TRATAMIENTO DEL VIH/SIDA, TERAPIA TRATAMIENTO DEL VIH/SIDA, TERAPIA ANTIRETROVIRAL ANTIRETROVIRAL

XVIII CONGRESO ESTATAL DE MEDICINA INTERNAXVIII CONGRESO ESTATAL DE MEDICINA INTERNA

Dr. Alfonso Montes de Oca Sánchez.Dr. Alfonso Montes de Oca Sánchez.Clínica de VIH/SIDA.Clínica de VIH/SIDA.Hosp. Gral. Dr. Belisario Domínguez.Hosp. Gral. Dr. Belisario Domínguez.ISSSTEISSSTE

6 octubre 2006.6 octubre 2006.

REALIDAD.REALIDAD.

PUESTO QUE LA ERRADICACIÓN PUESTO QUE LA ERRADICACIÓN VIRAL NO ES POSIBLE, VIRAL NO ES POSIBLE,

DEBIDO A LA DEBIDO A LA INCORPORACIÓN DEL INCORPORACIÓN DEL

GENOMA DEL VIH AL DEL GENOMA DEL VIH AL DEL HUÉSPED (PROVIRUS) Y AL HUÉSPED (PROVIRUS) Y AL

ESTABLECIMIENTO DE ESTABLECIMIENTO DE RESERVORIOS EN CÉLULAS RESERVORIOS EN CÉLULAS CUYA VIDA MEDIA ES MUY CUYA VIDA MEDIA ES MUY

LARGA.LARGA.

• ACTUALMENTE, HAY QUE ACTUALMENTE, HAY QUE CONSIDERAR A LA INFECCIÓN CONSIDERAR A LA INFECCIÓN POR VIH COMO UN PROCESO POR VIH COMO UN PROCESO

CRÓNICOCRÓNICO..

• MMonocitos, los macrófagos y las onocitos, los macrófagos y las células de la microglia, las células T células de la microglia, las células T CD4+CD4+

PUESTO QUE LA ERRADICACIÓN PUESTO QUE LA ERRADICACIÓN VIRAL NO ES POSIBLE, VIRAL NO ES POSIBLE,

DEBIDO A LA DEBIDO A LA INCORPORACIÓN DEL INCORPORACIÓN DEL

GENOMA DEL VIH AL DEL GENOMA DEL VIH AL DEL HUÉSPED (PROVIRUS) Y AL HUÉSPED (PROVIRUS) Y AL

ESTABLECIMIENTO DE ESTABLECIMIENTO DE RESERVORIOS EN CÉLULAS RESERVORIOS EN CÉLULAS CUYA VIDA MEDIA ES MUY CUYA VIDA MEDIA ES MUY

LARGA.LARGA.

• ACTUALMENTE, HAY QUE ACTUALMENTE, HAY QUE CONSIDERAR A LA INFECCIÓN CONSIDERAR A LA INFECCIÓN POR VIH COMO UN PROCESO POR VIH COMO UN PROCESO

CRÓNICOCRÓNICO..

• MMonocitos, los macrófagos y las onocitos, los macrófagos y las células de la microglia, las células T células de la microglia, las células T CD4+CD4+

CV

CD4

MacrófagosCD4

Linfocitos T

Vih tropismo macrofagos

Vih tropismoLinfocitos t

Insuficiencia dereservorios

Disminucion50 cel/mm3/año

ReservorioGanglionar

CD8, y Ac Neutralizantes

3 – 18 años

PERIODOS FUNDAMENTALES DEL VIH/SIDAPERIODOS FUNDAMENTALES DEL VIH/SIDA

•PERIODO DE VENTANA•PERIODO DE LUNA DE MIEL•PERIODO DE INCUBACION

CD4RESPUESTA INMUNE

VIH (CARGA VIRAL)

Ventana Luna de Miel

Periodo de Incubación

SIDA3 - 6 MESES 3 -18 AÑOS

Síntomas

VIH

CD4Trata

mie

nto

de I.

O.

Trata

mie

nto

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V

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tía

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cció

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ción

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or fa

mili

ar

Espir

itual

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Etc,et

c,etc

,etc

EVALUACIÓN INICIALEVALUACIÓN INICIAL(objetivos)(objetivos)

• ESTADO FISICO.ESTADO FISICO.• ESTADO INMUNOLOGICO.ESTADO INMUNOLOGICO.

