Targeted therapy of gynecological cancer

Ferenc Pinter MD, PharmD, PhDSurgical aqnd Pathological Department

National Cancer InstituteBudapest, Hungary

Targeted therapy

Olyan szer, ami a daganat kialakulásában vagy növekedésében alapvető célmolekulákkal lép kölcsönhatásba, ezáltal gátolja a

daganat növekedését.

Két fő típusa:1. Kis molekulasúlyú tirozin-kináz gátlók (TKIs)

• Imatinib - C-KIT/bcr-abl/PDGFR gátló• Erlotinib, gefitinib - EGFR gátlók• Crizotinib - ALK/Met gátló• Vemurafenib - BRAF gátló• Olaparib - PARP gátló

2. Monoklonális antitestek• Rituximab - CD20 gátló• Cetuximab – EGFR gátló• Trastuzumab - Her2 gátló• Bevacuzimab – VEGF gátló

Szűrés Korai rák diagnosztizálására alkalmas

Diagnosztikus Specifikus jellemzője egy adott daganatnak

Prognosztikus Jelzi a daganat várható biológiai viselkedését terápiától független

Prediktív Jelzi a terápia várható hatásosságát

Biomarkers

Targets in cervical carcinomas

HPV > 90%

14%5%

6%

5%3%

Targets in ovarian carcinoma

Endometrial cancer typesBokhman subtypes:

Endometrial cc. types

Angiogenesis inhibition in cervical cancer

p53EGFR HIF1aCOX2-PGE2

VEGF

P=0,07

GOG 24 Fázis III study

FDA engedély

2014 Aug:

Bevacuzimab therapy of ovarian cancer1st line

Recurrent

FDA approval

2014 Nov:

Angiogenesis inhibition of ovarian cancers with other drugs1st line

Recurrent

PARP inhibitors in ovarian

cancer

PARP inhibitor therapy of ovarian cancer

FDA engedély

2014 Dec

Fázis II

Anti-EpCAM treatment of ovarian cancer caused ascites

Catumaxomab (Removab)

Rat/murine hybridBispecific

TrifunctionalAb

EpCAM = Epithelial cell-adhesion molecule

Intact tissue:On basal surface only

In tumor:On the whole surface

Anti-EpCAM treatment of ovarian cancer caused ascites

Catumaxomab treatment of

cancer related ascites

Phase II/III

EMA approval

2009 Apr:

European Medicines

Agency

EGFR inhibition in cervical carcinoma

EGFR inhibition in ovarian carcinoma

1 PR (4%) – EGFR TK mutant

HER2 inhibition in ovarian and endometrial carcinoma

PFS OS

HER2 amp.

HER2 mut.

Összesen

Cervix c. 4% 5% 9%Ovarian c. 1% 1% 2%Endometrial c. 3% 6% 9%

Serous c. 0% 25% 25%

mTOR inhibition

hatékonyság

In vitro eredmények alapján:

PTEN vesztés ↑PI3KCA mutáció ↑PI3KCA amlifikáció ?AKT1/2/3 amplifikáció ?

↓ KRAS mutáció

↓ NRAS mutáció

↓ BRAF mutáció

mTOR inhibition

mTOR inhibition – biomarkers?

HDAC inhibition in cervical cancers

Immunotherapy of cervical cancer

Vaccines in phase II:

ADSX11-001 (n=110): RR: 11% (CR: 5,5%, PR: 5,5%), SD: 32% 12m surv: 36%, 18m surv: 28% AE(grade3): 2%

SGN-00101 (n=20): RR: 40% (CR: 35%, PR: 5%), SD: 55%

Immunotherapy of cervical cancer – TIL

9 áttétes méhnyakrákban fázis II-ben vizsgálva: 2 CR, 1 PR

Immunotherapy of cervical cancer: Immune checkpoint inhibitors

In cervical carcinoma:ipilimumab - phase Inivolumab +/- ipilimumab – phase II

Összefoglalás Méhnyakrákokban és a petefészekrákokban az angiogenezis-gátlók növelték a teljes túlélést (OS). A PARP-gátló Olaparib a BRCA mutáns pefészekrákok kezelése esetében is FDA engedélyt kapott. A daganatos ascites EpCAM-gátlóval eredményesen kezelhető. Az EGFR gátlása nőgyógyászati daganatokban csak a ritkán előforduló EGFR TK mutáció megléte esetén hatékony. A HDAC gátlása hidralazin valproáttal méhnyakrákokban fázis III vizsgálatban szignifikánsan növelte a PFS-t.A méhnyakrákok immunvakcinációja és TIL kezelése tart a legelőrébb (fázis II) és bizonyult eddig a leghatékonyabbnak. Immunterápiák esetében az eddigiektől eltérő hatékonyság-értékelés szükséges.