イメージングバイオマーカによる国際的産学連携イメージング

ARO支援システム

株式会社リジッド 代表取締役

山本修司

背景

基礎臨床研究成果 臨床応用による患者への還元

大学/研究機関などのアカデミア 民間製薬会社・医療機器メーカなど

死の谷

基礎研究が応用研究に、また、研究開発の結果が事業化に活かせない状況あるいはその難関・障壁を指す用語「死の谷（Death Valley）」が存在

薬剤承認のプロセス

• 非臨床試験（動物実験・細胞培養・コンピュータシミュレーション

による医薬品候補化合物の評価など。有効性/安全性を評価/

証明するための科学的データを提供する） 約6.5年

• 第１相臨床試験（安全性・薬物動態） 50－100症例、約1.5年

• 第２相臨床試験（安全性および有効性・用法・用量）

100－200症例、約2年

• 第３相臨床試験（多数の患者、比較試験） 500-5000症例、約

3.5年 PMDA承認: 約1.5年

• 第４相臨床試験（製造販売後臨床試験）

ここが死の谷、橋渡し研究

有効性と安全性

薬剤は、有効であったか？ 論拠となる指標が必要

サロゲートエンドポイント:腫瘍縮小 －＞RECIST1.1 CTによるイメージング解析中間エンドポイント（主要エンドポイントに至る途中過程の指標）：効果持続期間主要エンドポイント： 生存期間

薬剤は、安全であったか？ 論拠となる指標が必要

副作用の種類（項目）副作用の重症度副作用が出現した時期や期間回復、 予防の処置

臨床試験におけるエンドポイント

「臨床試験の目的に関連する仮説を検証する上で臨床的に意味があり，客観的に評価できる観察・検査項目，またはそれらの合成指標」

エンドポイントについて（治療行為の有効性を示すための評価項目のこと）主要評価項目とセカンダリ評価項目などに分けられる

例：

Primary end point:

Progression free survival (PFS：最初のPDか死亡)

Secondary endpoint:

Overall survival (OS:死因を問わないすべての死亡)

Response rate (RR：奏効率)

Disease control rate (DCR：疾患制御率)

首相官邸のウェブサイトから抜粋引用 H２７年度

内容

イ メ ー ジ ン グ バ イ オ マ ー カ に よ る抗 が ん 剤 の 治 療 効 果 判 定 を 例 に 、臨床試験および治験における医用画像診断のコンピュータによる支援とネットワークシステム、その役割の重要性 に つ い て 解 説 を 行 う

医用画像の応用解析/表示例

・3Dによるバーチャル内視鏡・マンモPET・CADによる診断効率化支援・fMRIによる脳神経イメージング・形態画像と機能画像の同時イメージング・がんや血管プラークの性状診断、病状定量化、病態の進行予測・侵襲・被ばく・造影剤が不要な3D血管抽出・高感度・特異的な分子イメージング・遺伝子情報・生理活性情報・代謝などの多次元・リアルタイム可視化・精密な治療計画・治療シミュレーション・カプセル内視鏡による診断・治療・病巣探索・質的診断と同時のオンサイト病変部精密治療・治療のプロセスおよび効果の定量可視化・小型、自動化放射線治療誌システム・外科的治療・放射線治療・薬剤治療・光技術などの利点を統合した超低侵襲性治療

これらの技術は、

大腸がんスクリーニングと大腸がん治療効果判定を例をした３つのフローについて画像解析

１．大腸がんスクリーニングにおける3次元画像/処理解析

２．大腸がんの病変部におけるイメージングバイオマーカ

３．大腸がんの治療効果判定におけるRECISTバイオマーカ

大腸がんのスクリーニングから治療効果判定まで

前処置の画像解析技法(Path解析法）

パスと長さを抽出

2点間パスから自動Curved MRPの作成

大腸Pathの各ノード間の接線断面を表示

パス垂直（半自動）からの長径の計測

大腸Pathの各ノードで、接線断面

に垂直な腸管断面を表示・長径を計測

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39

Value

直腸側

盲腸側

大腸パスに沿った、腸管断面の短径マップ

体積、パスに沿った長径/短径/実効直径など短径

(mm)