• ESTADO VIROLOGICO.ESTADO VIROLOGICO.

Evaluación Inicial.Evaluación Inicial.

Historia Clínica completa.Historia Clínica completa.

1.1. Interrogatorio.Interrogatorio.

2.2. Exploración Física.Exploración Física.

Laboratorio Inicial:Laboratorio Inicial:• BH.BH.• QS.QS.• P. Lípidos.P. Lípidos.• PFH.PFH.• EGOEGO• VDRL.VDRL.• Atc. Antitoxoplasma.Atc. Antitoxoplasma.• Atc. Anticitomegalovirus.Atc. Anticitomegalovirus.• Marcadores hepatitis B, C.Marcadores hepatitis B, C.• Baar, expectoración.Baar, expectoración.• Citología vaginal.Citología vaginal.• Prueba de embarazo.Prueba de embarazo.

Evaluación inicial.Evaluación inicial.

Estudios GabineteEstudios Gabinete

• Senos paranasales.Senos paranasales.• Tele de tórax.Tele de tórax.• TAC de cráneo.TAC de cráneo.• Ultrasonido.Ultrasonido.

Estudios Especiales.Estudios Especiales.

• Cuenta de linfocitos Cuenta de linfocitos CD4.CD4.

• Carga Viral.Carga Viral.

ANTIRETROVIRALES.ANTIRETROVIRALES.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARVOBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV

• Supresión virológica máxima y duradera.Supresión virológica máxima y duradera.

• Reconstitución y/o preservación de la función inmune.Reconstitución y/o preservación de la función inmune.

• Mejoría de la calidad de vida.Mejoría de la calidad de vida.

• Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIHpor el VIH

Medicamentos Antiretrovirales.Medicamentos Antiretrovirales.

Medicación empleada Medicación empleada para inhibir la para inhibir la

replicaciónreplicación de VIH en las de VIH en las personas afectadas.personas afectadas.

Ciclo vital del VIH.Ciclo vital del VIH.

**membrana celular permitiendo la internalización de la nucleocápside del virus y la desencapsidación de su genoma.

**

síntesis de ARN del virus a partir del ADN proviral integrado

en la célula.

REPLICACIÓN VIRAL.REPLICACIÓN VIRAL.CICLO VIRAL.CICLO VIRAL.

• LA REPL ICACIÓN VIRAL produce 10 LA REPL ICACIÓN VIRAL produce 10 BILLONES de viriones/día.BILLONES de viriones/día.

• El VIH tiene un gran variabilidad genética, El VIH tiene un gran variabilidad genética, originada por la transcriptasa reversa originada por la transcriptasa reversa (enzima clave para la replicación del (enzima clave para la replicación del material genético del virus) la cual carece material genético del virus) la cual carece de actividad exonucleasa 3´- 5, correctora de actividad exonucleasa 3´- 5, correctora de errores.de errores.

• Ambas situaciones generan variantes del Ambas situaciones generan variantes del virus, denominadas cuasiespecies. virus, denominadas cuasiespecies.

• Se piensa que la vida libre de los viriones Se piensa que la vida libre de los viriones es muy corta, aproximadamente de 0,3-0.5 es muy corta, aproximadamente de 0,3-0.5 días (8-12 horas), y que en 2,6 días se días (8-12 horas), y que en 2,6 días se realiza un ciclo viral completo con salida realiza un ciclo viral completo con salida desde la célula infectada, infección desde la célula infectada, infección productiva, vida libre, infección de otro productiva, vida libre, infección de otro linfocito, replicación intracelular y salida de linfocito, replicación intracelular y salida de nuevos viriones. nuevos viriones.

Grupos de antiretrovirales.Grupos de antiretrovirales.

1.1. Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos (ITRAN).Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos (ITRAN).2.2. Inhibidores de la transcriptasa reversa Inhibidores de la transcriptasa reversa nono análogos (ITRANN). análogos (ITRANN).3.3. Inhibidores de la proteasa (IP).Inhibidores de la proteasa (IP).4.4. Inhibiciones de fusiónInhibiciones de fusión

Medicamentos Antiretrovirales.Medicamentos Antiretrovirales.

