STORIA NATURALE STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DELL’INFEZIONE

CRONICA DA HCVCRONICA DA HCV

Dipartimento Universitario di Medicina Pubblica e della Dipartimento Universitario di Medicina Pubblica e della Sicurezza SocialeSicurezza Sociale

Sezione di Malattie InfettiveSezione di Malattie InfettiveUniversità degli Studi di Napoli “Federico II”Università degli Studi di Napoli “Federico II”

NapoliNapoli

Epidemiologia Epidemiologia

Si distinguono:Si distinguono:

epatite post-trasfusionaleepatite post-trasfusionale (certezza del momento del contagio) (certezza del momento del contagio)l’80% circa dei casi è paucisintomaticol’80% circa dei casi è paucisintomatico

→→VIA PARENTERALEVIA PARENTERALE

epatite sporadica o epatite sporadica o community-acquiredcommunity-acquired (momento e fonte del (momento e fonte del contagio indeterminati)contagio indeterminati)il 70% circa è sintomatico, con subittero o ittero conclamato il 70% circa è sintomatico, con subittero o ittero conclamato

→→VIA PARENTERALE INAPPARENTEVIA PARENTERALE INAPPARENTE

Prevalenza dei marker di HCV nei gruppi Prevalenza dei marker di HCV nei gruppi ad alto rischio:ad alto rischio:

42-83% Talassemici 42-83% Talassemici 50-95% Emofilici50-95% Emofilici10-45% Emodializzati10-45% Emodializzati0-10% Esposizione professionale 0-10% Esposizione professionale 48-90% Tossicodipendenti 48-90% Tossicodipendenti 11% Soggetti tatuati11% Soggetti tatuati21% Pz trasfusi o sottoposti ad interventi chirurgici21% Pz trasfusi o sottoposti ad interventi chirurgici15-46% Detenuti15-46% Detenuti18% Pz in PS 18% Pz in PS 15-25% Alcolisti 15-25% Alcolisti 9% Pz sottoposti ad interventi di chirurgia dentaria 9% Pz sottoposti ad interventi di chirurgia dentaria 62% Pz trapiantati con organi di donatori anti-HCV positivi62% Pz trapiantati con organi di donatori anti-HCV positivi4-7% Handicappati o pazienti istituzionalizzati 4-7% Handicappati o pazienti istituzionalizzati 0-18% Partner eterosessuali di pazienti anti-HCV positivi0-18% Partner eterosessuali di pazienti anti-HCV positivi0.7-6% Prostitute 0.7-6% Prostitute 3-18% Omosessuali3-18% Omosessuali0-11% Contatti domestici con pz anti-HCV positivi0-11% Contatti domestici con pz anti-HCV positivi0-6% Bambini nati da madri anti-HCV positive0-6% Bambini nati da madri anti-HCV positive

Epatite acutaEpatite acutaLa severità dell’infezione acuta sembra influenzare la La severità dell’infezione acuta sembra influenzare la

risoluzionerisoluzione

ittero ittero

ipertransaminasemia (ALT>AST) ipertransaminasemia (ALT>AST)

↓↓

più elevatopiù elevato tasso di clearance spontanea tasso di clearance spontanea

Una precedente astinenza dall’alcol sembra essere Una precedente astinenza dall’alcol sembra essere collegata con la risoluzione spontanea.collegata con la risoluzione spontanea.

TerapiaTerapia: elevatissima percentuale di risposta sostenuta: elevatissima percentuale di risposta sostenuta

Clearance spontanea del virusClearance spontanea del virus: 30% dei pazienti: 30% dei pazientipossibile il ritrovamento del virus nelle cellule mononucleate possibile il ritrovamento del virus nelle cellule mononucleate

del sangue periferico (PBMC)del sangue periferico (PBMC)

Strategie virali di persistenzaStrategie virali di persistenza La storia naturale dell’infezione è La storia naturale dell’infezione è intimamente connessa alla intimamente connessa alla

strategia adottata dal virus per persisterestrategia adottata dal virus per persistere a lungo, talora a lungo, talora indefinitamente, nell’organismo, non soltanto a livello indefinitamente, nell’organismo, non soltanto a livello epatico ma anche in sistemi cellulari extraepatici. Tale epatico ma anche in sistemi cellulari extraepatici. Tale persistenza è dovuta:persistenza è dovuta:

all’abilità del virus di all’abilità del virus di mutare continuamente e con una certa mutare continuamente e con una certa rapidità il proprio assetto antigenicorapidità il proprio assetto antigenico sotto la spinta immunologica sotto la spinta immunologica del soggetto contagiato, con produzione di una progenie del soggetto contagiato, con produzione di una progenie multiforme di mutanti virali tra loro geneticamente distinti multiforme di mutanti virali tra loro geneticamente distinti (quasispecie);(quasispecie);

