средний балл CHADS2 0,63±0,72 (0-3)Медиана длительности наблюдения (мес) 24 (95% ДИ 22÷26,4)

Основные результаты длительного лечения

Показатели Частота на 1 год наблюдения

Смерть 0

Инфаркт миокарда 0,4%

Развитие сердечной недостаточности 0,4%

Исчезновение АА эффекта-С учетом комбинированного лечения-Переход в персистирующую форму

8,9%4,5%1,6%

Имплантация ЭКС 0,4%

Нарушения мозгового кровообращения 0,8%

Отказ от продолжения лечения:-из-за побочных действий, имевшихся изначально-из-за вновь появившихся побочных действий

0,4%0

Динамика исчезновения антиаритмического эффекта Аллапинина при длительном лечении

0 12 24 36 48 60 72 84

Время (мес)

0,65

0,70

0,75

0,80

0,85

0,90

0,95

1,00

1,05

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

вы

жив

ших

без

пот

ери

анти

арит

мич

еско

го э

фф

екта

Комбинация с амиодароном (n=11)

МонотерапияАллапинином

8,9%/год

4,5%/год

Динамика трансформации пароксизмальной формы мерцательной аритмии в персистирующую

Progression From Paroxysmal to Persistent Atrial FibrillationClinical Correlates and Prognosis Cees B. de Vos, MD*, Ron Pisters, MD, Robby Nieuwlaat, et al.

J Am Coll Cardiol, 2010; 55:725-731

«Nearly 50% of the patients with a HATCH score >5progressed to persistent AFcompared with only 6% of the patients with a HATCH score of 0»

Признак БаллСердечная недостаточность 2

Возраст > 75 лет 1

Транзиторные ишемические атаки 2

ХОБЛ 1

Артериальная гипертензия 1

Динамика трансформации пароксизмальной формы мерцательной аритмии в персистирующую на фоне лечения

Аллапинином

0 12 24 36 48 60 72 84

Время (мес)

0,80

0,82

0,84

0,86

0,88

0,90

0,92

0,94

0,96

0,98

1,00

Кум

улят

ивна

я пр

опор

ция

вы

жив

ших

без

уст

анов

лен

ияпе

рсис

тиру

ющ

ей а

ритм

ии

1,6% в годHATCH: медиана = 1

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

HATCH

60

50

40

30

20

10

0

Frequency

Частота нарушений мозгового кровообращения при длительном лечении Аллапинином больных с

пароксизмальной мерцательной аритмией

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

CADS2

70

60

50

40

30

20

10

0

Зафиксировано 2 случая динамическогонарушения мозгового кровообращения:1. нарушение речи на высоте гипертонического

криза,2. ТИА, возникшая в период вынужденного

перерыва в лечении Аллапинином

Расчетная частота – 0,8%/год

• Аллапинин при длительном лечении больных с пароксизмальной мерцательной аритмией проявляет высокую антиаритмическую эффективность и не приводит к развитию неблагоприятных событий

• Требуют своего подтверждения в новых исследованиях такие благоприятные эффекты препарата, как предотвращение перехода аритмии в персистирующую форму и вероятное предотвращение развития тромбоэмболических событий

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011