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Klinische Ergebnisse mit D2E7nach 3 JahrenDie erzielten ACR-Ansprechraten wur-den bei den Patienten, die D2E7 überdrei Jahre erhielten, aufrechterhaltenoder mit der Zeit sogar noch verbes-sert:Nach 24 Monaten erreichten 32 %der Patienten ACR 50, nach 36 Mona-ten waren es 45 %. ACR 70 wurde nach36 Monaten von 24 % erzielt. Dies zei-gen die Follow-up-Daten zur Beurtei-lung der langfristigen klinischen Wirk-samkeit und Sicherheit von D2E7 alsKombinationstherapie mit MTX, dieaus einer Open-Label-Verlängerungs-studie stammen. Hier hatten 79 % der53 beteiligten Patienten die dreijähri-ge Studiendauer komplett absolviert.Die Mehrheit der Patienten in dieserStudie erhielt D2E7 alle zwei Wochen.Die Inzidenz unerwünschter Neben-wirkungen blieb über den dreijährigenStudienzeitraum hinweg stabil. Grün-de für das Absetzen der Therapie wa-ren Nebenwirkungen (6 Patienten),mangelnde Wirksamkeit (3 Patienten),Tod (Myokardinfarkt),Rücknahme derEinverständniserklärung oder Verstößegegen das Studienprotokoll.

Klinische Messparameter für dieLebensqualitätIn einer Analyse der Phase-III-Röntgen-studie wurde auch die Auswirkung vonD2E7 auf die gesundheitsbezogene Le-bensqualität der Patienten untersucht.

enten, die alle zwei Wochen 40 mgD2E7 erhielten, statistisch signifikantbesser ab als die Placebo-Patienten (p< 0,001) (siehe Tabelle).D2E7 ist damitder erste subkutane Tumornekrosefak-tor (TNF)-Antagonist, der in Kombina-tion mit MTX eine statistisch signifi-kantere Verlangsamung der Knorpel-schäden erzielt als MTX alleine.

Um zu messen, inwiefern D2E7 dieRA-Symptome lindern kann, wurdendie Kriterien nach ACR 20, 50 und 70herangezogen, die für die prozentualeBesserung von Schwellung undBerührungsempfindlichkeit der Ge-lenke und anderer relevanter klini-scher Parameter stehen. Die An-sprechraten in der Studie waren beiden Patienten, die alle zwei Wochen 40 mg D2E7 erhielten, statistisch sig-nifikant besser als bei den Placebo-Patienten: ACR 20 wurde von 58,9 %der D2E7-, aber nur von 24 % der Pla-cebo-Patienten erzielt; ACR 50: D2E741,5 % vs.Placebo 9,5 %; ACR 70:D2E723,2 % vs. Placebo 4,5 %; p ≤ 0,001.

In dieser Studie bestand die häu-figste Nebenwirkung der D2E7-Patien-ten im Vergleich zum Placebo aus Re-aktionen an der Injektionsstelle (22,9 %vs. 23,5 %), Infektionen der oberenAtemwege (19,6 % vs.13,5 %),Schnup-fen (16,9 % vs. 16,5 %) und Sinusitis(15,3 % vs. 13,0 %). 10 % der D2E7-Patienten setzten die Therapie wegenunerwünschter Nebenwirkungen ab,bei Placebo waren es 6,5 %.

PR E SS E M I T T E I LU N G |Adalimumab verlangsamt die Progression derRheumatoiden ArthritisDer rein humane monoklonale Antikörper D2E7(Adalimumab) von Abbott Laboratories zur Behand-lung der rheumatoiden Arthritis (RA) verzögert dieProgression der strukturellen Gelenkschäden undzeigt eine anhaltende Wirksamkeit über einen Zeitraum von drei Jahren. Dies belegen Daten einerPhase-III-Kernstudie zum Sicherheits- und Wirksam-keitsprofil von D2E7 bei einer zweiwöchentlichen Dosierung, die im Rahmen des Jahresmeetings desAmerican College of Rheumatology in New Orleansvorgestellt wurden.