alla produzione di alla produzione di particelle difettiveparticelle difettive durante le varie fasi del ciclo durante le varie fasi del ciclo riproduttivo che, pur essendo incapaci di replicare perché prive di riproduttivo che, pur essendo incapaci di replicare perché prive di genoma, adsorbono gli anticorpi potenzialmente neutralizzanti genoma, adsorbono gli anticorpi potenzialmente neutralizzanti proteggendo il virus;proteggendo il virus;

alla capacità del virus di sottoregolare la replicazione a livelli alla capacità del virus di sottoregolare la replicazione a livelli estremamente bassi, fino ad uno estremamente bassi, fino ad uno stato di quasi-quiescenzastato di quasi-quiescenza. .

Cause di persistenzaCause di persistenza VIRALIVIRALI elevati livelli di viremiaelevati livelli di viremia

prevalenza di genotipo 1b, nelle nostre regioniprevalenza di genotipo 1b, nelle nostre regioni elevata carica virale all’inoculoelevata carica virale all’inoculo

OSPITEOSPITE età (>40)età (>40) consistente ipertransaminasemiaconsistente ipertransaminasemia

enorme ritardo nella risposta immuneenorme ritardo nella risposta immune immunodeficienza primaria o secondaria preesistenteimmunodeficienza primaria o secondaria preesistente etilismo cronico ( quantità > 50 g/die)etilismo cronico ( quantità > 50 g/die) coinfezione con HIV o HBV coinfezione con HIV o HBV

bassi livelli di anticorpi neutralizzanti HCV per ritardata produzionebassi livelli di anticorpi neutralizzanti HCV per ritardata produzione

Tassi più bassi di evoluzioneTassi più bassi di evoluzione::

-sesso femminilesesso femminile

-giovane età al momento dell’infezionegiovane età al momento dell’infezione

ACUTA → CRONICAACUTA → CRONICA

La cronicizzazione della malattia epatica HCV-La cronicizzazione della malattia epatica HCV-positiva può verificarsi in 2 forme:positiva può verificarsi in 2 forme:

• transaminasi normalitransaminasi normali• transaminasi alteratetransaminasi alterate

Utile la biopsia epatica per la valutazione della Utile la biopsia epatica per la valutazione della progressione di malattia, tramite:progressione di malattia, tramite:

- stagingstaging- gradinggrading

Epatite cronica a transaminasi normaliEpatite cronica a transaminasi normali 30-40% della popolazione infettata30-40% della popolazione infettata

prevalenza, grado e esiti della malattia epatica variabili a seconda prevalenza, grado e esiti della malattia epatica variabili a seconda degli studi consideratidegli studi considerati

fibrosi significativa alla biopsia: 1-29% di incidenzafibrosi significativa alla biopsia: 1-29% di incidenzail 78% di essi presenta epatite cronica minima o moderatail 78% di essi presenta epatite cronica minima o moderatasolo il 17% presenta istologia normalesolo il 17% presenta istologia normale

considerevole rischio di riattivazione biochimica, anche se non considerevole rischio di riattivazione biochimica, anche se non precisamente quantificabileprecisamente quantificabilesi calcola che un ulteriore 20% svilupperà una riattivazione si calcola che un ulteriore 20% svilupperà una riattivazione significativa durante il follow-up a medio terminesignificativa durante il follow-up a medio termine

progressione a 5 anni più lentaprogressione a 5 anni più lenta

risposta alla terapia di combinazione equivalente, ma considerabile risposta alla terapia di combinazione equivalente, ma considerabile meno urgente che in altre categorie di pazientimeno urgente che in altre categorie di pazienti

Epatite cronica a transaminasi alterateEpatite cronica a transaminasi alterateEpatite cronica lieveEpatite cronica lieve

rischio di progressione correlato al temporischio di progressione correlato al tempo>50% evolverà a fibrosi moderata-grave nell’arco di 5-10 >50% evolverà a fibrosi moderata-grave nell’arco di 5-10 anni, e a cirrosi nell’arco di 15-20 annianni, e a cirrosi nell’arco di 15-20 anni

Fattori predittivi:Fattori predittivi:- gradinggrading- staging staging - l’età alla biopsia (piuttosto che la durata dell’infezione)l’età alla biopsia (piuttosto che la durata dell’infezione)

L’infezione da virus C può in qualche modo diventare più L’infezione da virus C può in qualche modo diventare più

fibrogenetica con l’aumentare dell’età del paziente, come fibrogenetica con l’aumentare dell’età del paziente, come effetto dell’invecchiamento del fegato.effetto dell’invecchiamento del fegato.