ITRANITRAN• AbacavirAbacavir ABCABC• DidanosinaDidanosina DDIDDI• EmtricitabinaEmtricitabina FTCFTC• LamivudinaLamivudina 3TC3TC• Estavudina Estavudina D4TD4T• ZidovudinaZidovudina ZDVZDV• TenofovirTenofovir TDFTDF

ITRANNITRANN• EfavirenzEfavirenz EFVEFV• NevirapineNevirapine NVPNVP

IPIP• AmprenavirAmprenavir APVAPV• AtazanavirAtazanavir ATVATV• FosamprenavirFosamprenavir FPVFPV• IndinavirIndinavir IDVIDV• LopinavirLopinavir LPVLPV• NelfinavirNelfinavir NFVNFV• RitonavirRitonavir RTVRTV• Saquinavir Saquinavir SQVSQV

- soft gelsoft gel SGCSGC- hard gelhard gel HGCHGC- tablettablet INVINV

• TipranavirTipranavir TPVTPV

Inhibición de Fusión.Inhibición de Fusión.• EnfuvirtideEnfuvirtide T-20T-20

USAR 2 DE ESTE GRUPO

USAR 1 DE ESTE GRUPO

USAR 1 DE ESTE GRUPO

MECANISMOS DE ACCION DE LOS MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIRETROVIRALESANTIRETROVIRALES

Inhibidores de la transcriptasa reversa Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos.análogos.

ITRANITRAN

Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos.Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos.ITRANITRAN

Mecanismo de acción.Mecanismo de acción.

• Inhiben a la transcriptasa reversa.Inhiben a la transcriptasa reversa.• Actúan como sustrato alternativo o falso de dicha enzima. Actúan como sustrato alternativo o falso de dicha enzima.

Compitiendo con los núcelósidos normales, de los que se diferencian Compitiendo con los núcelósidos normales, de los que se diferencian únicamente en su molécula Ribosa.únicamente en su molécula Ribosa.

• La incorporación bloquea la síntesis de ADN, no se forman los La incorporación bloquea la síntesis de ADN, no se forman los puentes fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles puentes fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADNcadenas de ADN

ITRAN.ITRAN.Características.Características.

• Se absorben muy bien por la vía oral.Se absorben muy bien por la vía oral.

• Hay entre ellos un alto grado de resistencia cruzada.Hay entre ellos un alto grado de resistencia cruzada.

• La mayoría de los efectos secundarios se relacionan a toxicidad mitocondrial.La mayoría de los efectos secundarios se relacionan a toxicidad mitocondrial.

• Se eliminan por vía renal.Se eliminan por vía renal.

• No poseen interacciones con los fármacos que se metabolizan por medio de enzimas No poseen interacciones con los fármacos que se metabolizan por medio de enzimas hepáticas.hepáticas.

• Trastornos de lípidos como: Lipodistrofia.Trastornos de lípidos como: Lipodistrofia.

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO TRASCRIPTASA REVERSA NO

NUCLEÓSIDOSNUCLEÓSIDOS

Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos.Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos.ITRANN. ITRANN.

Mecanismo de acción.Mecanismo de acción.

• No son falsos No son falsos nucleósidos, sino que nucleósidos, sino que se combinan se combinan directamente y de un directamente y de un modo no competitivo modo no competitivo con la enzima (TR), en con la enzima (TR), en un lugar próximo al que un lugar próximo al que se combinan los se combinan los nucleósidos al actuar nucleósidos al actuar como sustrato.como sustrato.

• El resultado es el El resultado es el bloqueo de la acción de bloqueo de la acción de la T. R. de modo que la la T. R. de modo que la enzima es capaz de enzima es capaz de combinar menos combinar menos nucleósidos de lo nucleósidos de lo normal, la normal, la polimerización es polimerización es enlentecida enlentecida significativamente.significativamente.

INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOSINHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOS(ITRNN)(ITRNN)

Inhibidores de Proteasa.Inhibidores de Proteasa.IPIP

Inhibidores de Proteasa.Inhibidores de Proteasa.IPIP

Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.

• La enzima proteasa se encarga de La enzima proteasa se encarga de fragmentar la glicoproteína viral gag-pol fragmentar la glicoproteína viral gag-pol en sus subunidades funcionales. en sus subunidades funcionales.

• La inhibición de la enzima impide el La inhibición de la enzima impide el desdoblamiento, lo cual dificulta la desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración de nuevos virus; se maduración de nuevos virus; se generan partículas INMADURAS e generan partículas INMADURAS e incapaces de infectar nuevas células.incapaces de infectar nuevas células.