TA B . 1 E RG E B N I S S E E I N E R PH A S E- I I I - S T U D I E M I T D 2 E 7

MMooddiiffiizziieerrttee SShhaarrpp--SSccoorreeMittlere Baseline-Punktzahl 72,1 66,4 66,4Mittlere Veränderung nach 52 Wochen 0,1* 0,8* 2,7Mediane Veränderung nach 52 Wochen 0,0* 0,0* 1,0EErroossiioonnssppuunnkkttzzaahhllMittlere Baseline-Punktzahl 41,4 36,7 37,2Mittlere Veränderung nach 52 Wochen 0,0* 0,4* 1,7PPuunnkkttzzaahhll ffüürr GGeelleennkkssppaallttvveerreenngguunnggMittlere Baseline-Punktzahl 30,7 29,7 29,2Mittlere Veränderung nach 52 Wochen 0,1* 0,5 1,1*p ≤ 0,001 vs. Placebo

Endpunkt 40 mg D2E7 20 mg D2E7 Placeboalle zwei Wochen wöchentlich (n = 200)

(n = 207) (n = 212)

Radiographische Ergebnisse derPhase-III-StudieIm Rahmen dieser entscheidendenPhase-III-Kernstudie sollten der radio-graphische Behandlungserfolg, dieWirksamkeit und die Sicherheit derTherapie über einen Zeitraum von ei-nem Jahr bei RA-Patienten ermitteltwerden, die auf Methotrexat (MTX) allein unzureichend ansprachen. DieDaten stammen von 619 Patienten,die randomisiert entweder alle zweiWochen 40 mg D2E7 bzw. jede Woche20 mg D2E7 oder ein Placebo erhiel-ten. Alle Patienten erhielten einegleich bleibende Dosis MTX. Die ander Studie beteiligten Patienten littendurchschnittlich seit elf Jahren an derKrankheit.

Gemäß der BeurteilungsparameterModifizierter Sharp Score,Erosion undGelenkspaltverengung war in den radiographischen Endpunkten ein-schließlich Verlangsamung der struk-turellen Gelenkschäden ein statistischsignifikanter Unterschied zwischenD2E7 und dem Placebo erkennbar: Inder Gruppe, die alle zwei Wochen 40 mg D2E7 erhielt, wurden bei signi-fikant mehr Patienten (62 %) keineneuen Knochenerosionen verzeichnetals bei den Patienten der Placebo-Gruppe (46 %; p ≤ 0,001). Auch bei den mittleren Punktzahlen zur Beur-teilung der Knochenerosion und Ge-lenkspaltverengung schnitten die Pati-

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Alle Patienten erhielten gleichzeitigMTX. Die Daten dieser Studie zeigen,dass durch D2E7 ein signifikanterRückgang der Behinderung,eine deut-liche Verbesserung der körperlichenFunktionsfähigkeit und eine klare Bes-serung der Fatigue erreicht werdenkonnten. Diese Besserung durch dieKombinationstherapie aus D2E7 plusMTX nach einem Jahr der Behandlunglag oberhalb der minimalen klinischbedeutsamen Differenz (MCID).Zur Beurteilung der Lebensqualitätwurden der HAQ-Behinderungsindex(Health Assessment Questionnaire),der Bewertungsbogen SF-36 (ShortForm 36) und die FACIT (FunctionalAssessment of Chronic Illness Thera-py)-Fatigue-Skala herangezogen.

In einer weiteren Phase-III-Kern-studie wurde anhand klinischer Mess-

parameter untersucht, inwiefern D2E7die körperliche und seelische Funk-tionsfähigkeit sowie die allgemeinegesundheitsbezogene Lebensqualitätder Patienten bessert. An dieser Studie beteiligten sich 544 langjährigeRA-Patienten, die im Mittel seit 11 Jah-ren an der Erkrankung litten. Bei 72 %hatten drei oder mehr DMARDs (disease-modifying antirheumaticdrugs) versagt; 90 % hatten auf dieMTX-Monotherapie nicht angespro-chen. Die Daten zeigen nach 12 Wo-chen der Behandlung mit D2E7 einestatistisch signifikante Besserung von körperlicher Funktionsfähigkeit,Schmerzen, Vitalität und seelischer Gesundheit.