TerapiaTerapia: riduzione della progressione : riduzione della progressione

Epatite cronica a transaminasi alterateEpatite cronica a transaminasi alterateEpatite cronica moderata-severaEpatite cronica moderata-severa

Fattori associati con un grado più avanzato di fibrosi:Fattori associati con un grado più avanzato di fibrosi:sesso maschilesesso maschiledurata dell’infezionedurata dell’infezioneacquisizione dell’infezione ad un’età superiore ai 40 acquisizione dell’infezione ad un’età superiore ai 40

annianniconsumo eccessivo di alcol per lungo tempoconsumo eccessivo di alcol per lungo tempoimmunosoppressione a lungo termine (HIV, trapianto immunosoppressione a lungo termine (HIV, trapianto d’organo)d’organo)coinfezione con HBVcoinfezione con HBVmancata risposta alla terapia antiviralemancata risposta alla terapia antiviralesteatosisteatosi

Epatite cronica a transaminasi alterateEpatite cronica a transaminasi alterateEpatite cronica moderata-severaEpatite cronica moderata-severa

L’estensione della fibrosi epatica e il tasso di progressione della fibrosi L’estensione della fibrosi epatica e il tasso di progressione della fibrosi sono associati con l’insulino-resistenza. Possibili ragioni:sono associati con l’insulino-resistenza. Possibili ragioni:- l’insulino-resistenza è strettamente legata alla risposta infiammatoria - l’insulino-resistenza è strettamente legata alla risposta infiammatoria epatica contro il virusepatica contro il virus- il genotipo 3 causa steatosi per un effetto citopatico diretto, ma sembra - il genotipo 3 causa steatosi per un effetto citopatico diretto, ma sembra associato con una minore incidenza alla insulino-resistenzaassociato con una minore incidenza alla insulino-resistenza- elevati livelli di tumor necrosis factor (TNF) sia sierici che epatocitari, - elevati livelli di tumor necrosis factor (TNF) sia sierici che epatocitari, generalmente associati all’infezione cronica da HCV, sono a loro volta generalmente associati all’infezione cronica da HCV, sono a loro volta associati con l’insulino-resistenza (in parte per interferenza con la associati con l’insulino-resistenza (in parte per interferenza con la trasduzione del segnale insulinico)trasduzione del segnale insulinico)

Con la terapia combinata: riduzione significativa del tasso di progressione Con la terapia combinata: riduzione significativa del tasso di progressione verso la cirrosi potendo in alcuni casi ridurre il grado di fibrosi pre-terapiaverso la cirrosi potendo in alcuni casi ridurre il grado di fibrosi pre-terapia- coloro che presentano una risposta sostenuta progrediscono meno - coloro che presentano una risposta sostenuta progrediscono meno facilmente rispetto ai relapsers o ai non-responders facilmente rispetto ai relapsers o ai non-responders

Fattori associati a cirrosi in pazienti Fattori associati a cirrosi in pazienti infettati da HCVinfettati da HCV

Ambientali:Ambientali:Abuso di alcol: non ancora nota l’importanza dell’ingestione di una minima Abuso di alcol: non ancora nota l’importanza dell’ingestione di una minima

quantità di alcol, mentre l’ingestione di >50 g/die causa un incremento quantità di alcol, mentre l’ingestione di >50 g/die causa un incremento del rischio di cirrosi di circa 100 voltedel rischio di cirrosi di circa 100 voltemeccanismo? Non noto, forse tramite la steatosi miscrovescicolare meccanismo? Non noto, forse tramite la steatosi miscrovescicolare (danno mitocondriale)(danno mitocondriale)

Legati all’ospite:Legati all’ospite:Durata dell’infezione da HCV: la cirrosi è rara prima dei 10 anniDurata dell’infezione da HCV: la cirrosi è rara prima dei 10 anniHLA: HLA B54 è correlato con un aumentato rischio di cirrosi, DRB1*0301 HLA: HLA B54 è correlato con un aumentato rischio di cirrosi, DRB1*0301

con una mancata evoluzione a cirrosicon una mancata evoluzione a cirrosiCoinfezione: HBV, HIV, Schistosomiasi; AgammaglobulinemiaCoinfezione: HBV, HIV, Schistosomiasi; AgammaglobulinemiaSteatosi marcataSteatosi marcataAccumulo di ferro Accumulo di ferro aumento di ferritinaaumento di ferritina

Virali: Virali: Complessità delle quasispecie: studi trasversali non possono stabilire la Complessità delle quasispecie: studi trasversali non possono stabilire la

causalità, e la complessità può essere in qualche modo correlata alla causalità, e la complessità può essere in qualche modo correlata alla durata dell’infezionedurata dell’infezione

