Sistemas dispersos 1_2016-

Tecnologia Farmacêutica II

1. Introdução

Sistemas Dispersos

Preparações líquidas contendo fármacos não

dissolvidos ou imiscíveis (fase dispersa) que se

encontram uniformemente distribuídos em veículo (fase

contínua ou dispersante)

1. Introdução

Por definição:

Dispersões coloidais: 1nm - 1µm

Dispersões finas: 0,5 – 10 µm (géis)

Dispersões grosseiras: 10 – 50 µm (suspensões e

emulsões)

1. Introdução

Terminologia para caracterizar os vários graus de

atração entre as fases de uma dispersão coloidal:

Liofílico: com afinidade pelo solvente (fase dispersa

interage bastante com o meio dispersante)

Liofóbico: sem afinidade pelo solvente.

Hidrofílico e hidrofóbico se referem à existência ou não de atração

específica da substância pela água.

Sol: termo genérico que designa a dispersão de uma

substância sólida em meio líquido, sólido ou gasoso.

Indicado com frequência para um sistema disperso

sólido-líquido (hidrossol; alcossol).

Aerossol: dispersão de um sólido ou líquido em uma

fase gasosa.

1. Introdução

1. Introdução

Agentes Tensoativos

- Caráter anfifílico: tendência de acumular-se na interface

entre duas fases;

- o abaixamento interfacial entre as fases óleo e água

facilita a formação de emulsões;

- a adsorção de tensoativos em partículas insolúveis

permite que essas partículas sejam dispersas na forma de uma

suspensão;

- a sua adsorção em superfícies sólidas permite que essas

superfícies sejam mais facilmente molhadas.

1. Introdução

Agentes Tensoativos

Normalmente incluem:

- detergentes, agentes dispersantes, agentes

emulsificantes, agentes espumantes, agentes molhantes.

No campo farmacêutico, os tensoativos são usados

especialmente como emulsificantes, solubilizantes e agentes

molhantes.

1. Introdução

Agentes Tensoativos

A classificação dos tensoativos é arbitrária e a mais comum é

baseada na estrutura química.

Alguns tensoativos possuem uma região hidrofílica na

molécula, que pode conter uma carga positiva (catiônico) ou

negativa (aniônico).

O grupo dos não-iônicos difere daqueles justamente pela

ausência de carga na molécula (são os mais utilizados para

emulsões e suspensões farmacêuticas).

Há ainda os anfotéricos cujas propriedades dependem do pH.

1. Introdução

Agentes Tensoativos

Em geral, os tensoativos catiônicos são tóxicos mesmo em

baixas concentrações. Possuem irritabilidade semelhante

aos aniônicos, sendo porém mais citotóxicos.

Os tensoativos não-iônicos são considerados os menos

irritantes e tóxicos.

1. Introdução

Formação de Micelas

A razão primária para a formação de micelas é atingir um

estado de mínimo de energia livre.

A água possui um grau de estrutura relativamente alto

devido às ligações de hidrogênio entre as moléculas adjacentes.

Se um soluto iônico ou fortemente polar for adicionado à água,

ele irá romper essa estrutura, mas as moléculas de soluto podem

formar ligações de hidrogênio com as de água (compensando a

ruptura ou distorção das ligações de H existentes na água pura).

Materiais iônicos e polares tendem a ser solúveis em H2O.

2. Emulsões

Conceito

É a forma farmacêutica líquida de um ou mais princípios

ativos que consiste de um sistema de duas fases que envolvem

pelo menos dois líquidos imiscíveis e na qual um líquido é

disperso na forma de pequenas gotas (fase interna ou dispersa)

através de outro líquido (fase externa ou contínua). Normalmente

é estabilizada por meio de um ou mais agentes emulsificantes.

Farm. Bras. V, 2010

2. Emulsões

Fase dispersa (interna)

Fase contínua (externa)

2. Emulsões

EMULSÕES FARMACÊUTICAS

Podem existir dois tipos principais: óleo em água

(O/A) e água em óleo (A/O), dependendo da fase

contínua ser aquosa ou oleosa.

Existem ainda as emulsões múltiplas (ex.: A/O/A –

gotícula de óleo envolvendo uma gotícula de água

dispersa em água) ⇒ interesse como sistemas de

liberação.

2. Emulsões

Microemulsões

São sistemas homogêneos, transparentes e

termodinamicamente estáveis. Formam-se de maneira

espontânea, quando os componentes são misturados

na proporção adequada. Podem ser O/A ou A/O, com

tamanho das gotículas entre 5 – 140 nm.

2. Emulsões

Microemulsões

Condição essencial para se formarem e

permanecerem estáveis: atingir tensão interfacial muito

baixa.

Necessária a adição de um co-tensoativo (geralmente

um álcool de tamanho de cadeia médio).

Requerem quantidades muito maiores de tensoativo

em sua formulação (restringe a escolha dos componentes

adequados)

TEORIA DA ESTABILIZAÇÃO DAS EMULSÕES

Filmes Interfaciais

Quando 2 líquidos imiscíveis forem agitados em

conjunto, uma emulsão temporária será formada. A

subdivisão de uma das fases em pequenos glóbulos

resulta em grande aumento da área superficial (↑ energia

livre interfacial do sistema).

Sistema Termodinamicamente Instável

2. Emulsões

Filmes Interfaciais

Primeiro, formam-se gotículas esféricas (forma de

mínima área de superfície) e, depois, ocorre a

coalescência dessas gotículas ⇒ separação de fases

(estado mínimo de energia livre interfacial).

I

II

I

II

2. Emulsões

2. Emulsões

Filmes Interfaciais

A adsorção de um tensoativo na interface do glóbulo

diminuirá a tensão interfacial, facilitando a emulsificação e

aumentando a estabilidade.

Considera-se que a formação de um filme interfacial é muito

importante na estabilidade das emulsões.

2. Emulsões

Filmes Interfaciais

Três tipos de substância permitem a manutenção do grau

de divisão dos sistemas por formação de filmes interfaciais:

- tensoativos: a natureza anfifílica permite um arranjo em

monocamadas na interface e ↓ a tensão entre as 2 fases;

- hidrocolóides: agem formando uma camada múltipla e

aumentando a viscosidade da fase contínua;

- partículas sólidas finamente divididas (adsorvidas na interface).

2. Emulsões

Tipos de Emulsões

Quando um óleo, a água e um agente emulsificante

são agitados juntos, o que decide se será produzida uma

emulsão O/A ou A/O?

1) Os volumes das fases e as tensões interfaciais

determinarão o número relativo de gotículas produzidas, e

portanto, a probabilidade de colisão, de forma que a fase

presente em >>>> quantidade deverá tornar-se a fase

contínua.

2. Emulsões

Tipos de Emulsões

2) Uma consideração mais importante é o filme interfacial

produzido pela adsorção de um emulsificante na interface óleo-

água. Tais filmes alteram a velocidade de coalescência, atuando

como barreiras físicas e químicas.

O/A →→→→ repulsão elétrica entre os grupos carregados ou repulsão

estérica das cadeias hidratadas dos polímeros;

A/O →→→→ porções não-polares ou de hidrocarbonetos do filme

interfacial.

2. Emulsões

Tipos de Emulsões

Pode-se dizer portanto, de modo geral, que é o predomínio

das características polares ou apolares do agente emulsificante

que constitui a maior contribuição do tipo de emulsão produzida.

Regra de Bancroft:

o tipo de emulsão formada depende das características

polares-apolares do agente emulsificante, sendo função

da solubilidade relativa deste, e que a fase na qual ele é

mais solúvel é a fase contínua.

2. Emulsões

Tipos de Emulsões

Os grupos polares são barreiras mais eficazes à

coalescência do que seus análogos apolares.

⇒ podem-se produzir emulsões do tipo O/A com

mais de 50% de fase dispersa, enquanto que do tipo

A/O são limitadas nesse aspecto e invertem-se (caso a

quantidade da água presente seja significativa).

2. Emulsões

Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo (EHL)

Escala de Griffin (1949)

Atribui-se um número de EHL a um agente

emulsificante, o qual é característico de sua polaridade

relativa.

Abordagem empírica, mas que permite a

comparação entre agentes emulsificantes de diferentes

tipos químicos.