内視鏡チューブが入る？

正面

背面

造影剤タグのみ

タギングの確認と一様性の解析

-200,000.00

0.00

200,000.00

400,000.00

600,000.00

800,000.00

1,000,000.00

1,200,000.00

0 5 10 15

Variance

造影剤タグ濃度マップ

造影剤タグ濃度のバラつきが高い！

造影剤濃度が高すぎる！

この造影タグの部分の表示の際は、気を付けてWW広げる？

造影剤タグ濃度バラつき

タグの凹凸の解析

正面背面

3次元サーフェスの曲率を計算し、カラーマップする。

ポイントで“赤”だと要注意

Gaussian

Curvature

アルゴリズム

CT-Colonography における画像解析（計測）について

CTCにおける計測：腫瘍のサイズの計測について

Polyp size measurement at CT colonography: what do we know and

what do we need to know?

Summers RM.

Radiology. 2010 Jun;255(3):707-20. doi: 10.1148/radiol.10090877.

Review.

Radiology. 2006 Dec;241(3):802-11.

Polyps: linear and volumetric measurement at CT colonography.

Yeshwant SC, Summers RM, Yao J, Brickman DS, Choi JR, Pickhardt

PJ.

Polyp Diameter

文献について

PD ＝ [12 (VA orVM)/pi]

自動体積計算 or マニュアル体積計算VAとVMを計測

1/3 VM ＝NPV ・VV,

1次元から2次元の計算

effective 直径

=sqrt(4*Area/pi)

嚢胞や壊死巣をサブトラクション

CTCにおける計測：腫瘍のサイズの計測法

Sum of products of diameters (SPD)を計算

一般的な腫瘍の計測手法

L1S

1L2

S

2

L1×S1 ＋ L2×S2＋…

=SPDWHOに基づく計測でれば、長径×直行短径の和RECIST1.1に基づく計測でれば、長径和

アキシャル断面で計測が基本

大腸がんで、化学療法であれば？Complete Response: 完全消失か？->

PETへPartial Response: 30パーセント以下に縮小か？Stable Disese: 安定か？Pogressible Disease: 20パーセント以上増悪か？

予後の解析

イメージングバイオマーカーとは？

Imaging biomarker

「Biomarker」の定義

Characteristics that are objectively measured as indicators of

normal biological processes, pathological changes, or

pharmacologic responses to a therapeutic interventionAtkinson AJ, et al: Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and

conceptual framework. Clinical pharmacology and therapeutics 69(3):89–95, 2001.

このうち、生物医学的画像から獲得する「Biomarker」

c.f.) ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、超音波、Ｘ線等

イメージングバイオマーカーの有用性

治療効果の判定

代謝能の測定

血管状態や血流量の評価

腫瘍環境の測定

効果的な予後予測

生理状態を反映した治療

疾病の早期診断

新薬開発の加速

定量的な評価

治療や診断の標準化

医療の質の向上・患者のベネフィット

リジット社開発の肺がんの定量解析ソフトウェア

Calcification (石灰化指標定量評価）・RECIST対応自動測定・肺がん濃淡解析(2Dおよび3Dヒストグラム解析）・フラクタル解析・腫瘍辺縁の不整形度解析（Signature解析）・GGO-massインデックスの計算

イメージングバイオマーカ

http://www.imagilys.com/brainmagix-spm-viewer/

脳機能イメージングの動画は、下記へ

DTI Tensor map 画像 Perfusion Study Scene

fMRI Study Scene 3 imaging registration view

BrainMagix

Online-Remote Webinar of Neuro Imaging Biomarker

Customized integration

with your electronic CRF

platform

• Compliance with ISO

13485,

CE, and 21 CFR Part 11

BrainMagix (Imagilys,Inc)

LISIT’s International Partners

・ Mint Medical GmbH, Dossenheim / Heidelberg, Germany

・ Image Information Systems, Rostock, Germany

・ Object Research Systems, Montreal, Quebec

・ imagilyts, Brussels, Belgium

・ Clariso, San Francisco, USA

・ tWAN Biotech Company, Taichung, Taiwan

がんの効果判定にイメージングバイオマーカを利用する

検出可能な生物学的特徴として、画像特徴をイメージングバイオマーカと称する”Some of the imaging biomarkers used in lung nodule

assessment include size, spiculation, calcification, cavitation,

location within the lung, rate of growth, and rate of metabolism.