Genotipo 1 e HCV-RNA quantitativo: associazione debole, a volte ritrovata Genotipo 1 e HCV-RNA quantitativo: associazione debole, a volte ritrovata in alcune analisi multivariate in alcune analisi multivariate

CirrosiCirrosi

10-20% dei pazienti è già evoluto in cirrosi al momento della diagnosi 10-20% dei pazienti è già evoluto in cirrosi al momento della diagnosi dell’infezionedell’infezione

20-30% di coloro che presentano una epatite cronica svilupperà cirrosi con le sue 20-30% di coloro che presentano una epatite cronica svilupperà cirrosi con le sue complicanze nell’arco delle decadi successivecomplicanze nell’arco delle decadi successive

Questi pazienti posso restare asintomatici per anni, godendo di una buona qualità Questi pazienti posso restare asintomatici per anni, godendo di una buona qualità di vita, ma rischiano significative morbilità e mortalità nell’arco dei primi 10 anni di vita, ma rischiano significative morbilità e mortalità nell’arco dei primi 10 anni dalla diagnosi.dalla diagnosi.

TerapiaTerapia: in caso di Cirrosi Child A riduzione dei tassi di scompenso e di : in caso di Cirrosi Child A riduzione dei tassi di scompenso e di evoluzione verso l’HCC.evoluzione verso l’HCC.

Cirrosi – analisi multivariataCirrosi – analisi multivariataFattori predittivi della sopravvivenzaFattori predittivi della sopravvivenza: :

età del pazienteetà del pazientepunteggio Child-Pugh basalepunteggio Child-Pugh basaleMELDMELDprima manifestazione di scompensoprima manifestazione di scompensobilirubinemiabilirubinemiaconta leucocitariaconta leucocitarianumero di episodi di scompenso (≥1) durante il follow upnumero di episodi di scompenso (≥1) durante il follow up

Di essi sono indipendentemente correlati con la sopravvivenza:Di essi sono indipendentemente correlati con la sopravvivenza:- encefalopatia epatica e/o ascite come primo episodio di scompenso- encefalopatia epatica e/o ascite come primo episodio di scompenso- età del paziente- età del paziente- punteggio Child-Pugh basale- punteggio Child-Pugh basale- presenza di più di un episodio di scompenso durante il follow up. - presenza di più di un episodio di scompenso durante il follow up. L’età del paziente e il punteggio Child-Pugh basale riflettono una L’età del paziente e il punteggio Child-Pugh basale riflettono una maggiore durata della malattia. maggiore durata della malattia.

Lo sviluppo di encefalopatia, benché più raro degli altri fattori, influisce Lo sviluppo di encefalopatia, benché più raro degli altri fattori, influisce notevolmente sulla valutazione: questi pazienti infatti hanno una notevolmente sulla valutazione: questi pazienti infatti hanno una sopravvivenza nettamente inferiore, il che fa di essi dei candidati sopravvivenza nettamente inferiore, il che fa di essi dei candidati potenziali al trapianto. potenziali al trapianto.

Evoluzione verso l’HCCEvoluzione verso l’HCCA seconda degli studi considerati: A seconda degli studi considerati:

in Giappone, Corea, Europa meridionale, 50-75% degli HCC sono associati con in Giappone, Corea, Europa meridionale, 50-75% degli HCC sono associati con HCV;HCV;

Fattori associati con lo sviluppo di HCC nei pazienti HCV positiviFattori associati con lo sviluppo di HCC nei pazienti HCV positivi::Coinfezione con HBVCoinfezione con HBVGenotipo 1-ma forse ciò potrebbe essere collegato ad una maggiore durata di malattiaGenotipo 1-ma forse ciò potrebbe essere collegato ad una maggiore durata di malattiaTabagismo e consumo di alcolTabagismo e consumo di alcolEtà avanzata, sesso maschile prevalenteEtà avanzata, sesso maschile prevalenteDiabeteDiabeteSteatosi marcataSteatosi marcata

Passaggio epatite cronica-HCC: si sa poco.Passaggio epatite cronica-HCC: si sa poco.Proteine del core e proteina NS3 hanno attività trasformante – studio fatto su topi Proteine del core e proteina NS3 hanno attività trasformante – studio fatto su topi

transgenici che sviluppano HCC in assenza di risposta immunetransgenici che sviluppano HCC in assenza di risposta immunePromozione tumorale di NS5A – repressione dell’attività antitumorale di PKRPromozione tumorale di NS5A – repressione dell’attività antitumorale di PKR

MA NON SEMBRA SUFFICIENTE:MA NON SEMBRA SUFFICIENTE:Risultato del turnover degli epatociti, della disregolazione delle vie di segnale Risultato del turnover degli epatociti, della disregolazione delle vie di segnale

proapoptotico e antiapoptotico, produzione di radicali idrossili liberi, capaci di proapoptotico e antiapoptotico, produzione di radicali idrossili liberi, capaci di danneggiare il DNA cellulare…o una combinazione di questi tre fattori.danneggiare il DNA cellulare…o una combinazione di questi tre fattori.