2. Emulsões

0

3

6

9

12

15

18

Hidrofílica(solúvel em água)

Hidrofóbica(solúvel em óleo)

Dispersível em água

Agente solubilizante (15-18)

Detergentes (13-15)

Agente emulsionante (8-16)

Agentes molhantes e de espalhamento (7-9)

Agente emulsionante (3-6)

Agente anti-espumante (2-3)

Escala EHL com classificação e função tensoativa

2. Emulsões


Em geral:

EHL para emulsões A/O: 3 – 6

EHL para emulsões O/A: 8 – 16

2. Emulsões


Mistura de tensoativos:

A mistura de altos e baixos valores de EHL resulta

em emulsões mais estáveis do que tensoativos

isolados. Além da possibilidade da formação do

complexo na interface, a solubilidade do tensoativo

tanto na fase dispersa quanto na contínua, mantém a

estabilidade da película na interface.

2. Emulsões

Viscosidade da Fase

O processo de emulsificação e o tipo de emulsão formada

são influenciados, em certa extensão, pela viscosidade das 2

fases. A viscosidade afeta a formação do filme interfacial, porque

a migração de moléculas do agente emulsificante à interface

óleo-água é controlada pela difusão.

O movimento de gotículas anterior à coalescência é

também afetado pela viscosidade do meio no qual as gotículas

encontram-se dispersas.

Desenvolvimento Farmacotécnico de Emulsões

2. Emulsões

2. Emulsões

Escolha do Tipo de Emulsão

Gorduras ou óleos destinados à administração

oral (como medicamentos ou como veículos para

fármacos lipossolúveis) serão invariavelmente

formulados como emulsões O/A (são mais agradáveis

ao paladar, podendo ser incluídos flavorizantes na fase

aquosa para mascarar sabores desagradáveis).

2. Emulsões


As emulsões para administração intravenosa

também devem ser do tipo O/A, embora injeções

intramusculares também possam ser formuladas como

produtos A/O (sistema depósito).

As emulsões são mais amplamente utilizadas para

aplicação externas ⇒ podem ser encontrados ambos os

tipos de emulsão (O/A ou A/O).

2. Emulsões


As preparações O/A são usadas para

aplicação tópica de fármacos visando um efeito local.

Não possuem o efeito gorduroso associado a

substâncias oleosas (são agradáveis ao uso e

facilmente removidas da superfície).

2. Emulsões


As emulsões A/O possuem efeito oclusivo, com

hidratação das camadas superficiais do estrato córneo,

podendo afetar a velocidade de absorção de fármacos a

partir dessas preparações.

Também são úteis na limpeza de sujeiras solúveis em

óleo presentes na pele, embora sua textura gordurosa nem

sempre seja aceita do ponto de vista cosmético.

2. Emulsões

Escolha da Fase Oleosa

Vaselina líquida, óleo de rícino, óleo de fígado de

bacalhau e óleo de amendoim são exemplos de substâncias

formuladas como emulsões para administração oral.

Óleo de semente de algodão, óleo de soja e óleo de

cártamo são usados em emulsões para nutrição parenteral

(elevado teor calórico)

Óleo de terebintina e benzoato de benzila estão

presentes em emulsões para uso externo.

2. Emulsões


A parafina líquida é uma das substâncias oleosas mais

utilizadas para uso externo. Ela pertence ao grupo das

substâncias hidrocarbonadas (parafina sólida, vaselina sólida,

vaselina líquida), que podem ser usadas isoladamente ou em

associação, para controlar a consistência da emulsão.

A capacidade de formação de filme pode ser modificada

por meio da inclusão de ceras (abelha, carnaúba) ou de álcoois

graxos de cadeia longa.

2. Emulsões


Os óleos extraídos de sementes ou frutos

geralmente são ricos em proteínas e contêm diversas

vitaminas e minerais de interesse (sendo com

frequência formulados como emulsões orais, devido à

ausência de toxicidade).

2. Emulsões

Consistência das Emulsões

As preparações A/O têm uma consistência mais

gordurosa e geralmente possuem uma viscosidade aparente

maior que as emulsões O/A.

O ideal é que as emulsões tenham propriedades

reológicas de plasticidade/pseudo-plasticidade e tixotropia.

Para reduzir a mobilidade da fase dispersa e manter a

estabilidade física das emulsões, é necessário que estas

tenham viscosidade aparente elevada.

2. Emulsões


Contudo, é importante que esses produtos

apresentem fluxo livre quando agitados, vertidos a partir do

recipiente ou injetados por agulhas.

No entanto, essa alteração na viscosidade aparente

do produto deve ser reversível após certo tempo de repouso

(retardar a coalescência).

2. Emulsões


Emulsões de uso externo: ampla faixa de consistência

tolerada.

A desvantagem de emulsões pouco viscosas é a sua

tendência à fácil separação de fases (principalmente se

formuladas com baixa concentração de fase oleosa)

Raramente é possível formular produtos A/O pouco

viscosos (consistência da fase oleosa).

2. Emulsões


Os cremes são preparações semi-sólidas de uso

externo com elevada consistência e que normalmente

são acondicionados em tubos flexíveis de plástico ou

alumínio ou em frascos de vidro.

2. Emulsões

Proporção em volume da fase dispersa

A viscosidade de um produto como um todo pode ser

maior que a que a viscosidade da fase contínua por si só,

portanto, à medida que aumenta a concentração da fase

dispersa, aumenta também a viscosidade aparente do

produto.

Tomar cuidado para que a concentração da fase

dispersa não seja superior a 60% do total para que não

ocorra inversão de fases.

2. Emulsões

Escolha de Agente Emulsionante

Considerações sobre toxicidade e irritabilidade

A escolha não depende somente da capacidade

emulsionante, mas também da via de administração e da

sua toxicidade.

A maioria dos tensoativos para uso interno é de

natureza não-iônica e tendem a ser menos irritantes e

tóxicos que seus correlatos aniônicos e principalmente os

catiônicos.

2. Emulsões

Escolha de Agente Emulsionante

A concentração de tensoativos iônicos necessária à

ação emulsionante pode causar irritações no TGI e ter efeito

laxativo ⇒ não devem ser usados em emulsões orais.

Em geral, tensoativos catiônicos são tóxicos mesmo

em baixas concentrações. Assim o cetrimida é de uso

restrito a preparações externas (ação anti-séptica).

2. Emulsões

Formulação pelo Método EHL

É sabido que a mistura de um agente

emulsionante solúvel em óleo com outro solúvel em

água permite obter emulsões com resultados mais

satisfatórios (presença de uma camada condensada de

emulsionante na interface óleo-água).

2. Emulsões


Números elevados de EHL indicam tensoativos

predominantemente hidrofílicos, enquanto que valores

baixos indicam características lipofílicas.

2. Emulsões


Se a formulação contém uma mistura de óleos,

gorduras ou ceras, pode se calcular o valor do EHL

requerido. Ex.:

Parafina líquida ....................... 35%

Lanolina .................................. 1%

Álcool cetílico .......................... 1%

Sistema emulsionante ............. 5%

Água ...............qsp................... 100%

2. Emulsões


Total da fase oleosa: 37%. Proporção de cada componente

nessa fase:

Parafina líquida: 35/37 x100 = 94,6%

Lanolina: 1/37 x 100 = 2,7%

Álcool Cetílico: 1/37 x 100 = 2,7%

O valor de EHL necessário é obtido da seguinte forma:

Parafina líquida (EHL = 12) .............. 94,6/100 x 12 = 11,4

Lanolina: (EHL = 10) ........................ 2,7/100 x10 = 0,3

Álcool Cetílico: (EHL = 15) ............... 2,7/100 x 15 = 0,4

EHL = 12,1

2. Emulsões


Essa formulação em particular necessitará de uma

mistura de emulsionante com um valor de EHL = 12,1,

para se obter um produto mais estável.

Presumindo como sistema emulsionante a mistura

de monooleato de sorbitano (Span 80), EHL 4,3; e

monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80), EHL

15, teremos:


Sendo: A = Span 80 (EHL = 4,3) e B = Tween 80 (EHL = 15), teremos:

A + B = 100 ⇒ B = 100 – A e

EHLA x 0,01A + EHLB x 0,01B = EHLemulsão

4,3 x 0,01A + 15 x 0,01(100 – A) = 12,1 ⇒ A = 27,1

B = 100 – 27,1 ⇒ B = 72,9

Como a % total da mistura na formulação é = 5%, a porcentagem de

cada emulsionante será:

Span 80: 5 x 27,1/100 = 1,36%; Tween 80: 5 – 1,36 = 3,64%

2. Emulsões

2. Emulsões

CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES EMULSIONANTES

Grupos:

1) Agentes tensoativos sintéticos ou semi-sintéticos;

2) Substâncias de origem natural e seus derivados.

Divisão arbitrária e algumas substâncias podem ser

classificadas em mais de uma categoria.

2. Emulsões

1) Tensoativos sintéticos e semi-sintéticos:

aniônicos; catiônicos, não-iônicos e anfóteros.