Potenciación de IPPotenciación de IP

• A los IP se les adiciona dosis bajas de RITONAVIR A A los IP se les adiciona dosis bajas de RITONAVIR A EXCEPCIÓN DEL NELFINAVIR para modificar su EXCEPCIÓN DEL NELFINAVIR para modificar su farmacocinética.farmacocinética.

• Permite menor dosis, menos restricciones, favorece Permite menor dosis, menos restricciones, favorece el apego, mayor coeficiente inhibitorio.el apego, mayor coeficiente inhibitorio.

• Ritonavir metabolizado por citocromo P 450.Ritonavir metabolizado por citocromo P 450.

INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)

INHIBIDORES DE FUSION (IF)INHIBIDORES DE FUSION (IF)

Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV

Selección de cuasiespecies resistentes

Car

ga

vira

l

Tiempo

Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes

Inicio del TARV

Supresión, CV indetectable

Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV

Selección de cuasiespecies resistentes

Supresion incompleta por:

• Potencia insuficiente• Niveles de F infraterapéuticos• Falta de adherencia• Resistencias primarias

Car

ga

vira

l

Tiempo

Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes

Inicio del TARV

INICIO DEL INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIRETROVIRALTRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL

Los factores que deben considerarse para tomar la decisión de Los factores que deben considerarse para tomar la decisión de inicio son:inicio son:

1)1) Las manifestaciones clínicas.Las manifestaciones clínicas.2)2) El deseo y compromiso del individuo de iniciar el El deseo y compromiso del individuo de iniciar el

tratamiento y mantener por tiempo indefinido el tx.tratamiento y mantener por tiempo indefinido el tx.3)3) El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por

recuento de linfocitos T CD4+.recuento de linfocitos T CD4+.4)4) El riesgo de progresión de la enfermedad, que se determina El riesgo de progresión de la enfermedad, que se determina

con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4+.con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4+.5)5) Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos con el Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos con el

uso a largo plazo.uso a largo plazo.

TARAATARAA19961996..

USAR 3 MEDICAMENTOS.USAR 3 MEDICAMENTOS.PROHIBIDO USAR 1 O 2 PROHIBIDO USAR 1 O 2

FÁRMACOS.FÁRMACOS.

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00

Year

De

ath

s 1

00 p

ers

on

-ye

ars

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00

Year

De

ath

s 1

00 p

ers

on

-ye

ars HAARTHAART

Mortality in HIV-1-Infected Patients (1984-2000).Mortality in HIV-1-Infected Patients (1984-2000).H. Clinic Cohort (No.=4,500). Barcelona, Spain.H. Clinic Cohort (No.=4,500). Barcelona, Spain.

ab

c

d

a: AZT; b: OI´s Prophylaxis; c: 2 NRTI; d: HAART (2NRTI + 1PI or NNRTI)a: AZT; b: OI´s Prophylaxis; c: 2 NRTI; d: HAART (2NRTI + 1PI or NNRTI)

2NRTI2NRTI1NRTI1NRTINo TxNo Tx

Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.Pérez-Cuevas JB. Doctoral Thesis. University of Barcelona. 2001.

Mortalidad en la Era de la terapia HAARTMortalidad en la Era de la terapia HAART

Enfermedades que deben tenerse en cuenta al Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARAAiniciar el TARAA

POSIBLES ESQUEMAS DE INICIOPOSIBLES ESQUEMAS DE INICIO

Actualmente las tres combinaciones más comunes para inicio de Actualmente las tres combinaciones más comunes para inicio de tratamiento son:tratamiento son:

• 2 ITRAN y 1 ITRNN2 ITRAN y 1 ITRNN• 2 ITRAN y 1 IP/r (potenciación con dosis bajas de Ritonavir)2 ITRAN y 1 IP/r (potenciación con dosis bajas de Ritonavir)

2

11

Esquemas con ITRAN.Esquemas con ITRAN.

Esquemas más recomendados:Esquemas más recomendados:

• Zidovudina + Lamivudina o Emtricitabina.Zidovudina + Lamivudina o Emtricitabina.• Tenofovir + Lamivudina o Emtricitabina. Poca Tenofovir + Lamivudina o Emtricitabina. Poca

toxicidad mitocondrial, buena tolerancia, buen patrón toxicidad mitocondrial, buena tolerancia, buen patrón de resistencia, alta eficacia al menos a dos años de de resistencia, alta eficacia al menos a dos años de uso.uso.