Possibili meccanismi responsabili Possibili meccanismi responsabili dell’evoluzione verso l’HCCdell’evoluzione verso l’HCC

Stato ipercarcinogenetico:Stato ipercarcinogenetico: Morte cellulare indotta dal virus, con stimolazione delle mitosi, fino alla Morte cellulare indotta dal virus, con stimolazione delle mitosi, fino alla

trasformazionetrasformazione Instabilità cromosomica mediata da proteine ricombinanti la cui sintesi Instabilità cromosomica mediata da proteine ricombinanti la cui sintesi

viene indotta durante l’epatite cronicaviene indotta durante l’epatite cronica Studiando topi transgenici, si è evidenziata una diretta implicazione di HCV Studiando topi transgenici, si è evidenziata una diretta implicazione di HCV

nella carcinogenesi: nella carcinogenesi: la proteina core ha potenziale oncogeneticola proteina core ha potenziale oncogeneticoDue possibili meccanismi:Due possibili meccanismi:- azione sulla funzione dei mitocondri, con iperproduzione di stress azione sulla funzione dei mitocondri, con iperproduzione di stress

ossidativo, che conduce ad aberrazioni genetiche nei geni correlati alla ossidativo, che conduce ad aberrazioni genetiche nei geni correlati alla crescita cellulare;crescita cellulare;

- attivazione dei fattori trascrizionali e della macchina del ciclo cellulare, per attivazione dei fattori trascrizionali e della macchina del ciclo cellulare, per modulazione dell’espressione genica e la trasduzione del segnale modulazione dell’espressione genica e la trasduzione del segnale intracellulare, come la via delle proteine-chinasi attivate dai mitogeniintracellulare, come la via delle proteine-chinasi attivate dai mitogeni

Il ruolo giocato dalla proteina core Il ruolo giocato dalla proteina core permetterebbe di saltare alcune delle permetterebbe di saltare alcune delle tappe dell’epatocarcinogenesi, in assenza di tutto un complesso di tappe dell’epatocarcinogenesi, in assenza di tutto un complesso di alterazioni genetiche.alterazioni genetiche.

QUINDI…QUINDI…Popolazione di soggetti HCV-positivi: 2-4 milioni in USAPopolazione di soggetti HCV-positivi: 2-4 milioni in USA

5 milioni di casi in 5 milioni di casi in EuropaEuropa

54-86% casi acuti 54-86% casi acuti → → infezione cronica. infezione cronica. 15-20% pazienti cronici15-20% pazienti cronici→→ cirrosi dopo 20 anni cirrosi dopo 20 anni

La cronicizzazione si verifica per il 40-77% delle forme La cronicizzazione si verifica per il 40-77% delle forme post-trasfusionali e per il 20-44% delle forme post-trasfusionali e per il 20-44% delle forme sporadiche. sporadiche.

Il 10-30% delle forme croniche evolve verso la cirrosi, e Il 10-30% delle forme croniche evolve verso la cirrosi, e sul 10-30% di queste ultime si impianta l’HCC.sul 10-30% di queste ultime si impianta l’HCC.

Coinfezione con HIVCoinfezione con HIV

In USA 33% degli HIV-positivi è HCV-positivo, in Europa fino al 66%.In USA 33% degli HIV-positivi è HCV-positivo, in Europa fino al 66%.

Maggiore rapidità di progressione della fibrosi epatica.Maggiore rapidità di progressione della fibrosi epatica.Causa possibile: l’immunosoppressione, dato che la severità della fibrosi è Causa possibile: l’immunosoppressione, dato che la severità della fibrosi è

inversamente proporzionale alla conta dei linfociti CD4+.inversamente proporzionale alla conta dei linfociti CD4+. Inoltre il tasso di progressione della fibrosi epatica (Inoltre il tasso di progressione della fibrosi epatica ( liver fibrosis progression liver fibrosis progression

rate, FPRrate, FPR), cioè il rapporto tra lo stadio numerico della fibrosi diviso per ), cioè il rapporto tra lo stadio numerico della fibrosi diviso per la durata stimata o conosciuta dell’infezione da HCV espressa in anni, è la durata stimata o conosciuta dell’infezione da HCV espressa in anni, è più veloce nei pazienti coinfetti.più veloce nei pazienti coinfetti.

