TRATAMIENTO DE LAS TRATAMIENTO DE LAS PERSONAS AFECTADAS POR PERSONAS AFECTADAS POR

EL VIH/SIDA.EL VIH/SIDA.

(TERAPIA ANTIRETROVIRAL(TERAPIA ANTIRETROVIRALY PROFILASIX 1ª Y 2ª)Y PROFILASIX 1ª Y 2ª)

Dr. Alfonso Montes de Oca Sánchez.Clínica de VIH/SIDA.Hosp. Gral. Dr. Belisario Domínguez.ISSSTE

1º DICIEMBRE 2010.

TRATAMIENTO INTEGRAL.TRATAMIENTO INTEGRAL.

Tratamiento Integral.Tratamiento Integral.

Atención Atención MultidisciplinariaMultidisciplinaria

• Infectología.• Medicina Interna.• Psicología.• Nutrición.• Dermatología.• Oftalmología.• Cirugía General.• Proctología.• Gastroenterología.• Ginecología.• ETC.

Tratamiento específicos.Tratamiento específicos.

Tratamiento Tratamiento psicológico.psicológico.

(ACOMPAÑAMIENTO (ACOMPAÑAMIENTO PSICOLOGICO)PSICOLOGICO)

TERAPIA TERAPIA FarmacológicaFarmacológica

• Antiretroviral.Antiretroviral.• Profilaxis 1ª y 2ªProfilaxis 1ª y 2ª

Acompañamiento psicológicoAcompañamiento psicológico

RESPUESTA PSICOLOGICA.RESPUESTA PSICOLOGICA.(DUELO)(DUELO)

• NEGACIÓN.NEGACIÓN.• IRA.IRA.• NEGOCIACIÓN, PACTO.NEGOCIACIÓN, PACTO.• DEPRESION.DEPRESION.• ACEPTACIONACEPTACION

TERAPIA ANTIRETROVIRAL TERAPIA ANTIRETROVIRAL

Medicamentos Antiretrovirales.Medicamentos Antiretrovirales.

Medicación empleada para inhibir la

replicación de VIH en las personas afectadas.

Mortalidad en la Era de la terapia HAARTMortalidad en la Era de la terapia HAART

INICIO DEL INICIO DEL TRATAMIENTO TRATAMIENTO

ANTIRETROVIRALANTIRETROVIRAL

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ARV

• Supresión virológica máxima y duradera.

• Reconstitución y/o preservación de la función inmune.

• Mejoría de la calidad de vida.

• Reducción de la morbi-mortalidad asociada a la infección por el VIH

EVALUACIÓN INICIALEVALUACIÓN INICIAL(objetivos)(objetivos)

• ESTADO FISICO.ESTADO FISICO.• ESTADO INMUNOLOGICO.ESTADO INMUNOLOGICO.

• ESTADO VIROLOGICO.ESTADO VIROLOGICO.

Los factores que deben considerarse para Los factores que deben considerarse para tomar la decisión de iniciar:tomar la decisión de iniciar:

11) Las manifestaciones clínicas.2) El deseo y compromiso del individuo de iniciar el

tratamiento y mantener por tiempo indefinido el tx.3) El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por

recuento de linfocitos T CD4+.4) El riesgo de progresión de la enfermedad, que se

determina con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4+.

5) Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos con el uso a largo plazo.

Enfermedades que deben tenerse en cuenta al Enfermedades que deben tenerse en cuenta al iniciar el TARAAiniciar el TARAA

Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV

Selección de cuasiespecies resistentes

Car

ga

vira

l

Tiempo

Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes

Inicio del TARV

Supresión, CV indetectable

Presión “selectiva” del TARVPresión “selectiva” del TARV

Selección de cuasiespecies resistentes

Supresion incompleta por:

• Potencia insuficiente• Niveles de F infraterapéuticos• Falta de adherencia• Resistencias primarias

Car

ga

vira

l

Tiempo

Cuasiespecies sensiblesCuasiespecies resistentes

Inicio del TARV

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN PARA LA SISTEMA DE CLASIFICACIÓN PARA LA INFECCIÓN POR VIH/SIDAINFECCIÓN POR VIH/SIDA