• Didanodina EC + Lamivudina o EmtricitabinaDidanodina EC + Lamivudina o Emtricitabina• Abacavir + Lamivudina o Emtricitabina.Abacavir + Lamivudina o Emtricitabina.• Zidovudina + Didanosina (favorece desarrollo de Zidovudina + Didanosina (favorece desarrollo de

TAMs)TAMs)• Estavudina + Lamivudina o Emtricitabina.Estavudina + Lamivudina o Emtricitabina.

Esquemas con ITRANEsquemas con ITRAN

• Estavudina + Didanosisna (Toxicidad mitocondrial, Estavudina + Didanosisna (Toxicidad mitocondrial, pancreatitis, acidosis láctica, neuropatía periférica.pancreatitis, acidosis láctica, neuropatía periférica.

• Zidovudina + didanosisna (desarrollo de TAMs, Zidovudina + didanosisna (desarrollo de TAMs, mutaciones asociadas con análogos timidínicos, las mutaciones asociadas con análogos timidínicos, las cuales confieren resistencia cruzada a todos los cuales confieren resistencia cruzada a todos los ITRAN).ITRAN).

• Tenofovir:Tenofovir:• No se recomienda Tenofovir con Didanosina o No se recomienda Tenofovir con Didanosina o

Abacavir.Abacavir.• Recordar que es nefrotóxico, cuidar otros Recordar que es nefrotóxico, cuidar otros

medicamentos similares.medicamentos similares.• Emtricitabina.Emtricitabina.• Patrón similar de resistencia a la Lamivudina.Patrón similar de resistencia a la Lamivudina.• Nunca usarse en combinación con la Nunca usarse en combinación con la

LamivudinaLamivudina

SecuenciaciónSecuenciación

Secuenciación de IP

IP inicio, fallaIP inicio, falla 1ª opción1ª opción

Amprenavir/Amprenavir/fosamprenavirfosamprenavir

Lopinavir /rLopinavir /r

AtazanavirAtazanavir Fosamprenavir/Fosamprenavir/Indinavir/Indinavir/Lopinavir/ oLopinavir/ oSaquinavirSaquinavir

Indinavir/Indinavir/saquinavirsaquinavir

Fosamprenavir/Fosamprenavir/Lopinavir/rLopinavir/r

NelfinavirNelfinavir Atazanavir/rAtazanavir/rFosamprenavir/rFosamprenavir/rIndinavir/rIndinavir/rLopinavir/rLopinavir/rSaquinavirSaquinavir

LopinavirLopinavir No existe.No existe.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO

ANTIRETROVIRAL.

Complicaciones agudas que ponen en Complicaciones agudas que ponen en peligro la vidapeligro la vida

Toxicidad hepática.Toxicidad hepática. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, neoplasias.neoplasias.Medicamentos: nevirapina, ritonavir, Medicamentos: nevirapina, ritonavir,

Acidosis láctica.Acidosis láctica. Asociada a Toxicidad mitocondrial.Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: manifestaciones inespecíficas: polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.

PancreatitisPancreatitis Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.

Reacciones de Reacciones de hipersensibilidad.hipersensibilidad.

Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.

Mielosupresión.Mielosupresión. Zidovudina, primeras semana.Zidovudina, primeras semana.

Complicaciones con consecuencias a Complicaciones con consecuencias a largo plazo.largo plazo.

Dislipidemias.Dislipidemias. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.

Resistenciaa la Resistenciaa la insulina/diabetes.insulina/diabetes.

Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar hipoglucemiantes, metformina o insulina.hipoglucemiantes, metformina o insulina.

Nefrotoxicidad.Nefrotoxicidad. NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros meses, es reversible. meses, es reversible.

Osteopenia y Osteopenia y osteoporoisis.osteoporoisis.

Hay relación con los IP.Hay relación con los IP.

OsteonecrosisOsteonecrosis Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.

Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.

Lipoatrofia.Lipoatrofia. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir)por abacavir o tenofovir)

Lipohipertrofia.Lipohipertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversialcontroversial

Intolerancia Intolerancia gastrointestinal.gastrointestinal.

Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IPZidovudina e IP

Neuropatía periférica.Neuropatía periférica. Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, gabapetina.gabapetina.