Tensoativos Aniônicos

Em solução aquosa, dissociam-se formando íons

carregados negativamente. Muito utilizados (↓ custo), mas

somente em preparações externas (irritação).

a) Sabões de metais alcalinos e de amônio: sais de Na+, K+, ou

amônia de ácidos graxos de cadeia longa. Ex.: estearato de

sódio.

2. Emulsões

a) Sabões de metais alcalinos e de amônio (cont.):

Produzem emulsões O/A estáveis, mas em alguns casos

requerem emulsionante auxiliar não-iônico. São mais eficientes

em meio alcalino (precipitam em meio ácido, formando ácido

graxo livre). São incompatíveis com cátions polivalentes (causar

inversão de fases) ⇒ importante a utilização de água deionizada.

b) Sabões de metais divalentes e trivalentes: apenas os sais

de Ca2+ são corriqueiramente usados. Geralmente, formados in

situ: reação do Ca(OH)2 com um ác. graxo apropriado. Ex.:

Ca(OH)2 com ácido oléico ⇒ oleato de cálcio (creme de zinco).

2. Emulsõesc) Sabões aminados: várias aminas formam sais com

ácidos graxos. Ex.: trietanolamina + ácido esteárico = estearato de

trietanolamina (formada in situ) ⇒ forma emulsões O/A estáveis. Sua

utilização é restrita a preparações de uso externo (embora pH

neutro). São incompatíveis com ácidos e ↑ [ ] de eletrólitos.

d) Compostos sulfatados e sulfonados: laurilsulfato de sódio é

amplamente usado para preparar emulsões O/A. Altamente solúvel

em H2O, sendo incapaz de formar filmes na interface óleo-água, é

normalmente usado com tensoativo lipossolúvel não-iônico. Os

sulfonados são menos utilizados (ex.: dioctilsulfosuccinato de sódio,

empregado como agente molhante – ação detergente).

2. Emulsões

Tensoativos Catiônicos

Em solução aquosa, dissociam-se formando íons positivos.

Os compostos de amônio quaternário representam o grupo mais

importante. Usados de forma ampla como desinfetante e

conservante, também são convenientes como emulsionantes

O/A. Se usados de modo isolado, produzem emulsões instáveis

(associar a emulsionantes auxiliares não-iônicos lipossolúveis).

Toxicidade: empregados somente em cremes anti-sépticos.

Incompatibilidade: emulsionantes aniônicos e ânions polivalentes.

2. Emulsões

Tensoativos Catiônicos

Cetrimida (brometo de cetiltrimetilamônio): mais

utilizado dos emulsionantes catiônicos. O creme de

cetrimida BP contém 0,5% de cetrimida e 5% de álcool

cetoestearílico.

2. Emulsões

Tensoativos Não-Iônicos

Compreendem substâncias lipossolúveis que

estabilizam emulsões A/O e substâncias hidrossolúveis

(para O/A). Comum a combinação de emulsionantes

hidrofílicos com lipofílicos: formação de filmes

interfaciais complexos ⇒ emulsões mais estáveis.

- ↓ taxa de toxicidade e irritabilidade ⇒ usados em

preparações orais e parenterais.

2. Emulsões


- são menos sensíveis a alterações de pH e adição de

eletrólitos;

- tendem a ser mais caros.

Apresentam como partes principais:

- ácido ou álcool graxo (12 a 18 átomos de C): parte

hidrofóbica;

- álcool e/ou óxido de etileno: parte hidrofílica

2. Emulsões


O melhor tipo de tensoativo não-iônico é o que

apresenta um equilíbrio entre grupamentos hidrofílicos e

hidrofóbicos (permanece na interface). Alternativamente,

podem-se usar 2 emulsionantes (hidrofóbico e

hidrofílico).

2. Emulsões


a) Ésteres de glicerila e glicóis: monoestearato de glicerila é

fortemente hidrofóbico e forma emulsões instáveis. A adição

de pequenas quantidades de sais de Na+, K+ ou

trietanolamina de ácidos graxos leva à obtenção de

monoestearato de glicerila auto-emulsionante. Outros

exemplos incluem: monooleato de glicerila, monoestearato

de dietilenoglicol e o monooleato de propilenoglicol (puros

ou como auto-emulsionantes).

2. Emulsões


b) Ésteres de sorbitano: produzidos pela esterificação

de uma ou mais OH- do sorbitano com um dos ácidos

láurico, oléico, palmítico ou esteárico. São lipofílicos e

tendem a formar emulsões A/O. Todavia, são bastante

usados com os polissorbatos formando tanto emulsões

O/A quanto A/O.

2. Emulsões


c) Polissorbatos: derivados polietilenoglicólicos dos ésteres de

sorbitano. Possui uma série de produtos com diferentes

solubilidades em H2O ou em óleo.

São compatíveis com sustâncias aniônicas, catiônicas e

não-iônicas. Têm pH neutro, são estáveis ao calor, a alterações

de pH e a elevadas concentrações de eletrólitos. Indicados para

uso oral e parenteral (baixa toxicidade).

Polawax: base auto-emulsionante composta pela mistura

de álcool cetílico e éster de polioxietilen-sorbitano.

2. Emulsões


c) Polissorbatos (cont.): possuem gosto desagradável. Podem

complexar alguns conservantes (inativando-os).

d) Éteres poliglicólicos de álcoois graxos: são produtos da

condensação de polietilenoglicol e álcoois graxos. O mais

utilizado é o éter cetoestearílico de macrogol (cetomacrogol

1000), que é um emulsionante hidrossolúvel bastante usado em

emulsões O/A (às vezes torna-se necessária a inclusão de um

emulsionante hidrofóbico auxiliar)

2. Emulsões


e) Ésteres poliglicólicos de ácidos graxos: estearato de

polioxietileno 40 é solúvel em água e empregado junto com o

álcool esteárico na obtenção de emulsões O/A.

f) Álcoois graxos de cadeia longa: são bons agentes

emulsionantes auxiliares. Ex.: álcool cetoestearílico forma filmes

interfaciais com os agentes hidrofílicos: LSS, cetrimida ou

cetomacrogol 1000 e estabiliza emulsões O/A.

2. Emulsões

Tensoativos Anfóteros

Possuem grupamentos carregados positiva e

negativamente, dependendo do pH do sistema. São

catiônicos em pH baixo e aniônicos em pH elevado.

Seu uso como emulsionante não é muito

difundido, mas a lecitina é utilizada para estabilizar

emulsões lipídicas intra-venosas.

2. Emulsões

Substâncias de Origem Natural e derivados

Desvantagem: apresentam diferenças lote-a-lote

(composição) ⇒ nas propriedades emulsionantes.

Muitas são susceptíveis ao crescimento de

microrganismos.

Pouco usadas para produtos que necessitam de um

longo período de estocagem.

2. Emulsões


Polissacarídeos:

Goma arábica: emulsionante mais importante dessa classe.

Estabiliza emulsões O/A pela formação de um resistente

filme multimolecular ao redor das gotículas oleosas

(presença de barreira hidrofílica entre as fases: retardar

coalescência). Baixa viscosidade ⇒ separação de fases.

Recomenda-se usar agentes suspensionantes (goma

adragante ou alginato de sódio).

2. Emulsões


Polissacarídeos semi-sintéticos: sintetizados para reduzir

problemas de variações lote-a-lote. Aplicação como

estabilizantes ou emulsionantes O/A. Existem diversos

tipos de metilcelulose e carmelose sódica (ação

semelhante à goma arábica). Ex.: metilcelulose 20 –

usada a 2% para estabilizar emulsão oral de parafina

líquida.

2. EmulsõesSubstâncias de Origem Natural e derivados

Substâncias contendo esteróis: cera de abelha, lanolina e

álcoois de lanolina.

Lanolina (anidra): composta por álcoois graxos de cadeia linear,

ésteres de ácido graxo do colesterol e outros esteróis. Forma

emulsões A/O, possui propriedades emolientes. Algumas pessoas

possuem reações de sensibilização. Possui odor característico e

necessidade de uso de anti-oxidantes (pouco usada). Pode ser

empregada como estabilizador de emulsões associadas a

emulsionantes primários (ex.: oleato de cálcio).

2. Emulsões

Sólidos Finamente Divididos

Certos sólidos finamente divididos podem ser adsorvidos na

interface óleo/água formando um filme que previne fisicamente a

coalescência das gotículas dispersas. Se as partículas são

molhadas preferencialmente pela fase aquosa, resultarão em

produtos O/A e vice-versa. Exs.: bentonita, silicato de magnésio e

alumínio e o dióxido de silício coloidal são utilizados

principalmente para uso externo.