Grupos de Grupos de CélulasCélulas

Categoría ClínicaCategoría Clínica

CD4CD4 AA BB CC

>350/ ml>350/ ml A1A1 B1B1 C1C1

200 – 350 / ml200 – 350 / ml A2A2 B2B2 C2C2

< 200 / ml< 200 / ml A3A3 B3B3 C3C3

El inicio en etapas tempranas (conteo de CD4 mayor a 350 células/mm3) también ofrece potenciales beneficios por su carácter inflamatorio crónico de esta infección y su impacto en la función inmune, entre las morbilidades asociadas se incluye:

•Complicaciones asociadas al SIDA, en especial tuberculosis, linfoma no Hodgking, sarcoma de Kaposi, neuropatía periférica, neoplasias relacionadas al virus de papiloma humano y deterioro cognitivo asociado al VIH.

•Disminuir la frecuencia de trastornos no asociados a SIDA; como enfermedad Cardiovascular, renal, hepática, otras patologías infecciosas y neoplasias.

•Conservar la función inmunológica antes de que esta se deteriore irreversiblemente.

•Reducir la transmisión.

Inicio en etapas tempranas

AdherenciaAdherencia

Apego o adherencia al tratamiento.Apego o adherencia al tratamiento.

• El acto de tomar el tratamiento tal El acto de tomar el tratamiento tal como están prescritos.como están prescritos.

• Implica: colaboración voluntaria y Implica: colaboración voluntaria y activa.activa.

Estrategias para Aumentar el ApegoEstrategias para Aumentar el Apego

Situaciones frecuentes que impiden un Situaciones frecuentes que impiden un apego adecuadoapego adecuado

Inadecuada relacion medico-paciente Desconocimiento de la enfermedad Falsas creencias sobre la enfermedad y el tratamiento Estadio clinico avanzado Estado emocional deprimido Consumo de alcohol y drogas Viajes y desplazamientos Problemas para recordar los horarios y dosis de los medicamentos Horario de ingesta que interfiere con el sueno, reuniones, comidas, trabajo, etc. Dificultades para deglutir (numero y tamano de las pastillas) Imposibilidad de mantener la privacidad al momento de la ingesta Falta de compromiso con la propia salud Deficiencia en los servicios de salud o inadecuada disponibilidad y abasto de los medicamentos

MEDICAMENTOS MEDICAMENTOS ANTIRETROVIRALES.ANTIRETROVIRALES.

Grupos de antiretrovirales.Grupos de antiretrovirales.

1.1. Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos (ITRAN).Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos (ITRAN).2.2. Inhibidores de la transcriptasa reversa Inhibidores de la transcriptasa reversa nono análogos análogos

(ITRANN).(ITRANN).3.3. Inhibidores de la proteasa (IP).Inhibidores de la proteasa (IP).4.4. Inhibiciones de fusión.Inhibiciones de fusión.5.5. Inhibidores de integrasa.Inhibidores de integrasa.

Ciclo vital del VIH.Ciclo vital del VIH.

**membrana celular permitiendo la internalización de la nucleocápside del virus y la desencapsidación de su genoma.

**

síntesis de ARN del virus a partir del ADN proviral

integrado en la célula.

CCR5

CXCR4CXCR4

Medicamentos Antiretrovirales.Medicamentos Antiretrovirales.

ITRANITRAN• Abacavir ABC• Didanosina DDI• Emtricitabina FTC• Lamivudina 3TC• Estavudina D4T• Zidovudina ZDV• Tenofovir TDF

ITRANNITRANN• Efavirenz EFV• Nevirapine NVP• Etravirina

IPIP• Amprenavir APV• Atazanavir ATV• Fosamprenavir FPV• Indinavir IDV• Lopinavir LPV• Nelfinavir NFV• Ritonavir RTV• Saquinavir SQV• Tipranavir TPV• Darunavir

Inhibición de FusiònInhibición de Fusiòn• Enfuvirtide . T-20

• Maviroc

Inhibidor de IntegrasaInhibidor de Integrasa:• Raltegravir.