Combinación de Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia.lipoatrofia/lipopertrofia.

Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el uso combinado de ITRAN e IPuso combinado de ITRAN e IP

Efectos Adversos que comprometen la vida a corto Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo.plazo.

SNCSNC El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. depresión. Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo contrario, cambiar el medicamento.contrario, cambiar el medicamento.

Toxicidad mitocondrial.Toxicidad mitocondrial.

Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones, por ello si usan Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones, por ello si usan falsos nucleósidos su metabolismo se altera y finalmente degeneran. falsos nucleósidos su metabolismo se altera y finalmente degeneran.

Los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidosLos inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos(NRTI) son promedicamentos (Kakuda 2000) porque deben ser activados en la(NRTI) son promedicamentos (Kakuda 2000) porque deben ser activados en lacélula mediante inhiben una polimerasa humana llamada polimerasa gama. que es célula mediante inhiben una polimerasa humana llamada polimerasa gama. que es

responsable de la replicación del DNA mitocondrial (mtDNA).responsable de la replicación del DNA mitocondrial (mtDNA).

Por tanto, la inhibición de la polimerasa gama por los NRTI causa laPor tanto, la inhibición de la polimerasa gama por los NRTI causa ladisminución (depleción) del mtDNA, una molécula circular pequeña de la cualdisminución (depleción) del mtDNA, una molécula circular pequeña de la cualsuele haber múltiples copias en cada mitocondria y cientos de copias en la mayoríasuele haber múltiples copias en cada mitocondria y cientos de copias en la mayoríade las células humanas. de las células humanas.

La única función biológica del mtDNA es codificar para lasLa única función biológica del mtDNA es codificar para lassubunidades enzimáticas de la cadena respiratoria, que se localiza en la membranasubunidades enzimáticas de la cadena respiratoria, que se localiza en la membranamitocondrial interna. Por consiguiente, la depleción de mtDNA causada por losmitocondrial interna. Por consiguiente, la depleción de mtDNA causada por losNRTI también genera deficiencias en la función de la cadena respiratoria.NRTI también genera deficiencias en la función de la cadena respiratoria.

Zidovudina, zidovudina+estavudina.Zidovudina, zidovudina+estavudina.

ÓRGANOS AFECTADOS POR LA ÓRGANOS AFECTADOS POR LA TOXICIDAD MITOCONDRIAL.TOXICIDAD MITOCONDRIAL.

RESPUESTA AL TRATAMIENTORESPUESTA AL TRATAMIENTO

Eficacia.Eficacia.

La eficacia de la TAR triple va desde más de un 90% de La eficacia de la TAR triple va desde más de un 90% de

éxito cuando la adherencia es superior al 95%, a un éxito cuando la adherencia es superior al 95%, a un 47% de éxito cuando es de 80 a 90%, y a un 12% con 47% de éxito cuando es de 80 a 90%, y a un 12% con adherencia menor de 70%.adherencia menor de 70%.

Respuesta inmunológica:Respuesta inmunológica:

La baja de la CV/VIH se acompaña, en la mayoría de los casos, de un La baja de la CV/VIH se acompaña, en la mayoría de los casos, de un marcado aumento de los CD4 que, en promedio, debe alcanzar no marcado aumento de los CD4 que, en promedio, debe alcanzar no menos de 80 a 100 células en el primer año, siendo el aumento más menos de 80 a 100 células en el primer año, siendo el aumento más brusco en las primeras 16 semanas. brusco en las primeras 16 semanas.

Esto se ha descrito con mayor intensidad en personas que inician TAR con Esto se ha descrito con mayor intensidad en personas que inician TAR con CD4 muy bajos y CV/VIH muy altas, siempre que tengan buena CD4 muy bajos y CV/VIH muy altas, siempre que tengan buena respuesta. respuesta.

Esta violenta recuperación inmunológica puede acompañarse Esta violenta recuperación inmunológica puede acompañarse paradojalmente de la reactivación de enfermedades oportunistas paradojalmente de la reactivación de enfermedades oportunistas (patologías de la reconstitución inmune).(patologías de la reconstitución inmune).