Diese Fortschritte setzten sichauch nach 26 Behandlungswochenfort.

M O N O K LO N A L E , C H I M Ä R I S I E R T E U N D H U M A N I S I E R T E A N T I K Ö R PE R |Seit G. Köhler und C. Milstein 1976 die Methode zur Herstellungmonoklonaler Antikörper veröffentlichten, ist diese Molekülklassein Diagnostik und Therapie unverzichtbar geworden. Obwohl Anti-körper eine sehr einheitliche Proteingruppe darstellen, da sie aus jezwei so genannten schweren und leichten Proteinketten bestehen,die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind (Abb.), sindsie doch enorm spezifisch, bestimmte Antigene zu binden.

Innerhalb der Antikörper-Moleküle unterscheidet man konstanteund variable Bereich. Die konstanten Domänen der Antikörper sindfür die Effektorfunktion im Körper verantwortlich, während die variablen Bereiche – und hier vor allem die hochvariablen Regionender complementarity determining regions (CDRs) – für die eigent-liche Antigenerkennung verantwortlich sind. Diese CDRs werdenvon konservierteren Regionen (FRs) eingerahmt und quasi in einebestimmte räumliche Struktur gebracht.

Die heute verfügbaren therapeutischen Antikörper sind jedochmeist von den ursprünglich murinen monoklonalen Antikörpernabgeleitet, indem auf DNA-Ebene die konservierten Bereiche desmurinen Antikörpers (in der Abb. gelb) durch die entsprechendenBereiche eines humanen Antikörpers (in der Abb. grün) ersetztwerden. Je nachdem, wie viel von der murinen Sequenz im Antierhalten bleibt, spricht man von cchhiimmäärriissiieerrtteenn oder von hhuummaanniissiieerrtteenn Antikörpern.

Bei den chimärisierten Antikörpern werden nur die konstanten Regionen durch humane Sequenzen ersetzt. Die gesamte variableRegion ist in diesen Wirkstoffen murinen Ursprungs.

Bei den humanisierten Antikörpern hingegen sind nur noch dieCDR-Sequenzen murinen Ursprungs. Sowohl die konstanten Regionen als auch die framework-Regionen wurden durch Sequenzen eines humanen Antikörpers ersetzt. Letztlich sind in humanisierten Antikörpern weniger als 10 % der ursprünglich murinen Sequenzen enthalten.

Humanisierung Chimärisierung

H H

CH1 CH1

CH3CH3

CH2CH2

CL CL

FR1

FR4FR3

FR2

CDR1CDR2

CDR3

VL

VH

Antigen-erkennungs-

domäne

Effektordomäne

MurinerAntikörper

HumanisierterAntikörper

ChimärisierterAntikörper

Abkürzungen:CDR complementarity determining regionCH konstanter Bereich der schweren KetteCL konstanter Bereich der leichten KetteFR framework regionH hinge-Region, "Gelenk"-RegionvH variabler Bereich der schweren KettevL variabler Bereich der leichten Kette

H

CH1

CH3

CH2

CLH

CH1

CH3

CH2

CLH

CH1

CH3

CH2

CLH

CH1

CH3

CH2

CL

W E I T E R E I N FO R M AT I O N E N E R H A LT E N S I E B E I : |Fleishman-Hillard Germany GmbHAstrid Selmer / Susanne BuderHanauer Landstr. 182c60314 Frankfurt am MainTel.: 0 69/40 57 02 - 3 67/- 3 57Fax: 0 69/94 41 13 26E-Mail: SelmerA@fleishman.com

Abbott GmbH & Co. KGDr. Susanne SimonMarketing Manager ImmunologieMax-Planck-Ring 2 65205 WiesbadenTel.: 0 61 22/58-23 20Fax: 0 61 22/58-12 20E-Mail: Susanne.Simon@Abbott.com