USAR 2 DE ESTE GRUPO

USAR 1 DE ESTE GRUPO

USAR 1 DE ESTE GRUPO

MECANISMOS DE ACCION DE LOS MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIRETROVIRALESANTIRETROVIRALES

Inhibidores de la transcriptasa reversa Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos.análogos.

ITRANITRAN

Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos.Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos.ITRANITRAN

Mecanismo de acción.Mecanismo de acción.

• Inhiben a la transcriptasa Inhiben a la transcriptasa reversa.reversa.

• Actúan como sustrato Actúan como sustrato alternativo o falso de dicha alternativo o falso de dicha enzima. Compitiendo con los enzima. Compitiendo con los núcelósidos normales, de núcelósidos normales, de los que se diferencian los que se diferencian únicamente en su molécula únicamente en su molécula Ribosa.Ribosa.

• La incorporación bloquea la La incorporación bloquea la síntesis de ADN, no se síntesis de ADN, no se forman los puentes forman los puentes fosfodiestéricos que fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las habitualmente estabilizan las dobles cadenas de ADN.dobles cadenas de ADN.

ITRAN.ITRAN.Características.Características.

• Se absorben muy bien por la vía oral.Se absorben muy bien por la vía oral.

• Hay entre ellos un alto grado de resistencia cruzada.Hay entre ellos un alto grado de resistencia cruzada.

• La mayoría de los efectos secundarios se relacionan a La mayoría de los efectos secundarios se relacionan a toxicidad mitocondrial.toxicidad mitocondrial.

• Se eliminan por vía renal.Se eliminan por vía renal.

• No poseen interacciones con los fármacos que se No poseen interacciones con los fármacos que se metabolizan por medio de enzimas hepáticas.metabolizan por medio de enzimas hepáticas.

• Trastornos de lípidos como: Lipodistrofia.Trastornos de lípidos como: Lipodistrofia.

INHIBIDORES DE LA INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA TRASCRIPTASA REVERSA

NO NUCLEÓSIDOSNO NUCLEÓSIDOS

Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos.Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No análogos.ITRANN. ITRANN.

Mecanismo de acción.Mecanismo de acción.

• No son falsos No son falsos nucleósidos, sino nucleósidos, sino que se combinan que se combinan directamente y de un directamente y de un modo no modo no competitivo con la competitivo con la enzima (TR), en un enzima (TR), en un lugar próximo al que lugar próximo al que se combinan los se combinan los nucleósidos al nucleósidos al actuar como actuar como sustrato.sustrato.

• El resultado es el El resultado es el bloqueo de la acción bloqueo de la acción de la T. R. de modo de la T. R. de modo que la enzima es que la enzima es capaz de combinar capaz de combinar menos nucleósidos menos nucleósidos de lo normal, la de lo normal, la polimerización es polimerización es enlentecida enlentecida significativamente.significativamente.

INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA INHIBIDORES DE LA TRASCRIPTASA REVERSA NO NUCLEÓSIDOSNO NUCLEÓSIDOS

(ITRNN)(ITRNN)

Inhibidores de Proteasa.

IP

Inhibidores de Proteasa.Inhibidores de Proteasa.IPIP

Mecanismo de Acción.Mecanismo de Acción.

• La enzima proteasa se La enzima proteasa se encarga de fragmentar la encarga de fragmentar la glicoproteína viral gag-pol en glicoproteína viral gag-pol en sus subunidades sus subunidades funcionales. funcionales.

• La inhibición de la enzima La inhibición de la enzima impide el desdoblamiento, lo impide el desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración cual dificulta la maduración de nuevos virus; se generan de nuevos virus; se generan partículas INMADURAS e partículas INMADURAS e incapaces de infectar nuevas incapaces de infectar nuevas células.células.