2. Emulsões

Outros Adjuvantes de Formulação

Tampões: podem ser necessários para manter a

estabilidade química, controlar a tonicidade ou

garantir a compatibilidade fisiológica. Contudo, a

adição de eletrólitos pode afetar a estabilidade

física das emulsões e suspensões.

2. Emulsões


Modificadores de densidade: a partir da lei de Stokes

observa-se que quando fase dispersa e contínua possuem a

mesma densidade, não ocorrerá sedimentação.

Teoricamente, é possível modificar a densidade da

fase aquosa de uma emulsão por meio da incorporação de

sacarose, dextrose, glicerina ou propilenoglicol (viável a uma

estreita faixa de temperatura – método não usado na

prática).

2. Emulsões

Lei de Stokes

V =2r2 (d1 – d2)g

9ηηηη

V = velocidade de sedimentação das partículas dispersas;

r = raio das partículas dispersas;

d1 = densidade da fase dispersa;

d2 = densidade da fase contínua;

g = aceleração da gravidade;

η = viscosidade da fase contínua.

2. Emulsões


Agentes umectantes: glicerina, polietilenoglicol e

propilenoglicol são exemplos que podem ser incluídos

em emulsões com o objetivo de reduzir a evaporação da

água, tanto após a abertura do produto acondicionado

quanto após sua aplicação sobre a superfície cutânea.

Se aplicados sobre a pele, em elevadas concentrações,

podem remover a umidade da pele (desidratando-a).

2. Emulsões


Antioxidantes: butil-hidroxianisol (BHA); butil-hidroxitolueno

(BHT); ésteres propílico, octílico e dodecílico do ácido gálico.

A eficiência depende de muitos fatores: compatibilidade

com outros componentes, coeficiente de partição óleo/água, grau

de solubilização. Deve-se considerar que a escolha do

antioxidante e da sua concentração pode ser determinada apenas

testando-se sua eficácia (no produto final e na embalagem que o

produto será comercializado).

2. Emulsões


Aromatizantes, corantes e essências: considerar que

a inclusão desses adjuvantes pode alterar as

características físicas das emulsões.

Edulcorantes: sacarose, sorbitol, glicerina, etc.

2. Emulsões

Conservação das Emulsões

Os conservantes mais utilizados em emulsões incluem: ácidos

benzóico e sórbico e seus sais, ésteres do ácido p-

hidroxibenzóico, clorocresol, fenoxietanol, bronopol, compostos

de amônio quaternário.

Um único conservante não apresenta todas as propriedades

desejadas. Em muitos casos é preciso usar uma combinação de

conservantes – a mais amplamente usada é a mistura de metil e

propil-p-hidroxibenzoato.

2. Emulsões

Estabilidade das Emulsões

Emulsão estável: sistema no qual os glóbulos retêm

suas características iniciais e permanecem

uniformemente distribuídos por toda a fase contínua.

A separação de uma emulsão em seus constituintes é

denominada quebra.

2. Emulsões


Fatores que levam à quebra de uma emulsão:

- adição de substância incompatível com o emulsificante (agentes

tensoativos de carga iônica oposta, ex.: cetrimida (+) com

oleato de sódio (-); adição de íons grandes de carga

oposta, ex.: sulfato de neomicina (+) a um creme aquoso

(aniônico); adição de eletrólitos (Ca2+, Mg2+) a emulsões

estabilizadas com tensoativos aniônicos.

2. Emulsões


- crescimento bacteriano: materiais protéicos e

tensoativos não-iônicos são excelentes meios de

cultura para crescimento bacteriano;

- mudança de temperatura (aquecimento acima de 70oC

destrói a maioria das emulsões. O mesmo

acontece com o congelamento);

2. Emulsões


Outras formas de Instabilidade:

Floculação: é provável a ocorrência da floculação, na maioria

das emulsões farmacêuticas (devido à interação de forças

atrativas e repulsivas). Os glóbulos não coalescem e podem ser

redispersos por agitação. Contudo devido à pequena distância de

aproximação das gotículas, caso ocorra qualquer

enfraquecimento dos filmes interfaciais, pode haver coalescência.

2. EmulsõesEstabilidade das Emulsões


Inversão de fase: a proporção entre os volumes das fases é um

fator que contribui para o tipo de emulsão formada. Ostwald

sugeriu que uma emulsão que se assemelhasse a um arranjo de

esferas teria uma máxima concentração possível de fase dispersa

(o empacotamento mais denso de esferas uniformes ocupará

74,02% do volume total, não importando o tamanho das esferas).

Há uma tendência em emulsões que contêm mais que 70% de

fase dispersa em quebrar ou inverter.



Inversão de fase: além disso, qualquer adjuvante que altere o

EHL de um emulsificante pode alterar o tipo de emulsão (adição

de um sal de magnésio a uma emulsão estabilizada com oleato

de sódio causará a quebra ou inversão da emulsão).

Emulsões estabilizadas com emulsificantes não-iônicos

(polissorbatos) podem inverter sob aquecimento (quebra das

ligações de hidrogênio – valor de EHL é alterado e a emulsão

inverte).



Creaming: muitas emulsões formam creme sob repouso. A fase

dispersa, conforme sua densidade relativa à fase contínua, sobe

ou desce, formando uma camada de emulsão mais concentrada.

Não constitui um problema sério de estabilidade (uniformidade

retomada por simples agitação). Mas, o creaming é indesejável

do ponto de vista farmacêutico por ser deselegante na aparência,

possibilitando uma dosagem imprecisa e aumentando a

possibilidade de coalescência (glóbulos mais próximos entre si).

2. Emulsões



Creaming: a velocidade de creaming será diminuída:

- pela redução dos tamanhos dos glóbulos;

- diminuição na diferença de densidade entre as fases;

- aumento da viscosidade da fase contínua.


Prevenção da floculação: como a floculação precede a

coalescência, qualquer fator que previna ou retarde a floculação

pode manter a estabilidade da emulsão.

A existência de uma alta densidade de carga sobre as

gotículas dispersas garante a presença de uma barreira de alta

energia, reduzindo a incidência de floculação, portanto deve-se

considerar os efeitos dos íons sobre o produto no início do

desenvolvimento da formulação.

2. EmulsõesInstabilidade Química das Emulsões

Oxidação

A maioria dos óleos e substâncias lipofílicas usada em emulsões

é de origem animal ou vegetal e podem ser susceptíveis à

oxidação pela ação do O2 atmosférico ou de microrganismos.

A oxidação manifesta-se pela formação de produtos de

degradação de gosto e odor desagradáveis.


Contaminação microbiológica

Pode provocar problemas como a produção de gás, alterações de

cor, odor, lise de óleos e substâncias lipofílicas, alterações de pH

da fase aquosa e quebra da emulsão.

Emulsões O/A tendem a ser fontes mais suscetíveis ao ataque de

microrganismos que os produtos A/O, já que nesses últimos a

fase contínua oleosa age como uma barreira à propagação dos

microrganismos.


Condições adversas de armazenamento

• O ↑ da T oC causa ↑ na velocidade de creaming por causa da ↓

da viscosidade aparente da fase contínua;

• O ↑ da T oC também pode ↑ a velocidade cinética: faz com que

a barreira energética seja facilmente vencida, aumentando,

assim, o número de colisões entre as gotículas;

• Congelamento da fase aquosa: formação de cristais de gelo;

• Crescimento de microrganismos pode causar deterioração da

emulsão.

2. EmulsõesTestes de Estabilidade da Emulsões

Métodos para avaliar a estabilidade

Exame macroscópico: a estabilidade física de uma emulsão

pode ser estimada pela análise dos graus de creaming ou

coalescência observados durante determinado período de tempo.

Análise do tamanho das gotículas: se o tamanho médio das

gotículas aumenta com o passar do tempo (acompanhado pela

diminuição do número de gotículas), pode-se presumir que a

causa é a coalescência. Análise microscópica ou por analisador

por difração a laser são os métodos mais utilizados.

2. EmulsõesTestes de Estabilidade da Emulsões

Métodos para avaliar a estabilidade

Alterações de viscosidade: muitos fatores têm influência sobre

a viscosidade das emulsões e quaisquer variações no tamanho

ou número de gotículas e na orientação ou migração do

emulsionante durante um período de tempo podem ser

detectadas por meio de alterações na viscosidade aparente do

produto.

2. Emulsões

PREPARO DE EMULSÕES

Tem-se observado que as emulsões que apresentam

boa textura e estabilidade física têm gotículas com

diâmetro médio entre 0,5 e 2,5 µm. A escolha do

equipamento adequado para o processo de

emulsificação depende da intensidade de cisalhamento

necessária para produzir o tamanho de gotícula ideal.