Inoltre è molto probabile che sia la fibrosi stessa ad incrementare la Inoltre è molto probabile che sia la fibrosi stessa ad incrementare la fibrogenesi. fibrogenesi.

L’epatite C nei pazienti HIV-positivi dovrebbe essere trattata perché:L’epatite C nei pazienti HIV-positivi dovrebbe essere trattata perché:- la sopravvivenza media è stata prolungata dall’introduzione della HAART;- la sopravvivenza media è stata prolungata dall’introduzione della HAART;- la cirrosi HCV-correlata nei pazienti coinfetti ha progressione più rapida;- la cirrosi HCV-correlata nei pazienti coinfetti ha progressione più rapida;- si verifica quindi un incremento della mortalità associata ad epatite;- si verifica quindi un incremento della mortalità associata ad epatite;- la HAART può essere epatotossica.- la HAART può essere epatotossica.

I pazienti con confezione HCV/HIV sono più facilmente soggetti allo I pazienti con confezione HCV/HIV sono più facilmente soggetti allo sviluppo di epatotossicità indotta dalla terapia HAART rispetto ai soli sviluppo di epatotossicità indotta dalla terapia HAART rispetto ai soli HIV-infetti.HIV-infetti.

La possibilità di manifestare ipertransaminasemia è aumentata di 2-10 volte dopo La possibilità di manifestare ipertransaminasemia è aumentata di 2-10 volte dopo l’inizio della HAART, per ragioni non completamente note. l’inizio della HAART, per ragioni non completamente note. Causa possibile: l’immunoricostituzione conduce ad un incremento del danno Causa possibile: l’immunoricostituzione conduce ad un incremento del danno epatico HAART-connesso per una più vigorosa risposta immunologica. In epatico HAART-connesso per una più vigorosa risposta immunologica. In alcuni studi infatti l’epatotossicità correlata ai farmaci è stata associata al alcuni studi infatti l’epatotossicità correlata ai farmaci è stata associata al grado di recupero dei linfociti CD 4+. grado di recupero dei linfociti CD 4+. Altri fattori correlati all’epatotossicità negli epatopazienti sono l’assunzione di Altri fattori correlati all’epatotossicità negli epatopazienti sono l’assunzione di alcol, l’infezione con HBV ed un’ipertransaminasemia basale.alcol, l’infezione con HBV ed un’ipertransaminasemia basale.

Inibitori della trascriptasi inversaInibitori della trascriptasi inversa (zidovudina, didanosina, stavudina) → danno (zidovudina, didanosina, stavudina) → danno mitocondriale → acidosi lattica e steatoepatite.mitocondriale → acidosi lattica e steatoepatite.

Inibitori della proteasiInibitori della proteasi (indinavir, atazanavir) → iperbilirubunemia non coniugata, (indinavir, atazanavir) → iperbilirubunemia non coniugata, ipertransaminasemia.ipertransaminasemia.

NevirapinaNevirapina → ipertransaminasemia, epatite fulminante (anche in donne incinte → ipertransaminasemia, epatite fulminante (anche in donne incinte sotto terapia antiretrovirale per la prevenzione della trasmissione materno-sotto terapia antiretrovirale per la prevenzione della trasmissione materno-fetale).fetale).

Inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversaInibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa → danno epatico nell’ambito di → danno epatico nell’ambito di una reazione di ipersensibilità ai farmaci, in associazione a febbre e rash una reazione di ipersensibilità ai farmaci, in associazione a febbre e rash cutaneo. Ma generalmente i 2/3 dei casi di tossicità epatica si manifestano cutaneo. Ma generalmente i 2/3 dei casi di tossicità epatica si manifestano dopo i primi 3 mesi di terapia.dopo i primi 3 mesi di terapia.

Epatotossicità della HAARTEpatotossicità della HAART

Ad ogni modo i benefici della HAART superano di gran lunga i rischi di Ad ogni modo i benefici della HAART superano di gran lunga i rischi di epatotossicità, quindi la presenza di epatite cronica non deve essere epatotossicità, quindi la presenza di epatite cronica non deve essere una limitazione all’inizio della terapia. una limitazione all’inizio della terapia.

E’ logico utilizzare farmaci che abbiano un effetto meno epatotossico o E’ logico utilizzare farmaci che abbiano un effetto meno epatotossico o piuttosto epatoprotettivo verso la progressione della fibrosi come piuttosto epatoprotettivo verso la progressione della fibrosi come farmaci di prima scelta, come gli inibitori della proteasi. farmaci di prima scelta, come gli inibitori della proteasi.

Bisogna considerare inoltre altri effetti indesiderati possibili, come la Bisogna considerare inoltre altri effetti indesiderati possibili, come la tossicità metabolica o cardiovascolare. tossicità metabolica o cardiovascolare.