”

イメージングバイオマーカの計測精度維持（ばらつきを低減）、再現性と一貫性を担保/管理し、正確かつ信頼性のあるデータの提供と管理を行う。

現状の問題点• 経験ベースのプロトコルの整合性問題、解析方法により評価にバラツキ

• 情報インフラ、ネットワークシステム不足

• プロトコルの作成、画像データの取得、統計解析、管理といった一連作

業の専門的なスキルを有する人材や組織の不足

多施設かつ継時的な測定を必要とする臨床試験で採用しづらい（臨床試験サイトと直結した独立したイメージングコアラボの必要性）

臨床現場においてイメージングバイオマーカーが十分に活かされておらず、診療科間でのコミュニケーションミスによるARO(Academic Research Organization)の認知度が低い

イメージングCRO事業とは

欧米 日本

• 80%以上の臨床試験でイメージングバイオマーカーを採用

• 50社以上のイメージングCRO（米国）

• 10～20%程度にとどまっている（2009年）

• イメージングCROは6社程度

問題点• 臨床試験の遅延によるドラッグラグ

• イメージングによって得られる組織学的・機能的な所見が得られないことによる医療の質の低下

イメージングCRO事業

CRO市場：約1400億円年６～７％の成長

臨床試験のCROへのアウトソーシング率：

欧米：40~50%

日本：20%

CRO市場は今後も成長が予測される

Imaging による論拠に基づいた治験薬剤の有効性の評価の実際

臨床試験におけるイメージング評価のフロー

１．独立レビューチャータフォーマット作成• 画像データ収集方法• 画像処理• 対象者/施設のマスキング• 画像保管• データクエリのハンドリング• デジタル画像のハンドリング• サイトのための画像収集マニュアル• 読影者の選択規準• 独立読影作業前の読影者トレーニング計画• 独立読影作業前の“Mock”読影シミュレーション• 読影者の間およびベースラインから最後の読影までの一貫性の維持するためのモニタリング規準

• 読影者の間の不整合を解消するための判断基準

DICOMビューワと治療効果判定支援ソフトウェアの違い(似て非なるツール）

DICOM ビューワ治療効果判定支援専用ソフトウェア

• DICOM Audit Trail

• DICOM Database Conformance

• DICOM View Core

• Real Time Volume Rendering

• Plugin into DICOM Viewer

• CSV-GCP applied to Clinical Trials

• Clinical Trials Database Conformance

• Time series lesion Manage Core

• DICOM Measure based Axial DICOM

• Plugin of Additional Variable Criteria

標的病変か非標的病変か仕分けを行う

治療効果判定支援専用ソフトウェア

CSV, GCP基準に基づく、治験、臨床試験専用の監査証跡

RECIST1.1の計測結果をCheson2007

にコピー可能

Reviewer 2計測Reviewer 1計測

Reviewerを独

立判定モードで変更

HIPPA&CSV

プライバシーポリシーの設定

Mint Lesionで確認（薬効評価ツール）

あれ？転移性腫瘤ではなく、炎症性結節？

治療効果判定支援専用ソフトウェア

Lesion measurement curveを表示しCR, PR, SD, PDの自動判断を行う。

SD

20%

30%

PD

PR

CR

Jain RK, “Change in tumor size by RECIST correlates linearly with overall survival in phase I

oncology studies.” J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2684-90. fig.4 を改編

RECISTによるウォータフォールプロット例.

画像治験効果判定一覧

・RECIST1.0 and RECIST1.1 (固形癌の効果判定基準)

・WHO

・Choi Criteria (消化管間質腫瘍（GIST）の効果判定)

・irRC , irRECIST1.1 (免疫療法活性の効果判定ガイドライン)

・Bruce D. Cheson 2007 (悪性リンパ腫のための改訂効果判定)

・PERCIST (Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors)

・enhanced Volume RECIST (自動体積測定/自動腫瘍最大面積スライス選択機能：RECIST1.1）

・mRECIST HCC(肝細胞癌の治療効果判定のためのmodified RECIST)