2. Emulsões


Podem ser introduzidos processos adicionais (uso de

homogeneizadores) de modo a reduzir ainda mais o

tamanho de gotícula. A mistura inicial pode ser feita em

pequena escala (gral + pistilo; homogeneizador). Um

cisalhamento maior pode ser conseguido utilizando-se

misturadores do tipo turbina (ex.: homogeneizador

Silverson®).

2. Emulsões


Os homogeneizadores normalmente são usados

após a mistura inicial (diminuir o tamanho das gotículas)

- intensa ação de cisalhamento operando sob o princípio

da passagem forçada pelos interstícios formados por

superfícies de metal colocadas muito próximas umas

das outras.

2. Emulsões

Homogeneizador Silverson ®

2. Emulsões


Os moinhos coloidais também são usados para

preparação de emulsões.

O intenso cisalhamento entre o rotor e o estator

(distância ajustável), produzirá emulsões com pequeno

tamanho de gotícula.

2. Emulsões

Moinho coloidal

Conjunto rotor-estator

2. Emulsões


Produção: normalmente a fase dispersa é adicionada à fase

contínua no estágio inicial da mistura. Os outros componentes

são dissolvidos na fase em que são solúveis, antes de serem

misturados.

As emulsões O/A são muitas vezes preparadas pela técnica

de inversão de fase, na qual a fase aquosa é lentamente

adicionada à fase oleosa durante a mistura = emulsões com

gotículas pequenas.

2. Emulsões


Caso algum componente oleoso, de consistência sólida ou

semi-sólida deva ser adicionado, este deverá ser primeiramente

fundido antes de ser incorporado à mistura.

É essencial que a fase aquosa seja aquecida à mesma T oC,

evitando-se a solidificação prematura da fase oleosa por efeito da

H2O fria (antes que a emulsão tenha sido formada).

2. Emulsões


Esse procedimento tem a vantagem de reduzir a

viscosidade do sistema, facilitando a transmissão das

forças de cisalhamento pelo produto. Porém, devido ao

elevado movimento cinético das moléculas do

emulsionante na interface, é necessário manter uma

agitação contínua durante o processo de resfriamento,

para evitar a demulsificação.

2. Emulsões


Componentes voláteis, incluindo essências e aromatizantes,

geralmente são adicionados após o resfriamento da emulsão.

Porém, devem ser fluidos o suficiente para garantir a

eficiência da mistura. Soluções alcoólicas ou eletrólitos devem ser

diluídos ao máximo antes de serem adicionados de forma lenta e

com agitação constante, pois podem influenciar na estabilidade

física das emulsões.

2. Emulsões

Métodos de Preparo de Emulsões

1) Método Continental (goma seca ou 4:2:1): adição da fase

contínua à fase interna contendo o agente

emulsificante:

4 partes de óleo: 2 partes de H2O: 1 parte de goma ⇒ preparação da emulsão

inicial (primária). A quantidade de H2O restante e os outros componentes da

formulação adicionados posteriormente. Em gral de porcelana (rugoso)

misturar óleo à goma (emulsificante O/A) – mistura homogênea. Adicionar H2O

e misturar até que a emulsão primária esteja cremosa e branca. Acrescentar

componentes finais, transferir para recipiente graduado e ajustar volume final.

Pode-se utilizar mixer ou batedeira (no lugar do gral).


2) Método Inglês (goma úmida): adição da fase interna à fase

externa contendo o emulsificante:

Utilizadas as mesmas proporções que no método anterior. A ordem da

mistura é diferente: misturar a goma com 2 partes de H2O em um gral.

Adicionar o óleo aos poucos para emulsificá-lo. Misturar bem até

obtenção de uma preparação uniforme. A seguir, adicionar os outros

componentes.

2. Emulsões

2. Emulsões


3) Método do Frasco (Forbes): reservado a óleos voláteis ou

óleos menos viscosos. Frasco: goma arábica + 2 partes de

óleo → agitar vigorosamente → adicionar volume de água

(= óleo) em porções e agitar a cada adição.

Não recomendado para óleos viscosos (não são agitados

adequadamente nos frascos).

3. Suspensões

Conceito

É a forma farmacêutica líquida que contém

partículas sólidas dispersas em um veículo líquido, no

qual as partículas não são solúveis.Farm. Bras. V, 2010.

3. Suspensões

As partículas têm diâmetros, na sua maioria, maiores

do que 0,1µm e, com o uso de microscópio, pode-se

observar o movimento browniano de algumas partículas,

se a dispersão for pouco viscosa.

São importantes para a Farmácia na medida em que

oferecem uma forma mais palatável a substâncias

insolúveis, que apresentam, muitas vezes, gosto

desagradável.

Proporcionam formas adequadas para aplicação de

substâncias dermatológicas na pele e nas mucosas e

para a administração parenteral de fármacos insolúveis.

3. Suspensões

Uma boa suspensão deve apresentar certas qualidades:

- o material suspenso não deve sedimentar

rapidamente;

- as partículas que sedimentam no fundo do recipiente

não devem formar um compacto de difícil

redispersão;

- devem ser facilmente redispersas como uma mistura

uniforme mediante agitação do recipiente;

3. Suspensões

- não devem ser muito viscosas a ponto de dificultar sua

saída da embalagem ou através da agulha da seringa;

- as de uso externo devem ser fluidas o suficiente para que

possam espalhar-se com facilidade sobre a área

afetada, mas não a ponto de escorrerem da superfície

na qual está sendo aplicada (devem secar

rapidamente formando um filme elástico protetor que

não sai pelo atrito; devem possuir cor e odor

agradáveis).

3. Suspensões

A estabilidade física das suspensões pode ser

definida como a condição na qual as partículas não se

agregam, mas sim, permanecem uniformemente

distribuídas dentro da dispersão ⇒ situação rara ⇒ se

as partículas sofrerem sedimentação, elas devem ser

facilmente redispersas mediante agitação moderada.

3. Suspensões

Propriedades Interfaciais das Partículas Suspensas

É preciso exercer um trabalho para reduzir sólidos

a pequenas partículas e poder dispersá-las em um meio

contínuo. A grande área de superfície das partículas

resultantes da cominuição está associada à energia livre

de superfície que torna o sistema termodinamicamente

instável.

3. Suspensões


As partículas são altamente energéticas e tendem

a reagrupar-se de modo a diminuir a área total e assim

reduzir a energia livre de superfície.

Logo, as partículas em um líquido de suspensão

tendem a FLOCULAR (formar aglomerados leves e

porosos, unidos por ligações fracas do tipo van der

Waals).

3. Suspensões


Sob certas condições, um sedimento compacto

pode ser formado. Por exemplo, as partículas podem

aderir-se por ligações fortes para formar os chamados

agregados. O denominado caking normalmente se

forma por meio de crescimento e fusão de cristais nos

precipitados que produzem um agregado sólido.

3. Suspensões


A formação de qualquer tipo de aglomerado, seja

flóculos ou agregados, é tida como uma medida da

tendência do sistema em atingir um estado

termodinamicamente mais estável.

3. Suspensões


Para aproximar-se do estado estável, o sistema

tende a reduzir a energia livre de superfície. Essa

condição é alcançada pela redução da tensão

superficial ou diminuição da área interfacial. A última

possibilidade, que leva à floculação ou agregação, pode

ser desejável ou indesejável em uma suspensão

farmacêutica.

3. Suspensões


As forças na superfície da partícula afetam o grau

de floculação e aglomeração da suspensão. As forças

de atração são do tipo London-van der Waals. As forças

de repulsão surgem da interação entre as duplas

camadas elétricas que circundam cada partícula.

3. Suspensões

Propriedades Elétricas de Partículas Dispersas

Após a dispersão em um meio aquoso, as

partículas podem adquirir uma carga devido à ionização

de grupos funcionais da molécula do fármaco e/ou

devido à adsorção de íons na superfície da partícula.

3. Suspensões


1) Ionização de Grupos Funcionais

Partículas de fármacos insolúveis podem possuir

grupos funcionais na superfície que irão se ionizar

em função do pH (ex.: COOH; NH2).

O grau de ionização é dependente do pKa da

molécula e do pH do meio.

3. Suspensões


2) Adsorção de íons na superfície da partícula

Após a imersão em uma solução aquosa contendo

eletrólitos, os íons podem ser adsorvidos na

superfície da partícula.

Em seguida à adsorção, um fenômeno conhecido

como “dupla camada elétrica” é estabelecido.