Potenciación de IPPotenciación de IP

• A los IP se les adiciona dosis bajas de RITONAVIR A A los IP se les adiciona dosis bajas de RITONAVIR A EXCEPCIÓN DEL NELFINAVIR para modificar su EXCEPCIÓN DEL NELFINAVIR para modificar su farmacocinética.farmacocinética.

• Permite menor dosis, menos restricciones, favorece Permite menor dosis, menos restricciones, favorece el apego, mayor coeficiente inhibitorio.el apego, mayor coeficiente inhibitorio.

• Ritonavir metabolizado por citocromo P 450.Ritonavir metabolizado por citocromo P 450.

INHIBIDORES DE FUSION (IF)INHIBIDORES DE FUSION (IF)

INHIBIDORES DE INTEGRASAINHIBIDORES DE INTEGRASA

POSIBLES ESQUEMAS DE INICIOPOSIBLES ESQUEMAS DE INICIO

Actualmente las combinaciones más comunes Actualmente las combinaciones más comunes para inicio de tratamiento son:para inicio de tratamiento son:

• 2 ITRAN y 1 ITRNN2 ITRAN y 1 ITRNN• 2 ITRAN y 1 IP/r (potenciación con dosis bajas 2 ITRAN y 1 IP/r (potenciación con dosis bajas

de Ritonavir)de Ritonavir)

2

11

Esquemas con ITRAN.Esquemas con ITRAN.

Esquemas más recomendados:Esquemas más recomendados:

• Truvada (tenofovir + emtricitabina).Truvada (tenofovir + emtricitabina).• Kivexa (abacavir + lamivudina).Kivexa (abacavir + lamivudina).• Tenofovir + Lamivudina o Emtricitabina. Poca Tenofovir + Lamivudina o Emtricitabina. Poca

toxicidad mitocondrial, buena tolerancia, buen patrón toxicidad mitocondrial, buena tolerancia, buen patrón de resistencia, alta eficacia al menos a dos años de de resistencia, alta eficacia al menos a dos años de uso.uso.

• Didanodina EC + Lamivudina o EmtricitabinaDidanodina EC + Lamivudina o Emtricitabina• Abacavir + Lamivudina o Emtricitabina.Abacavir + Lamivudina o Emtricitabina.• Zidovudina + Didanosina (favorece desarrollo de Zidovudina + Didanosina (favorece desarrollo de

TAMs)TAMs)• En desuso: zidovudina, estavudina, indinavir.En desuso: zidovudina, estavudina, indinavir.

Esquemas con ITRANEsquemas con ITRAN

• Estavudina + Didanosisna (Toxicidad mitocondrial, Estavudina + Didanosisna (Toxicidad mitocondrial, pancreatitis, acidosis láctica, neuropatía periférica.pancreatitis, acidosis láctica, neuropatía periférica.

• Zidovudina + didanosisna (desarrollo de TAMs, Zidovudina + didanosisna (desarrollo de TAMs, mutaciones asociadas con análogos timidínicos, las mutaciones asociadas con análogos timidínicos, las cuales confieren resistencia cruzada a todos los cuales confieren resistencia cruzada a todos los ITRAN).ITRAN).

• Tenofovir:Tenofovir:• No se recomienda Tenofovir con Didanosina o No se recomienda Tenofovir con Didanosina o

Abacavir.Abacavir.• Recordar que es nefrotóxico, cuidar otros Recordar que es nefrotóxico, cuidar otros

medicamentos similares.medicamentos similares.• Emtricitabina.Emtricitabina.• Patrón similar de resistencia a la Lamivudina.Patrón similar de resistencia a la Lamivudina.• Nunca usarse en combinación con la Nunca usarse en combinación con la

LamivudinaLamivudina

Secuenciación

Apego o adherencia al tratamiento.Apego o adherencia al tratamiento.

• El acto de tomar el tratamiento tal El acto de tomar el tratamiento tal como están prescritos.como están prescritos.

• Implica: colaboración voluntaria y Implica: colaboración voluntaria y activa.activa.

PROFILASIXPROFILASIX

PRIMARIA Y SECUNDARIA.PRIMARIA Y SECUNDARIA.