・EASL Liver criteria

RECIST 1.1の測定フロー

Baseline （治療前）

病変を定義

標的病変

非標的病変

Follow-up （治療中）

標的病変の再評価

非標的病変の再評価

新病変の評価

タイムポイントごとに総合効果カテゴリをアサイン

10mm以上の測定可能病変を最大5つ。1臓器2つまで。リンパ節は、15mm以上

標的病変からもれた病変、軟部組織を含む骨メタ、胸水、腹水、炎症性乳がん、のう胞性、壊死性病変、放射線治療部位などなど

2 + 1 読影者モデル

放射線科医Ａ

放射線科医Ｂ

追認・計測症例

追認・計測症例

腫瘍内科医Ｃ

確認

不一致

中央判定会

FIX

合議

判定フローについて（判定委員２名が独立して判定例）

レポートcheck

レポートcheck

不一致合議

一致

リージョンマネージャ（医師/解析技術者）

治験/臨床試験イメージングネットワークシステム

offline materials

DICOM

cleanning/

filter and

Temporal

Archive

Tokyo

judging doctors of

review committee

(central and

independent)

FDA approvied

Application:

(mint Lesion, 21

CRF part 11, GCP

support etc.)

Remote

Measurement

Citrix

Techologies

International

(global clinica trials)

Japan, Korea

Taiwan, Singapore

US, EU

VNA Gateway

Standardize

image/data

processing

CT/MRI/PETetc

Imaging

Procedure

partner imaing CRO

US, EU

partner imaing CRO Asia

Local DICOM PACS for

imaging CRO

Cloud

Services,

Data Center

Services

Phamaceutical Companies

21 CRF part 11

DICOMクラウドのトレンド

MedXT: HTML5, Zero footprint, HIPPA(Healthcare CE), FDA approved

1. Webにドラッグアンドドロップの高速DICOMアップロードセキュアプロキシ、DICOM TLSによるVPNレス高速DICOM通信

2. 患者が主体ユーザのDICOMクラウド（HL7, HIPPA対応、電子カルテリンク)

3. 汎用クラウドストレージとデータリンク （BOXと連携）

•

•

•

•

•

IDCフロンティア厚生労働省の「医療情報システムの安全管理に関するガイドライン 第4.1版」準拠

製薬企業

CRO

リジット社

グラフィックス仮想化による遠隔医療ネットワーク

Dell PowerEdge R720によるVMware vDGA(GPUパススルー環境)、リアルタイム3次元画像解析/処理環境

デルGPUソリューションラボ

<検証可能な環境>

Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Tesla K10/K20/K40

Dell PowerEdge R720 + AMD FirePro S9000

Dell PowerEdge C8000 + NVIDIA Tesla K20

Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Grid K1/K2 + VMware vDGA

Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Grid K1/K2 + Citrix vGPU

Dell PowerEdge C8000 + NVIDIA Grid K2 + Citrix vGPUDell PowerEdge VRTX + AMD FirePro W7000 + VMware vDGA、など

弊社東日本支社（東京/田町）内に常設の検証環境を配備。お客様にグラフィクスソフトウェアをお持ち込み頂き検証可能。また弊社にてハイパーバイザのセットアップまで含めた検証機のお貸出しも適宜対応しております。

• QOLとは、何か（定義）？ QOLの定量は可能か？“価値”をベースとしたこれからの医療の課題 （主観的複雑性への課題）

QALYs

QALY値

生存年

QOL QALY値

ECOG performance Status

Scale?, Karnofsky

Performance Scale?

国によって採用スコアが異なる。いずれにせよ、官能試験となる

100％ 正常、臨床症状なし90％ 軽い臨床症状あるが、正常の活動可能80％ かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能70％ 自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能60％ 自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要50％ 病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要40％ 動けず、適切な医療および看護が必要30％ 全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない20％ 非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要

早く死亡したが、QALYｓはBより高い

A

B

医薬経済学による医療技術評価

EBMからVBMへ

医療技術の専門知識と技術を活かし、論拠に基づく検査・治療効果データを提示し、患者のQOL、経済的/倫理的背景などを加味した総合的な医療行為の定量価値を高める。これによって国際医療に協調/貢献する。

今後の目標

ご清聴ありがとうございました。