3. Suspensões


A Dupla Camada Elétrica

É dividida em 2 partes: a interior (fixa, Camada de Stern),

que pode incluir íons adsorvidos e a difusa, na qual os íons estão

distribuídos de acordo com as influências das forças elétricas e

do movimento térmico aleatório.

As 2 partes da dupla camada estão separadas por um

plano (Plano de Stern).

3. Suspensões



Quando as partículas se movem no meio de

dispersão, a camada de Stern se move junto com elas.

As bordas dessa camada (Plano ou Superfície de

Cisalhamento) representam a fronteira de movimento

relativo entre o sólido e o líquido.

3. Suspensões



Circundando a camada de Stern está a camada difusa,

que contém mais contra-íons do que co-íons. Os íons nessa

camada são relativamente móveis e, por causa da energia

térmica, eles estão em constante estado de movimento na fase

contínua.

A neutralidade elétrica ocorre onde a camada difusa

termina. Além da camada difusa, as concentrações de co- e

contra-íons são iguais.

3. Suspensões



Ex.:

Íons (ex.: cátions) são adsorvidos na superfície da

partícula, deixando os ânions e os cátions remanescentes em

solução.

Os ânions são então atraídos eletrostaticamente para a

superfície (positiva) da partícula. A presença desses ânions irá

repelir a subsequente aproximação de mais ânions.

3. Suspensões


3. Suspensões


Potenciais Zeta e de Nernst

A diferença em potencial elétrico entre a camada real (ou

verdadeira) da partícula e a região eletroneutra é referida como

Potencial de Superfície (ou Potencial de Nernst ou

Eletrotermodinâmico).

A diferença potencial entre o plano de cisalhamento e a região

eletroneutra é conhecida como Potencial Zeta ou Eletrocinético

(ξ).

3. Suspensões

Potencial Zeta

3. Suspensões



Enquanto o potencial de Nernst tem pouca influência na

formulação de uma suspensão estável, o potencial Zeta terá um

efeito significativo.

O potencial Zeta governa o grau de repulsão entre as

partículas sólidas dispersas adjacentes similarmente carregadas.

3. Suspensões



Se o potencial Zeta é reduzido abaixo de um determinado

valor, que depende do sistema específico sob investigação, as

forças atrativas de van der Waals entre as partículas sobrepujam

as forças de repulsão e as partículas se unem formando flóculos

(floculação).

A magnitude dos potenciais de superfície e zeta está

relacionada com a carga da superfície e com a espessura da

dupla camada.

3. Suspensões

Relação entre a distância de separação e a interação entre as partículas

A interação entre partículas suspensas em um meio líquido

está relacionada com a distância de separação entre as

partículas. Existem 3 possíveis estados de interação:

1) Nenhuma interação: as partículas são mantidas

suficientemente distantes umas das outras. Na ausência

de sedimentação este é o estado termodinamicamente

estável.

3. Suspensões


2) Coagulação (aglomeração): as partículas formam um contato

íntimo umas com as outras. Isto resulta na produção de

uma formulação farmacêutica inaceitável devido à

incapacidade de se redispersar as partículas com agitação.

3) Fraca agregação (floculação): no qual há uma fraca

interação reversível entre as partículas, permitindo que

elas sejam redispersas com agitação.

3. Suspensões


A interação (atração/repulsão) entre as partículas dispersas

em um meio líquido é descrita quantitativamente pela Teoria

DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey and Overbeek): quando

dispersas em um meio líquido, as partículas irão experimentar

forças repulsivas (elétricas) e atrativas (London-van der Waals). A

energia total de interação entre as partículas (Vt) pode ser

descrita como sendo uma soma das energias de atração (Va) e de

repulsão (Vr) ⇒ Vt = Va + Vr

3. Suspensões


- A energia de atração (Va) é devido às forças de London-van

der Waals e é inversamente proporcional à distância entre as

partículas. As forças atrativas entre partículas tendem a operar à

distâncias maiores do que as forças repulsivas.

- A energia de repulsão (Vr) é devido à superposição das ou

interação entre as duplas camadas elétricas de cada partícula e

opera a uma distância próxima a espessura da dupla camada.

3. Suspensões

Representação da energia potencial de 2 partículas em função da distância de separação.

3. Suspensões


1) Mínimo primário: região de alta atração entre as partículas.

Partículas que interagem à distâncias correspondentes a este

estado irão coagular irreversivelmente – formulação

fisicamente instável.

2) Máximo primário: região responsável pela repulsão entre as

partículas. Sua magnitude é controlada pelo potencial zeta no

plano de cisalhamento das partículas.

3. Suspensões


3) Mínimo Secundário: região onde as forças atrativas

predominam; entretanto, a magnitude da atração é menor que

aquela no mínimo primário. Partículas no mínimo secundário

são chamadas de flóculos (floculação). Esta interação

aumenta a estabilidade física da suspensão prevenindo a

aproximação ao nível do mínimo primário. Esta interação pode

ser temporariamente desfeita por agitação (retirada da dose

correta). Este processo de obtenção de uma suspensão é

referido como floculação controlada.

3. Suspensões

Sedimentação em Suspensões

Embora raramente seja possível prevenir por

completo a sedimentação por um longo período de

tempo, é necessário considerar os fatores que

influenciam na velocidade de sedimentação.

3. Suspensões

1) Efeito do movimento browniano

Para partículas com diâmetro de cerca de 2 a 5 µm

(dependendo da densidade da partícula e da densidade

e viscosidade do meio de suspensão), o movimento

browniano opõe-se à sedimentação de forma

significativa à temperatura ambiente, mantendo o

material disperso e com um movimento aleatório.

3. Suspensões

2) Sedimentação das partículas floculadas

Os flóculos tendem a sedimentar-se juntos, produzindo um

limite distinto entre o sedimento e o líquido sobrenadante. O

líquido acima do sedimento é claro porque até mesmo as

partículas pequenas estão associadas aos flóculos.

Esse não é o caso das suspensões defloculadas contendo

faixas de tamanho de partículas nas quais, de acordo com a lei

de Stokes, as partículas maiores sedimentam mais rapidamente

do que as menores.

3. Suspensões


Nesse último caso, não há formação de um limite

claro e o sobrenadante permanece turvo por um longo

período de tempo. O fato de o sobrenadante ser claro ou

turvo durante os estágios iniciais da sedimentação é um

bom indicativo de o sistema ser floculado ou defloculado,

respectivamente.

3. Suspensões


Obs.: quando a energia de repulsão é elevada, o potencial de

barreira também é elevado e a colisão entre as partículas é

neutralizada. O sistema permanece defloculado e, quando a

sedimentação é completa, as partículas formam um arranjo

bastante compacto com pequenas partículas preenchendo os

espaços vazios entre as grandes partículas.

3. Suspensões


Obs. (cont.): as partículas menores presentes no sedimento são

gradualmente pressionadas pelo peso daquelas localizadas

acima. Assim, a barreira energética passa a ser sobrepujada,

fazendo com que as partículas fiquem muito próximas umas das

outras. Para redispersar essas partículas, será necessário

superar esta elevada barreira de energia – formação de um

sedimento duro.

3. Suspensões

3) Parâmetro de sedimentação

Dois parâmetros bastante úteis que podem ser obtidos do

estudo da sedimentação (subsidência) são o volume do

sedimento, ou altura, e o grau de floculação.

O volume de sedimentação (F) é definido como a razão

entre o volume final ou volume definitivo de sedimento (Vu), e o

volume inicial da suspensão (Vo), antes da sedimentação:

F = Vu/Vo

3. Suspensões

Volumes de sedimentação mediante a adição de quantidades variadas de agente floculante

3. Suspensões


O valor de F é normalmente menor do que 1 e, nesse caso, o

volume máximo de sedimento é menor do que o volume original da

suspensão (fig. a: F = 0,5). Quando F =1 (fig. b) ocorre o “equilíbrio

de floculação” e o produto não apresenta sobrenadante quando fica

estacionário na posição vertical. Este é o mais aceitável

farmaceuticamente. F > 1 (fig. c) é porque a rede de flóculos formada

na suspensão é tão frouxa e leve que os flóculos podem ocupar um

volume maior do que aquele originalmente ocupado pela suspensão.

3. Suspensões


Um parâmetro mais adequado para a floculação é o grau de

floculação (β).

β= Vu / V∞

Vu – volume final de sedimento da suspensão floculada;

V∞∞∞∞ – volume final de sedimento da suspensão defloculada.

3. Suspensões

Considerações sobre solubilidade e estabilidade

A formulação de suspensões torna-se geralmente

necessária quando o fármaco é insolúvel ou pouco

solúvel no solvente selecionado.