PROFILASIX PRIMARIAPROFILASIX PRIMARIA.

PROFILASIX SECUNDARIA.PROFILASIX SECUNDARIA..

SeguimientoSeguimientode la terapia de la terapia

antiretroviral.antiretroviral.

COMPLICACIONES DEL COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO TRATAMIENTO

ANTIRETROVIRAL.ANTIRETROVIRAL.

Complicaciones agudas que ponen en Complicaciones agudas que ponen en peligro la vidapeligro la vida

Toxicidad hepática. Las personas con VIH/SIDA la presentan por medicamentos, trast. Metabólicos, degeneración grasa, coinfecciones, enfermedades oportunistas, neoplasias.Medicamentos: nevirapina, ritonavir,

Acidosis láctica. Asociada a Toxicidad mitocondrial. manifestaciones inespecíficas: polinepnea, dolor abdominal, mialgias, choque, alt. de PFH, aumento lactato.

Pancreatitis Zalcitabina, didanosina, estavudina. Pude asociarse a acidosis láctica.

Reacciones de hipersensibilidad.

Son idiosincrásicas, 5-10 %. El abacavir en un 8%. Stevens-Johnson por nevirapina, efavirenz y menos frecuentemente al amprenavir.

Mielosupresión. Zidovudina, primeras semana.

Complicaciones con consecuencias a Complicaciones con consecuencias a largo plazo.largo plazo.

Dislipidemias. Los IP, excepto el atazanavir aumentan los triglicéridos y el colesterol LDL. Estavudina, aumenta los TG y Col. Pravastatina, atorvastatina.

Resistenciaa la insulina/diabetes.

Resistencia, 30% asoc.a IP. Diabetes 1-11%. Substituir a ITRNN. Usar hipoglucemiantes, metformina o insulina.

Nefrotoxicidad. NefrolitiIndinavir, tenofovir, elevación de la creatitina los primeros meses, es reversible.

Osteopenia y osteoporoisis.

Hay relación con los IP.

Osteonecrosis Se ha asociado los IP con un riesgo mayor de necrosis vascular.

Efectos Adversos que comprometen la calidad Efectos Adversos que comprometen la calidad de vida largo plazo.de vida largo plazo.

Lipoatrofia. Pérdida de grasa facial (carrillos y mejillas) y en las extremidades, se asocia al uso prolongado de la estavudina y zidovudina (substituit por abacavir o tenofovir)

Lipohipertrofia. Acumulación de grasa visceral en el abdomen y esta asociada con el uso prolongado de IP. La asociación de IP y la Jiba dorsal es controversial

Intolerancia gastrointestinal.

Diarrrea + frec. Con Nelfinavir, menor con Lopinavir/r. La náuseas y el vómito son frecuentes con todos los ARV, especialmente con Zidovudina e IP

Neuropatía periférica.

Uso prolongado de los ITRAN (didadonosina, estavudina). Puede llegar a ser incapacitante- Hay que sustituir el fármaco causante, gabapetina.

Combinación de lipoatrofia/lipopertrofia.

Por lo general asociada a hiperlipidemia, diabetes. Provocada por el uso combinado de ITRAN e IP

Efectos Adversos que comprometen la vida a corto plazo.

SNC El Efavirenz provoca alteraciones neurológicas en las primeras semanas, insomnio, somnolencia, dificultad para concentrarse, sueños anormales y depresión. Puede haber adaptación en 2 a 4 semanas, de lo contrario, cambiar el medicamento.

Toxicidad mitocondrial.Toxicidad mitocondrial.

Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones, por ello si usan falsos nucleósidos su metabolismo se altera y finalmente degeneran.

Los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos (NRTI) son promedicamentos (Kakuda 2000) porque deben ser activados en la célula mediante inhiben una polimerasa humana llamada polimerasa gama. que es responsable de la replicación del DNA mitocondrial (mtDNA).