Ocurren principalmente en los primeros 4 meses, con aumentos de CD4 del Ocurren principalmente en los primeros 4 meses, con aumentos de CD4 del orden de o superiores a 100 células en ese período. Las más frecuentes orden de o superiores a 100 células en ese período. Las más frecuentes son: zoster; progresión a la ceguera por reactivación de uveítis por CMV son: zoster; progresión a la ceguera por reactivación de uveítis por CMV o aparición de vitreítis; fistulización de ganglios tuberculosos latentes o o aparición de vitreítis; fistulización de ganglios tuberculosos latentes o reactivación de MAC, entre otras. reactivación de MAC, entre otras.

Las patologías de reconstitución coinciden con la recuperación de las Las patologías de reconstitución coinciden con la recuperación de las respuestas CTL contra esos antígenos específicos y se asocian a buen respuestas CTL contra esos antígenos específicos y se asocian a buen pronóstico de eficacia de largo plazo de la TAR. En ningún caso pueden pronóstico de eficacia de largo plazo de la TAR. En ningún caso pueden considerarseconsiderarse progresión o fracaso. progresión o fracaso.

Respuesta inmunológica.Respuesta inmunológica.

Recomendación:Recomendación:

• Efectuar controles de CD4 a los 3 a 4 meses Efectuar controles de CD4 a los 3 a 4 meses del inicio, a los 6 meses y al año y luego cada del inicio, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si la TAR es exitosa.6 meses si la TAR es exitosa.

Respuesta virológica.Respuesta virológica.

• Si bien en la actualidad, la CV/VIH no parece ser el principal predictor de Si bien en la actualidad, la CV/VIH no parece ser el principal predictor de respuesta, sin duda su medición es irremplazable en la monitorización de la respuesta, sin duda su medición es irremplazable en la monitorización de la respuesta a tratamiento. respuesta a tratamiento.

• A las 48 horas de iniciada la TAR comienza un rápido descenso de la CV/VIH A las 48 horas de iniciada la TAR comienza un rápido descenso de la CV/VIH que alcanza 2 logaritmos o más en 2 semanas (ejemplo: >100.000 <1.000). Esta que alcanza 2 logaritmos o más en 2 semanas (ejemplo: >100.000 <1.000). Esta intensa respuesta inicial obedece a la supresión de la replicación en las células intensa respuesta inicial obedece a la supresión de la replicación en las células CD4 circulantes. CD4 circulantes.

• Posteriormente, se produce un descenso más lento, consecuencia de la Posteriormente, se produce un descenso más lento, consecuencia de la supresión de la replicación en los macrófagos, lo que en definitiva lleva a supresión de la replicación en los macrófagos, lo que en definitiva lleva a CV/VIH <50 copias/ml., entre las 16 a 26 semanas (4-6.5 meses), aún cuando la CV/VIH <50 copias/ml., entre las 16 a 26 semanas (4-6.5 meses), aún cuando la indetectabilidad puede demorar hasta 9 meses en lograrse sin que implique indetectabilidad puede demorar hasta 9 meses en lograrse sin que implique fracaso, especialmente si laCV/VIH de inicio es muy alta.fracaso, especialmente si laCV/VIH de inicio es muy alta.

Respuesta virológicaRespuesta virológica

Recomendación:Recomendación:

• Medir CV/VIH a los 3 a 4 meses de iniciada la Medir CV/VIH a los 3 a 4 meses de iniciada la TAR, a los 6 meses y al año y luego cada 6 TAR, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si el paciente está indetectable.meses si el paciente está indetectable.

AdherenciaAdherencia

Apego o adherencia al tratamiento.Apego o adherencia al tratamiento.

• El acto de tomar el tratamiento tal como están El acto de tomar el tratamiento tal como están prescritos.prescritos.

• Implica: colaboración voluntaria y activa.Implica: colaboración voluntaria y activa.

Estrategias para Aumentar el ApegoEstrategias para Aumentar el Apego

Fracaso y cambio de TAR: en suma frente a la TAR,el paciente puede presentar:

• - éxito virológico (<1.000 copias/ml.) e inmunológico (>80 células/año) Continuar

• - fracaso virológico (>10.000) y éxito inmunológico (>80 células/año) continuar y evaluar adherencia

• - éxito virológico (<1.000 copias/ml.) y fracaso inmunológico (<80 células/año) Continuar

• - fracaso virológico (>10.000) e inmunológico (<80 células/año) continuar mientras se evalúa adherencia, se hace genotipificación y se dispone de TAR alternativa