Ex.: gotas oftálmicas de hidrocortisona e de neomicina

são formuladas como suspensões devido à baixa

solubilidade da hidrocortisona no líquido selecionado

3. Suspensões


A degradação do fármaco em água também pode

impedir seu uso na forma de solução aquosa ⇒

sintetizar um derivado insolúvel que possa ser

formulado em suspensão.

Ex.: cloridrato de oxitetraciclina ⇒ rapidamente

hidrolisado em solução aquosa ⇒ suspensão do sal de

cálcio insolúvel

3. Suspensões


O contato prolongado entre as partículas sólidas do

fármaco e o meio de dispersão pode ser consideravelmente

diminuído preparando-se a suspensão logo antes da sua

administração ao paciente. Ex.: amoxicilina disponível

comercialmente na forma de sal triidratado e misturada a

outros componentes sólidos – reconstituída em água antes

da administração ao paciente (estável por 14 dias à 25 oC).

3. Suspensões


Fármacos hidrossolúveis podem ser suspensos

em veículos não-aquosos. O óleo de coco fracionado é

utilizado como veículo para algumas formulações de

antibióticos de uso oral.

3. Suspensões

FORMULAÇÃO DE SUSPENSÕES

1) Controle do tamanho de partícula

É necessário garantir que o fármaco a ser

suspenso tenha tamanho de partícula bastante reduzido

⇒ assegurar que as partículas suspensas tenham baixa

velocidade de sedimentação. Partículas grandes (>5µm)

darão ao produto uma textura áspera e podem causar

irritação quando injetadas ou instiladas nos olhos.

3. Suspensões



A facilidade de administração de uma suspensão

parenteral pode depender do tamanho e da forma das

partículas, sendo provável que agulhas hipodérmicas

sejam obstruídas com partículas > 25µm.

3. Suspensões



Embora se pense que o tamanho de partícula do

fármaco seja pequeno no momento da preparação da

suspensão, sempre haverá crescimento de cristais durante o

armazenamento, principalmente se houver flutuações de

temperatura (↑ temperatura ⇒ ↑ velocidade de dissolução

do fármaco. Sob resfriamento o fármaco poderá se

cristalizar).

3. Suspensões


2) Uso de agentes molhantes

Alguns fármacos insolúveis podem ser molhados

com facilidade pela água, sendo rapidamente dispersos

na fase aquosa apenas mediante agitação fraca. Porém

a maioria dos fármacos apresenta graus variados de

hidrofobicidade, não sendo facilmente molhados.

3. Suspensões



Algumas partículas formam grandes aglomerados

porosos quando colocadas em contato com a água,

enquanto outras continuam na superfície, sendo atraídas

para a parte superior do recipiente. Assim, a espuma

produzida durante a agitação tenderá a desaparecer

lentamente – efeito estabilizante das pequenas partículas na

interface líquido/ar.

3. Suspensões



Para garantir uma molhabilidade adequada, a tensão

interfacial entre o sólido e o líquido deve ser reduzida de

maneira que o ar adsorvido na superfície do sólido possa ser

deslocado pelo líquido. Assim, as partículas serão facilmente

dispersas no líquido, em especial se a mistura for feita sob

forte agitação.

3. Suspensões



Se forem preparadas várias suspensões, cada

qual contendo uma faixa de concentração de agente

molhante, a concentração escolhida deverá ser a que

propiciar a molhabilidade adequada.

3. Suspensões

Ângulos de contato líquido/sólido

3. Suspensões


2.1) Agentes tensoativos

Tensoativos com valor de EHL de 7 – 9 podem ser

adequadamente utilizados como agentes molhantes. As

cadeias hidrocarbonadas serão adsorvidas na superfície

das partículas hidrofóbicas, enquanto os grupamentos

polares serão projetados para o meio aquoso, tornando-

se hidratados.

3. Suspensões



A molhabilidade de um sólido ocorre devido à diminuição

da tensão superficial entre o sólido e o líquido, e em menor

proporção entre o líquido e o ar.

A maioria dos tensoativos é usada como agentes

molhantes em concentrações de até 0,1% aproximadamente,

incluindo os polissorbatos (Tweens) e os ésteres de sorbitano

(Spans) para uso oral.

3. Suspensões



Para aplicação externa, podem ser utilizados o

laurilsulfato de sódio e o dioctilsulfosuccinato de sódio.

A escolha do tensoativo para a administração

parenteral é bem mais restrita, sendo principalmente

utilizados os polissorbatos e alguns do tipo Poloxamer

(polioxietileno/polioxipropileno) e a lecitina.

3. Suspensões



As desvantagens desses tipos de agentes

molhantes incluem a formação excessiva de espuma e

a possível formação de sistemas defloculados, que

podem não ser de interesse.

3. Suspensões


2.2) Colóides hidrofílicos

Compreendem substâncias como a goma arábica,

bentonita, goma adragante, alginatos, goma xantana e

derivados da celulose.

Comportam-se como colóides protetores,

revestindo as partículas hidrofóbicas sólidas com uma

camada multimolecular.

3. Suspensões


2.2) Colóides hidrofílicos

Isto confere ao sólido características mais

hidrofílicas, favorecendo, desse modo, sua molhabilidade.

Também são usados como agentes

suspensionantes e podem produzir sistemas defloculados,

principalmente se usados em baixas concentrações.

3. Suspensões


2.3) Solventes

Substâncias miscíveis em água (ex.: álcool,

glicerina e glicóis) reduzirão a tensão interfacial

líquido/ar. O solvente irá penetrar nos aglomerados

pulvéreos, deslocando o ar dos poros das partículas

individuais, promovendo, a molhabilidade por parte do

meio dispersante.

3. Suspensões

REOLOGIA DAS SUSPENSÕES

É desejável que uma suspensão possua tixotropia, pois

assim é possível retardar a sedimentação, agregação e formação

de um sedimento compacto em virtude do elevado valor de

cedência, enquanto que, uma agitação vigorosa reduz a

viscosidade permitindo verter do frasco e, assim, dispensar a

dose correta. A viscosidade elevada pode ser restabelecida

rapidamente quando a suspensão voltar a ficar em repouso.

3. Suspensões

REOLOGIA DAS SUSPENSÕES

As características reológicas a seguir são

indesejáveis para suspensões (reduzem sua

estabilidade física): pseudo-plasticidade (não há valor

de cedência), efeito dilatante (a viscosidade aumenta

com a agitação).

3. Suspensões

FORMULAÇÃO E ESTABILIDADE DE SUSPENSÕES

Sistemas Floculados e Defloculados

Após a incorporação do agente molhante adequado, é necessário

determinar se a suspensão é floculada ou defloculada e decidir

qual desses dois estados é preferível. O fato de uma suspensão

ser floculada ou defloculada depende da magnitude das forças de

repulsão e atração entre as partículas.

3. Suspensões

DEFLOCULADAS FLOCULADAS

1. as partículas existem como unidadesseparadas.

1. as partículas formam agregados.

2. a velocidade de sedimentação é lenta. 2. a velocidade de sedimentação é rápida

3. frequentemente o sedimento não seredispersa com facilidade.

3. o sedimento é facil de redispersar.

4. a suspensão mantem-se mais tempocom bom aspecto, o sobrenadantepermanece sempre turvo.

4. a suspensão desfaz-se maisrapidamente e o sobrenadante é límpido.

5. O potencial eletrocinético é alto. 5. O potencial eletrocinético é baixo ou quase nulo.



3. Suspensões

AULTON, M.E, 2007

Sistema floculado

Sistema defloculado

Comportamento de sedimentação de suspensões floculadas e defloculadas

3. Suspensões

AULTON, M.E, 2007

Sedimentação de suspensões floculadas e defloculadas

3. Suspensões

Physical Pharmacy, 2008



Resumindo: os sistemas defloculados têm como vantagem a baixa

velocidade de sedimentação, que possibilita a retirada de doses

mais uniformes do recipiente. Mas, se ocorrer sedimentação, o

sedimento será compacto e de difícil redispersão. Os floculados

formam sedimentos mais frouxos e fáceis de redispersar, mas a

velocidade de sedimentação é rápida (risco de administração de

doses imprecisas) e o produto pode ter aparência pouco atrativa.

3. Suspensões


Floculação Controlada

É usual formular a suspensão de modo que seja

parcialmente floculada, para permitir uma redispersão

adequada quando necessário e com uma viscosidade

ajustada de modo que a velocidade de sedimentação

seja mínima possível.

3. Suspensões



Um produto excessivamente floculado poderá parecer

pouco atrativo e, para minimizar a sedimentação, sua

viscosidade deverá ser de tal forma elevada que

qualquer tentativa de redispersão tornar-se-ia difícil.