Bisogna comunque considerare che la HAART previene lo sviluppo di Bisogna comunque considerare che la HAART previene lo sviluppo di immunosoppressione grave, che è essa stessa un fattore associato immunosoppressione grave, che è essa stessa un fattore associato con una fibrosi severa nei pazienti coinfetti. con una fibrosi severa nei pazienti coinfetti.

L’infezione da HCV andrebbe trattata, in assenza di ulteriori L’infezione da HCV andrebbe trattata, in assenza di ulteriori controindicazioni, con interferone pegilato e ribavirina. controindicazioni, con interferone pegilato e ribavirina.

Anche se non ancora dimostrato, è possibile che una risposta virologica Anche se non ancora dimostrato, è possibile che una risposta virologica sostenuta possa a sua volta ridurre il rischio del danno epatico indotto sostenuta possa a sua volta ridurre il rischio del danno epatico indotto dalla HAART. dalla HAART.

Bisogna ovviamente prendere in considerazione le altre cause di Bisogna ovviamente prendere in considerazione le altre cause di progressione della fibrosi oltre alla HAART, evitando quindi progressione della fibrosi oltre alla HAART, evitando quindi l’assunzione di alcol e trattando la coinfezione con HBV.l’assunzione di alcol e trattando la coinfezione con HBV.

Epatotossicità della HAARTEpatotossicità della HAART

Coinfezione con HBVCoinfezione con HBV

I pazienti con coinfezione HCV-HBV I pazienti con coinfezione HCV-HBV presentano un rischio più alto di presentano un rischio più alto di sviluppare cirrosi ed HCC che se sviluppare cirrosi ed HCC che se monoinfetti. monoinfetti.

Secondo alcuni studi una terapia con 9 Secondo alcuni studi una terapia con 9 MU di interferone t.i.w. per 6 mesi porta MU di interferone t.i.w. per 6 mesi porta all’eliminazione dell’HCV nel 31% dei all’eliminazione dell’HCV nel 31% dei pazienti. pazienti.

Paziente trapiantatoPaziente trapiantatoLa cirrosi epatica scompensata associata all’HCV è diventata una delle La cirrosi epatica scompensata associata all’HCV è diventata una delle

cause principali di trapianto epatico. cause principali di trapianto epatico. Tasso di sopravvivenza: 80% a 1 anno, 70% a 5 anni.Tasso di sopravvivenza: 80% a 1 anno, 70% a 5 anni. Reinfezione del fegato trapiantato: in quasi tutti i pazienti, ma la Reinfezione del fegato trapiantato: in quasi tutti i pazienti, ma la

progressione di malattia è altamente variabile. progressione di malattia è altamente variabile. Possibili cause della reinfezione.Possibili cause della reinfezione.Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state identificate come sede extraepatica di replicazione dell’HCV. Esse identificate come sede extraepatica di replicazione dell’HCV. Esse potrebbero quindi spiegare perché il fegato trapiantato è reinfettato potrebbero quindi spiegare perché il fegato trapiantato è reinfettato in tutti i pazienti, con un incremento dei livelli di viremia di 10-20 in tutti i pazienti, con un incremento dei livelli di viremia di 10-20 volte. Si verifica un picco di carica virale in corrispondenza volte. Si verifica un picco di carica virale in corrispondenza dell’epatite acuta, a 1-4 mesi dal trapianto.dell’epatite acuta, a 1-4 mesi dal trapianto.

L’epatite porta a cirrosi nel 25-33% dei pazienti in 5 anni, e l’1-5% sviluppa L’epatite porta a cirrosi nel 25-33% dei pazienti in 5 anni, e l’1-5% sviluppa rapidamente un’epatite colestatica fibrosante che porta all’insufficienza rapidamente un’epatite colestatica fibrosante che porta all’insufficienza epatica in 1-2 anni.epatica in 1-2 anni.

Almeno il 10% dei pazienti che vengono sottoposti a trapianto necessita di Almeno il 10% dei pazienti che vengono sottoposti a trapianto necessita di essere trapiantato di nuovo a causa di danni dovuti al virus C. La terapia essere trapiantato di nuovo a causa di danni dovuti al virus C. La terapia antivirale è quindi diventata uno dei maggiori problemi da fronteggiare.antivirale è quindi diventata uno dei maggiori problemi da fronteggiare.

