Embed Size (px)
Citation preview
ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ; СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ И БУДУЩЕЕ В ЛЕЧЕНИИ
СВИЛЕН КОНОВМинск, 6-ое июня 2014
Friday, 6 June 14
В ЭТОЙ ПРЕЗЕНТАЦИИ
• Какие последние одобренные медикамнты и как мы их используем
• Что разрабатывают отдельные фармкомпании
• Новые подходы и механизмы в разработках
• Излечение
Friday, 6 June 14
ОГОВОРКА!Я НЕ РАБОТАЮ НА ФАРМКОМПАНИИ И ВСЕ МНЕНИЯ В ЭТОЙ ПРЕЗЕНТАЦИИ
ТОЛЬКО МОИ!
Friday, 6 June 14
медикаменты на рынке2
ПОСЛЕДНИЕ ОДОБРЕННЫЕ МЕДИКАМЕНТЫ И КАК МЫ ИХ
ИСПОЛЬЗУЕМ
• cobicistat (Тибост)
• dolutegravir (Тивисэй)
• elvitegravir (Витекта)
• etravirine (Интеленс)
• Евиплера (rilpivirine+tenofovir+emtricitabine)
• rilpivirine (Едурант)
• Стрибильд (elvitegravir+tenofovir+emtricitabine+cobicistat)
Friday, 6 June 14
COBICISTAT (ТИБОСТ)
• Одобрен в ЕС в сентябре 2013, препарат фирмы Гилеад
• Подобен по своему действию ritonavir-у (усиливающее действие); одобрен только как бустер для atazanavir-a (300 мг раз в день) и darunavir-а (800 мг раз в день). Не одобрен для усиления действия других ИП
• Дозировка 1Х150 мг раз в день
• Огромное количество лекарственных взаимодействий, так что осторожно. Взаимодействия и с препаратами без рецепта, а также и с некоторыми травами, напр. зверобой. Проверяйте!
Friday, 6 June 14
DOLUTEGRAVIR (ТИВИСЭЙ)
• Одобрен в ЕС в январе 2014. Продукт компании Виив• Невероятный размер-таблетка 50 мг и 9 мм в диаметр. ИИ.• Стандартная дозировка 50 мг раз в день для наивных пациентов и/или у кого нет резистентности к ИИ. Если используется в комбинации с efavirenz, nevirapine, tipranavir/ritonavir, или rifampicin, то 50 мг два раза в день. Та же дозировка для людей у кого резистентность к ИИ
• Принимается с или без еды, но рекомендуется принимать препарат с едой тем у кого есть резистентность к ИИ, так как еда повышает уровни медикамента в крови, в частности жирная еда.
• Переносится очень легко, но проблема с перекрестной резистентности• Цена в Великобритании: 498.75 фунтов для упаковки из 30 таблеток
Friday, 6 June 14
ELVITEGRAVIR (ВИТЕКТА)
• Одобрен в ЕС в ноябре 2013 г для назначения с ИП/ritonavir. Продукт компании Гилеад
• Elvitegravir ИИ в двух дозировках-таблетки 150 мг и 85 мг.• 85 мг таблетка для использования в комбинации с atazanavir/ritonavir 300 мг/100 мг или с Калетрой/Алувией lopinavir/ritonavir (400мг/100мг).
• 150 мг таблетка для использования с darunavir 600 mg или fosamprenavir 700 mg.
• Elvitegravir нужно принимать с едой. Количество и тип еды не указаны, но концентрации увеличиваются на 36% с перекусом (~373 kcal, 20% жир) и на 91% с жирной едой (~800 kcal, 50% жир).
• Серьезные лекарственные взаимодействия с антацидами. Они понижают концентрацию медикамента и поэтому их нужно принимать как минимум за 4 или после 4 часов от приема elvitegravir
Friday, 6 June 14
ETRAVIRINE (ИНТЕЛЕНС)
ННИОТ, продукт компании Янсен • Дозировка: 2 x 100 мг таблетки 2 раза в день или 1 x 200 мг таблетка 2 раза в день. ЗАМЕЧАНИЕ: доза меняется иногда в зависимости от того какие другие компоненты терапии
• Etravirine можно растворять в воду, но нужно принимать с едой. Без еды всасывание медикамента снижается на 50%. Опять таки производитель не дает рекомендации о типе или количестве еды.
• Иногда серьезные побочные эффекты; сыпь, рвота и проблемы с печенью• Хорошая новость то, что препарат хорош для тех, у кого есть резистентность к nevirapine или efavirenz. Поэтому его редко используют как первую линию терапии. НО! у него очень много лекарственных взаимодействий и зачастую его используют или с двумя НИОТ или с darunavir/ritonavir.