Por tanto, la inhibición de la polimerasa gama por los NRTI causa ladisminución (depleción) del mtDNA, una molécula circular pequeña de la

cual suele haber múltiples copias en cada mitocondria y cientos de copias en la mayoría de las células humanas.

La única función biológica del mtDNA es codificar para las subunidades enzimáticas de la cadena respiratoria, que se localiza en la membrana mitocondrial interna. Por consiguiente, la depleción de mtDNA causada por los NRTI también genera deficiencias en la función de la cadena respiratoria.

Zidovudina, zidovudina+estavudina.

ÓRGANOS AFECTADOS POR LA ÓRGANOS AFECTADOS POR LA TOXICIDAD MITOCONDRIAL.TOXICIDAD MITOCONDRIAL.

RESPUESTA AL TRATAMIENTORESPUESTA AL TRATAMIENTO

Eficacia.Eficacia.

La eficacia de la TAR triple va desde La eficacia de la TAR triple va desde

más de un 90% de éxito cuando la más de un 90% de éxito cuando la adherencia es superior al 95%, a un adherencia es superior al 95%, a un 47% de éxito cuando es de 80 a 90%, y 47% de éxito cuando es de 80 a 90%, y a un 12% con adherencia menor de a un 12% con adherencia menor de 70%.70%.

Respuesta inmunológica:Respuesta inmunológica:

La baja de la CV/VIH se acompaña, en la mayoría de los casos, de un marcado aumento de los CD4 que, en promedio, debe alcanzar no menos de 80 a 100 células en el primer año, siendo el aumento más brusco en las primeras 16 semanas.

Esto se ha descrito con mayor intensidad en personas que inician TAR con CD4 muy bajos y CV/VIH muy altas, siempre que tengan buena respuesta.

Esta violenta recuperación inmunológica puede acompañarse paradojicamente de la reactivación de enfermedades oportunistas (patologías de la reconstitución inmune).

Ocurren principalmente en los primeros 4 meses, con aumentos de CD4 del orden de o superiores a 100 células en ese período. Las más frecuentes son: zoster; progresión a la ceguera por reactivación de uveítis por CMV o aparición de vitreítis; fistulización de ganglios tuberculosos latentes o reactivación de MAC, entre otras.

Las patologías de reconstitución coinciden con la recuperación de las respuestas CTL contra esos antígenos específicos y se asocian a buen pronóstico de eficacia de largo plazo de la TAR. En ningún caso pueden considerarse progresión o fracaso.

Respuesta inmunológica.Respuesta inmunológica.

Recomendación:Recomendación:

• Efectuar controles de CD4 a los 3 a Efectuar controles de CD4 a los 3 a 4 meses del inicio, a los 6 meses y 4 meses del inicio, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si la al año y luego cada 6 meses si la TAR es exitosa.TAR es exitosa.

Respuesta virológica.Respuesta virológica.

• Si bien en la actualidad, la CV/VIH no parece ser el principal predictor de respuesta, sin duda su medición es irremplazable en la monitorización de la respuesta a tratamiento.

• A las 48 horas de iniciada la TAR comienza un rápido descenso de la CV/VIH que alcanza 2 logaritmos o más en 2 semanas (ejemplo: >100.000 <1.000). Esta intensa respuesta inicial obedece a la supresión de la replicación en las células CD4 circulantes.

• Posteriormente, se produce un descenso más lento, consecuencia de la supresión de la replicación en los macrófagos, lo que en definitiva lleva a CV/VIH <50 copias/ml., entre las 16 a 26 semanas (4-6.5 meses), aún cuando la indetectabilidad puede demorar hasta 9 meses en lograrse sin que implique fracaso, especialmente si laCV/VIH de inicio es muy alta.

Respuesta virológicaRespuesta virológica

Recomendación:Recomendación:

• Medir CV/VIH a los 3 a 4 meses de iniciada la Medir CV/VIH a los 3 a 4 meses de iniciada la TAR, a los 6 meses y al año y luego cada 6 TAR, a los 6 meses y al año y luego cada 6 meses si el paciente está indetectable.meses si el paciente está indetectable.