3. Suspensões



O controle da floculação normalmente é feito

combinando-se o controle do tamanho da partícula, o

uso de eletrólitos para controlar o potencial zeta e a

adição de polímeros que permitam a ocorrência de

reticulações entre as partículas.

3. Suspensões



Alguns polímeros têm a vantagem de ionizar-se em

solução aquosa, podendo agir simultaneamente por

meio de efeitos eletrostáticos e estéricos. São

conhecidos como polieletrólitos.

3. Suspensões



Ao usar-se o método da floculação controlada na

formulação de uma suspensão, é importante trabalhar

com uma faixa estreita de pH, ou com pH constante,

pois a magnitude das cargas nas partículas do fármaco

pode variar muito com o pH. Outros adjuvantes, como

os aromatizantes, também podem afetar as cargas das

partículas.

3. Suspensões


UMA FLOCULAÇÃO DO MÍNIMO SECUNDÁRIO É UM

ESTADO DESEJÁVEL PARA UMA SUSPENSÃO

FARMACÊUTICA.

3. Suspensões

Floculação Controlada de uma suspensão de subnitrato de bismuto:

adição de fosfato monobásico de potássio (agente floculante).Adaptado de Physical Pharmacy, 2008

3. Suspensões


Agentes floculantes:

Em alguns casos, a suspensão pode se tornar

defloculada após a incorporação de agentes molhantes

não-iônicos, tanto devido à redução da tensão interfacial

sólido/líquido quanto devido à formação de uma camada

de hidratação ao redor de cada partícula, gerando uma

barreira mecânica à agregação.

3. Suspensões



Tensoativos iônicos usados para molhar as partículas

sólidas podem, dependendo da carga das partículas,

produzir sistemas floculados ou defloculados. Se as

partículas tiverem carga oposta ao tensoativo, ocorrerá

neutralização. Se as partículas suspensas tiverem uma

densidade de carga bastante elevada, ocorrerá defloculação

3. Suspensões



A adição de eletrólitos, tensoativos e polímeros

hidrofílicos pode promover a conversão de uma

suspensão defloculada para um estado parcialmente

floculado, quando necessário.

3. Suspensões


Eletrólitos:

A adição de eletrólitos inorgânicos a suspensões

aquosas alterará o potencial zeta das partículas

dispersas e, se esse valor for suficientemente baixo,

poderá ocorrer floculação.

3. Suspensões


Eletrólitos:

Os eletrólitos mais usados são os sais sódicos de

acetato, fosfato e citrato, em concentrações que

dependem do grau de floculação desejado. Ter cuidado

para não adicionar excesso de eletrólitos e ocorrer a

inversão de carga de cada partícula, formando

novamente, um sistema defloculado.

3. Suspensões


Tensoativos:

Tensoativos iônicos podem causar floculação por neutralizar

a carga das partículas ⇒ sistemas floculados. Os

tensoativos não iônicos têm um efeito negligenciável sobre a

densidade da carga das partículas, mas devido às suas

configurações lineares, são adsorvidos em mais de uma

partícula, formando uma estrutura floculada mais frouxa.

3. Suspensões


Agentes floculantes poliméricos:

Amido, alginatos, derivados da celulose, goma adragante,

carbômeros e silicatos são exemplos de polímeros que podem

ser usados para controlar a floculação. As cadeias lineares

ramificadas das moléculas poliméricas formam um retículo

semelhante a um gel e ficam adsorvidas sobre a superfície das

partículas dispersas, fazendo com que permaneçam no estado

floculado.

3. Suspensões


Agentes floculantes poliméricos:

Embora possa ocorrer alguma sedimentação, o volume

de sedimento será grande, permanecendo assim

durante um longo período de tempo.

3. Suspensões


Modificadores da Viscosidade:

Polissacarídeos:

Goma arábica – usada como agente suspensor em preparação

extemporânea. Não é bom agente espessante; age como colóide

protetor. Usada em combinação com outros agentes espessantes:

goma adragante, amido e sacarose. Com o armazenamento pode se

tornar ácida (ação enzimática). Raramente usada em preparações

de uso externo ⇒ propriedade adesiva.

3. Suspensões



Polissacarídeos:

Goma adragante – forma soluções aquosas viscosas. Propriedades

tixotrópicas e pseudoplásticas fazem dela um agente espessante

melhor que a goma arábica. Pode ser usada em preparações para

uso interno e externo. Também usada para suspensões

extemporâneas. Estável a pH 4 – 7,5. Requer alguns dias para

hidratar-se completamente ⇒ viscosidade máxima alcançada

apenas após esse tempo.

3. Suspensões



Polissacarídeos:

Alginatos – o ácido algínico é obtido de algas marinhas e seus sais

têm propriedades suspensionantes similares às da goma adragante.

Preparações contendo alginato não devem ser aquecidas acima de

60 oC, sofrem despolimerização e perda da viscosidade. Máximo de

viscosidade logo após a preparação. pH 5 – 9. O alginato de sódio é

mais usado, sendo aniônico. São agentes espessantes melhores

que a goma arábica.

3. Suspensões



Polissacarídeos:

Amido – raramente é agente suspensionante, mas é um dos

constituintes do pó composto de goma adragante e também usado

em combinação com a carmelose sódica.

Goma xantana – heteropolissacarídeo aniônico, solúvel em água fria

e um dos agentes suspensionantes mais utilizados para suspensões

extemporâneas orais. Utilizadas em concentrações de 2% e estável

em ampla faixa de pH.

3. Suspensões



Celuloses hidrossolúveis:

. Produzem dispersões coloidais viscosas - usadas como agentes

suspensores;

. Considerar comportamento reológico e solubilidade frente ao pH;

. Viscosidade: depende do grau de substituição, do tamanho da cadeia e do

grau de polimerização;

. Caráter iônico: avaliar incompatibilidades com outros componentes

iônicos;

Exs.: metilcelulose; hidroxietilcelulose; carboximetilcelulose sódica.

3. Suspensões



Silicatos hidratados:

Bentonita, silicato de alumínio e magnésio (Veegum®) e hectorita.

Hidratam-se facilmente. Podem absorver até 12 vezes seu peso em

água - formação de géis tixotrópicos.

Bentonita e hectorita (origem natural) podem estar contaminadas por

esporos (esterilização prévia).

3. Suspensões



Carbômeros (carboxipolimetileno)

Co-polímero sintético de ácido acrílico e alilsacarose. Usado em

concentrações de até 0,5% - aplicação externa (alguns tipos podem

ser usados internamente). Dispersos em água tornam-se ácidos de

baixa viscosidade, que se tornam bastante viscosos quando

ajustadas a pH entre 6 e 11.

3. Suspensões



Dióxido de Silício Coloidal (Aerosil):

Forma rede tridimensional ao dispersar-se em água. Usado também

em suspensões não aquosas.

3. Suspensões

Vila Jato, 1997

Conservação das Suspensões

A inclusão de um conservante apropriado é essencial,

principalmente, quando forem utilizadas substâncias de

origem natural. Ex.: bentonita - pode conter esporos de

C. tetani (esterilizá-la mediante aquecimento do pó a 60

oC/1h ou autoclavando as dispersões aquosas).

3. Suspensões

Exs.: nipagin, nipazol, benzoato de

sódio, ácido benzóico, etc.

Estabilidade Física das Suspensões

- Determinação da velocidade de sedimentação;

- determinação do volume ou peso final do seu

sedimento;

- determinação da facilidade de redispersão do

produto.

3. Suspensões

Preparação de Suspensões

- pó a ser suspenso com grau de subdivisão bastante fino;

- Escala laboratorial: o fármaco a ser pulverizado pode ser

misturado com o agente suspensor e uma pequena

porção do veículo em gral. Pode ser necessária a

adição de agente molhante;

- outros componentes solúveis: dissolvidos em uma porção

do veículo - misturar à suspensão concentrada –

ajuste do volume final;

3. Suspensões

3. Suspensões


- Escala industrial: fazer uma dispersão concentrada do agente

suspensor. Adicionar a substância lentamente ao veículo

sob agitação (misturadores com rotor ou do tipo turbina);

- mistura: garantir a completa desagregação dos aglomerados do

agente suspensor. Cisalhamento muito intenso pode

destruir a estrutura reticular;

- fármaco: adicionado lentamente junto com o agente molhante;


- outras substâncias podem ser adicionadas, de preferência já

dissolvidas em uma porção do veículo, e o volume final

pode ser ajustado quando necessário;

Em condições normais as suspensões aquosas podem ser

autoclavadas (desde que este processo não afete sua

estabilidade física ou química).

3. Suspensões

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Healthcare

Sistemas dispersos 1_2016-