• Цена в Великобритании: 301.27 фунтов за 60 200 мг таблеток или 120 100 мг таблеток
Friday, 6 June 14
ЕВИПЛЕРА
Евиплера европейское торговое наименование препарата с фиксированными дозами rilpivirine, tenofovir и emtricitabine. В США препарат называется Комплера. Совместная разработка Гилеада и Янсена
• Дозировка: 1 таблетка раз в день (только для людей 18 лет и старше)
• Принимать с едой, минимум 400 kcal. Всасывание rilpivirine понижается на 40% если принимается без еды.
• Побочные эффекты: депрессия, суицидные настроения, сыпь, рвота и проблемы с печенью.
• Пока препарат одобрен только для наивных пациентов, с вирусной нагрузкой <100 000
• Осторожно! Резистентность развивается легко! Еще приводит и к перекрестной резистентности к nevirapine или efavirenz.
• Цена в Великобритании: 618.77 фунтов за упаковку из 30 таблеток
Friday, 6 June 14
RILPIVIRINE (ЕДУРАНТ)
ННИОТ, производитель Янсен•Дозировка: 1 x 25 мг таблетка раз в день•Принимать с едой-минимум 500 kcal. Всасывание понижается на 40% если принимается без еды.
•Побочные эффекты: депрессия, суицидные настроения, сыпь, рвота и проблемы с печенью.
•Пока препарат одобрен только для наивных пациентов, с вирусной нагрузкой <100 000
•Осторожно! Резистентность развивается легко! Еще приводит и к перекрестной резистентности к nevirapine или efavirenz.
•Цена в Великобритании: 200.27 фунтов за 30 таблеток
Friday, 6 June 14
СТРИБИЛЬД
• Одобрен в ЕС в мае 2013. Производитель Гилеад. Принимается 1 таблетка раз в день. Каждая таблетка состоит из:150 мг elvitegravir (ИИ)+150 мг cobicistat - “бустер” для elvitegravir+300 мг tenofovir (нуклеотидный ИОТ)+200 mg emtricitabine (НИОТ)
• Нужно принимать с едой• Лекарственные взаимодействия как и у отдельных компонентов• Стрибильд нельзя назначать людям с проблемными почками, а именно уровни eGRF <70 mL/минуту
• Цена в Великобритании: 1034.72 фунтов за упаковку из 30 таблеток
Friday, 6 June 14
НОВЫЕ РАЗРАБОТКИ ОТДЕЛЬНЫХ ФАРМКОМПАНИЙ
• Знакомые фармкомпании: Рош, БИ, Абви-ничего, они где официально, а где не так уж, выходят из ВИЧ рынка
Friday, 6 June 14
ГИЛЕАД
• tenofovir alafenamid (TAF); меньше побочных эффектов чем TDF, 25 мг таблетка (10 мг при фиксированной дозе с cobicistat)
• таблетка с фиксированными дозами (darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide)
• Работают и в сфере излечения
Friday, 6 June 14
ВИИВ
• lersivirine-остановлен после фазы IIb (февраль 2013)
• Trii-dolutegravir+abacavir+lamivudine
• GSK744-фаза II и подходит к фазе III-ИИ, применяется как инъекция раз в месяц
Friday, 6 June 14
БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ
• BMS068-фаза IIb; ингибитор прикрепления (gp120)
• BMS001-фаза IIb; НИОТ подобен stavudine; понастоящем текут исследования, которые сравнивают его с tenofovir
Friday, 6 June 14
МЕРК
• doravirine-ННИОТ в фазе II. Очень быстрый вирусологический ответ. Снижение ВН на 1.4 log после 7 дней монотерапии при дозе 25 мг
• CMX157-НИОТ подобен tenofovir, они приобрели его из Химерикс в 2012
Friday, 6 June 14
ЯНСЕН
• rilpivirine-depot; подкожная или инъекция в мышце, ежемесячно или раз в квартал. Они сосредоточились на профилактическом употреблении препарата.
Friday, 6 June 14
БОЛЕЕ ЕКЗОТИЧЕСКИЕ ФИРМЫ
• cenicriviroc (Тобира) ингибитор CCR5 и CCR2
• albuvirtide (Чонгкуинг) Т-20 как интравенозная инъекция раз в неделю
Friday, 6 June 14
НОВЫЕ ПОДХОДЫ И МЕХАНИЗМЫ В РАЗРАБОТКАХ
• Моноклональные антитела: ibalizumab, PRO140 (CytoDyn)
• Ингибиторы созревания: beviramat, DFH pharma
• Факторы транскрипции; ингибиторы RNase H
• Факторы транскрипции: tat, rev, nef, vpu, vpr, vif; vpu BIT225 (Biotron Ltd.)
• Клеточные факторы LEDGF/p75: вероятно будут работать хорошо с ИИ
• Наносуспензии-GSK744, rilpivirine, efavirenz, atazanavir/r, lopinavir/r
Friday, 6 June 14
ИЗЛЕЧЕНИЕ
• Как дефинируется излечение и что это такое функциональное излечение?