Paziente trapiantatoPaziente trapiantatoEvoluzione.Evoluzione.La progressione a cirrosi HCV-correlata si verifica nel 20-30% dei casi a 5 La progressione a cirrosi HCV-correlata si verifica nel 20-30% dei casi a 5

anni. anni. Questi pazienti svilupperanno seria insufficienza del fegato trapiantato nella Questi pazienti svilupperanno seria insufficienza del fegato trapiantato nella

maggioranza dei casi. maggioranza dei casi. In più, 2-5% dei pazienti sviluppa danno epatico precoce a causa di una In più, 2-5% dei pazienti sviluppa danno epatico precoce a causa di una

severa epatite colestatica senza cirrosi. Tale fenomeno è altamente severa epatite colestatica senza cirrosi. Tale fenomeno è altamente variabile. variabile. Fattori responsabili di tale variabilità possono essere distinti Fattori responsabili di tale variabilità possono essere distinti cronologicamente:cronologicamente:- presenti già prima del trapianto: sesso, carica virale, genotipo;- presenti già prima del trapianto: sesso, carica virale, genotipo;- correlati all’intervento chirurgico e alle caratteristiche del donatore;- correlati all’intervento chirurgico e alle caratteristiche del donatore;- successivi al trapianto (immunosoppressione, coinfezione virale, dati successivi al trapianto (immunosoppressione, coinfezione virale, dati

istologici).istologici).

Tra tutti, lo stato immunologico del soggetto risulta essere la variabile più importante. Fattori di rischio per una aggressiva ripresa di malattia, perdita dell’organo trapiantato e morte sono: terapia con boli di metilprednisolone, trattamento del rigetto acuto, infezione da CMV ed utilizzo di anticorpi monoclonali (OKT3).

Paziente trapiantatoPaziente trapiantatoL’efficacia e la tollerabilità dei trattamenti antivirali sono ridotte significativamente nei L’efficacia e la tollerabilità dei trattamenti antivirali sono ridotte significativamente nei

pazienti trapiantati rispetto agli immunocompetenti. pazienti trapiantati rispetto agli immunocompetenti. Un soggetto trapiantato in cui si manifesti la malattia presenta multipli fattori Un soggetto trapiantato in cui si manifesti la malattia presenta multipli fattori predittivi negativi per risposta virologica sostenuta all’interferone: predittivi negativi per risposta virologica sostenuta all’interferone: - alti livelli di carica virale pre-terapia, - alti livelli di carica virale pre-terapia, - infezione da genotipo 1; - infezione da genotipo 1; - necessità di immunosoppressione a vita- necessità di immunosoppressione a vita- precedente mancata risposta alla terapia con interferone prima del trapianto. - precedente mancata risposta alla terapia con interferone prima del trapianto.

Inoltre le dosi tollerabili di agenti antivirali verrebbero ulteriormente ridotte dalla Inoltre le dosi tollerabili di agenti antivirali verrebbero ulteriormente ridotte dalla riduzione di emoglobina, piastrine e neutrofili che si verifica nel periodo riduzione di emoglobina, piastrine e neutrofili che si verifica nel periodo immediatamente successivo al trapianto. immediatamente successivo al trapianto.

L’IFN in monoterapia si è rivelato inefficace sia come terapia sia come profilassi. L’IFN in monoterapia si è rivelato inefficace sia come terapia sia come profilassi. La terapia più promettente è quella di combinazione PEG-IFN e ribavirina, anche se La terapia più promettente è quella di combinazione PEG-IFN e ribavirina, anche se

bisogna ricordare che l’emolisi indotta dalla ribavirina puó essere grave. Inoltre la bisogna ricordare che l’emolisi indotta dalla ribavirina puó essere grave. Inoltre la profilassi post-trapianto con immunoglobuline policlonali anti-HCV non ha profilassi post-trapianto con immunoglobuline policlonali anti-HCV non ha mostrato effetti sulla viremia o sull’epatite. mostrato effetti sulla viremia o sull’epatite.

Non ci sono prove che gli effetti immunomodulatori dell’IFN possano indurre un rigetto Non ci sono prove che gli effetti immunomodulatori dell’IFN possano indurre un rigetto acuto, o possano essere associati con un aumento della frequenza o della severità acuto, o possano essere associati con un aumento della frequenza o della severità del rigetto.del rigetto.

Fino ad oggi il re-trapianto è stato necessario nel 5-10% dei pazienti.Fino ad oggi il re-trapianto è stato necessario nel 5-10% dei pazienti.

Esistono evidenze secondo le quali la ciclosporina in vitro sopprime la replicazione di Esistono evidenze secondo le quali la ciclosporina in vitro sopprime la replicazione di HCV con efficacia simile a quella dell’IFN, con un effetto separato da quello HCV con efficacia simile a quella dell’IFN, con un effetto separato da quello immunosoppressivo. Perciò la progressione dell’epatite nei pazienti trapiantati immunosoppressivo. Perciò la progressione dell’epatite nei pazienti trapiantati potrebbe essere più lenta se trattati con la ciclosporina.potrebbe essere più lenta se trattati con la ciclosporina.