• С чего все началось? Германский пациент, младенец из Миссисипи, французская когорта “Висконти”, результаты исследования “Спартак”
• Что с теми, кто начал лечение позже?
Friday, 6 June 14
В ЧЕМ ПРОБЛЕМА?
• Проблема состоит в том, что если на ВИЧ не надавили рано, то он встраивается в генетический материал некоторых из долго живущих клеток иммуной системы. Они так называемые “помнящие” клетки иммунной системы. До тех пор пока человек принимает АРВТ, они под контроль и обычно в латентном состоянии, но как только прием АРВТ приостанавливается, они начинают производить ВИЧ. Это может быть и одна клетка на миллион, но она оказывается достаточна, чтобы ВИЧ появится заново.
Friday, 6 June 14
ИЗЛЕЧЕНИЕ
• Как решить проблему? Предложены много подходов, но вроде бы все согласны, что необходимо подходить комплексно, а именно: “Пинок и Убийство”, иными словами разбудить от латентного состояния все клетки, где вирус может прячется, промыть их от резервуаров, убить как можно больше клеток с вирусом, в идеале всех клеток с вирусом в теле или хоть удержать его репликация под полным контролем
Friday, 6 June 14
ПИНОК
• В начале даются генно стимулирующие медикаменты, чтобы стимулировать эти клетки памяти иммунной системы проснуться и они начали производить ВИЧ. Надежда в том, что как можно больше таких разбудим, тем больше АРВТ, сама иммунная система или другие препараты убьют и тем меньше таких останутся спрятанными в резервуарах и так они постепенно все исчезнут. Есть вероятность, что если они останутся в очень маленьком количестве, сама иммунная система будет в состоянии справляться с ними. Но есть и сомнения, так как был обнаружен случай, где ВИЧ появился заново у человека у которого было меньше двух клеток с ВИЧ на миллиард в резервуарах.
• Поэтому скорее всего будет необходимо давать другие препараты, которые нацелены и успешно убивают этих активированных резервуарных клеток или препараты, которые увеличивают имунный ответ организма.
Friday, 6 June 14
КАК ДАТЬ ПИНОК?
• Ингибиторы HDAC (деацетиаз гистонов). Они используются в лечении рака: vorinostat (4.8 раз увеличение в активизации клеток с ВИЧ в резервуарах после только одной дозы), panobinostat (уровни в 10 раз выше чем vorinostat), romidepsin (48 часов активизации), НО панцитопения (угнетение кроветворения)
• Ингибиторы бета катенина (белок, который останавливает стволовые клетки превращаться в клетки памяти иммунной системы)
• Совместное использование увеличивает результат вдвое
Friday, 6 June 14
КАК УБИТЬ?
• Только АРВТ может быть недостаточно
• Разработана молекула, которую назвали широко неитрализирующее антитело 3B3, которое прикрепляется только к протеинам на поверхности ВИЧ. К этой молекуле добавили токсин PE38, которого создали используя бактерию Pseudomonas. Антитело прикрепляется к активированной клетке, а токсин входит в клетку и убивает ее. Исследовали на мыши. ВН<0.8 log
Friday, 6 June 14
КАК СДЕРЖАТЬ?
• Есть разработка Института Пастера на основе клеток иммунной системы, которые называются “натуральными убийцами”. Сначала дендритных иммунных клеток инкубировали с одной разработкой терапевтической вакциной, при которой протеины ВИЧ былы поставлены в оболочку другого, безобидного вируса vaccinia Ankara. Эти дендритные клетки были тогда перемешаны с натуральными убийцами от каждого человека (индивидуально). Натуральные убийцы стали сенситизированными к присутствию ВИЧ и когда CD4 с ВИЧ были внесены, они быстро снизили их уровень на 15%.
Friday, 6 June 14
КАКОЙ СЛЕДУЮЩИЙ ШАГ?
• Нужно найти способ целенаправленной доставки препаратов в клетки мишени, чтобы уничтожать их, или в сочетании с терапевтическими вакцинами, чтобы активно охранять организм и избирательно воздействовать на ВИЧ инфицированные клетки (сдерживать их)
• Нужно найти терапевтическую вакцину, которые дает быстрые результаты, так как теперешьние приводят к ответу медленно и слабо, а когда это случится, ВИЧ уже привык к нему
Friday, 6 June 14
В ЗАКЛЮЧЕНИЕ
•Остаемся оптимистами, но реалистами
• Работаем чтобы больше средств уделялось этому типу исследований и они проходили быстрее, но не поставив в опасность участников
•Оптимисты говорят что результат будет виден через 10 лет, реалисты 20/30.
Friday, 6 June 14
