PLAN

Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?

Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme

Pharmacocinétique des antipaludiques

Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des antipaludiques?

Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs

Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?

EVALUATION

par les FACILITATEURS

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PLAN

Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?

Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme

Pharmacocinétique des antipaludiques

Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des antipaludiques?

Exemples d’études pharmacogénétiques sur les ACTs

Pharmacogénétique et ACTs: quelles perspectives?

EVALUATION

par les FACILITATEURS

Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?

Actuellement, la quasi-totalité des pays touchés par le paludisme ont optépour les ACTs (Antimalarial Combined Therapy) comme traitement dechoix contre P. falciparum (World Malaria Report, 2008)

Le concept de “thérapie combinée” est basé sur le potentiel synergique ouadditif de 2 médicaments (ou plus) ayant des modes d’actionindépendants afin:

- d’améliorer l’efficacité thérapeutique

- de prévenir ou retarder le développement de résistance.

Les ACTs: quels dérivés et quelles combinaisons?

Les ACTs sont des combinaisons de molécules antipaludiques comprenantde l’artémisinine ou l’un de ses dérivés.

Dérivé artémisinine:

Artésunate Artésunate Artésunate Artésunate Artémisinine

Associé avec: amodiaquine luméfantrine Sulfadoxine-pyriméthamine

Méfloquine Pipéraquine

Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme

Le devenir des médicaments (ou pharmacocinétique) peut se découper en 4étapes.

2-métabolisé (dans le foie)

1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin (si voie orale)ou passage direct dans le sang (si IV)

4-éliminé(voies biliaires ou urinaires)

3-distribué dans l’organisme pour atteindre sa cible

Pharmacocinétique: devenir des médicaments dans l’organisme

1- absorbé dans la 1ère partie de l’intestin (si voie orale)ou passage direct dans le sang (si IV)

2-métabolisé (dans le foie)

3-distribué dans l’organisme pour atteindre sa cible

4-éliminé(voies biliaires ou urinaires)

La phase hépatique est cruciale car les transformations métaboliquesconduisent à former des métabolites plus solubles dans l’eau donc plusfacilement diffusables et éliminables.

cytochromes P450

Pharmacocinétique des antipaludiques

N-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)

CYP2C8CYP3A4CYP2D6

CYP2C8

Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)

(d’après Li et al., 2002)(d’après Projean et al., 2003)

Quels sont les facteurs génétiques influençant le métabolisme des antipaludiques?

Polymorphisme génétique des cytochromes p450:

Les cytochromes P450 présentent une grande diversité allélique qui peutexpliquer en partie la variabilité de la réponse aux traitements.

En effet, par rapport à l’expression d’un cytochrome donné, une populationétudiée va comprendre:

des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « lent »

et des individus présentant un phénotype métaboliseur dit « rapide »

(pour revue: Jaillon 2001)

Pharmacocinétique des antipaludiques

N-déséthylchloroquine (DCQ) Déséthylamodiaquine (DEAQ)

CYP2C8CYP3A4CYP2D6

CYP2C8

Chloroquine (CQ) Amodiaquine (AQ)

Métaboliseur « lent »: accumulation de substrats

Métaboliseur « rapide »: synthèse de produits i.e. élimination de métabolites

Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ

Etude du polymorphisme génétiquede CYP2C8

Détermination de la fréquence et dela répartition des formes wt etmutées de CYP2C8 sur despopulations exposées à l’AQ

PCR sur des échantillons de sangpériphérique avec des primersrestreints aux fragmentspolymorphiques caractéristiquesdes allèles de CYP2C8

Déséthylamodiaquine (DEAQ)

CYP2C8

Amodiaquine (AQ)PRO-DROGUE

métabolisme rapide = meilleure efficacité

Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ

Etude Population Résultats

Cavaco et al., 2005

Patients exposés à AQZanzibar

17% de variants CYP2C8*2 (2C*3, 2C*4)4% de variants homozygotes

Weise et al.2004

Allemagne - ouest

Prévalence des allèles CYP2C*3 et 2C*4Garcia-Martin et al., 2004

Espagne - centre

Bahadur et al., 2002

Angleterre - nord est

Nakajima et al., 2003

Japon Pas de polymorphisme

Polymorphisme de CYP2C8 lié au groupe ethnique

Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’AQ

4% d’individus homozygotes allèles « métaboliseur lent » représentent une populationnon-négligeable pour laquelle un traitement à base d’AQ ne sera pas adapté car ilprésentera un risque d’effets indésirables

Toxicité de l’AQ par formation de quinonéimine très réactive (cytotoxique) et induisantune réponse immunitaire (Jewell et al., 1995)

PHARMACOVIGILANCE consécutif au lancement de la combinaison AQ-artésunatecomme 1ère ligne de thérapie antipaludique

Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolisme de l’artésunate

Etude du gène CYP2A6 (codant pour la principale enzyme impliquée dans lemétabolisme de l’artésunate)

Haute fréquence des allèles CYP2A*4 et CYP2A*9Corrélation avec un phénotype de métabolisation lenteimpact sur la nature du traitement à administrer dans cette population

Etudes pharmacogénétiques sur les ACTs –métabolismes de AQ et AS combinés?

Etude de la clairance plasmatique de DEAQ chez des patients exprimant différentsallèles de CYP2C8 et recevant un traitement AQ seul ou AQ+AS

Variations de la cinétique de DEAQ en fonction du poids et du régime administré aupatient

Pas de différences évidentes quant à l’efficacité de l’AQ entre les génotypes deCYP2C8… complexité des voies métaboliques

Pharmacogénétique et ACTs: perspectives?

Développement de tests pharmacogénétiques pour prévoir l’efficacité d’unethérapie ACT sur une population donnée i.e. avec un phénotypemétaboliseur donné

intérêt dans le cadre de programmes de pharmacovigilance accompagnant lamise en place de nouveaux protocoles ACT dans une région

Limites:parfois difficile à estimer car il peut y avoir plusieurs voies

métaboliques possibles n’aboutissant finalement à aucunes différencescliniques pertinentes en terme de cinétique du médicament…

l’activité métabolique des CYP peut varier en fonction de l’âge, defacteurs environnementaux, de la présence concomitante d’autresmédicaments ou d’aliments…

un test pharmacogénétique ne peut qu’orienter un choix thérapeutique

quelle est réellement l’efficacité en terme de santé publique etd’applications?

Bibliographie

Adjei GO, Kristensen K, Goka BQ, Hoegberg LC, Alifrangis M, Rodrigues OP, Kurtzhals JA. Effect ofconcomitant artesunate administration and cytochrome P4502C8 polymorphisms on thepharmacokinetics of amodiaquine in Ghanaian children with uncomplicated malaria.Antimicrob Agents Chemother. 2008 Dec;52(12):4400-6. Epub 2008 Sep 8.

Cavaco I, Strömberg-Nörklit J, Kaneko A, Msellem MI, Dahoma M, Ribeiro VL, Bjorkman A, Gil JP.CYP2C8 polymorphism frequencies among malaria patients in Zanzibar. Eur J Clin Pharmacol.2005 Mar;61(1):15-8. Epub 2005 Jan 27.

Jaillon P. [Pharmacogenetics of cytochromes P450: practical implications]. Arch Pediatr. 2001May;8 Suppl 2:350s-352s

Jewell H, Maggs JL, Harrison AC, O'Neill PM, Ruscoe JE, Park BK. Role of hepatic metabolism inthe bioactivation and detoxication of amodiaquine. Xenobiotica. 1995 Feb;25(2):199-217

Li XQ, Björkman A, Andersson TB, Ridderström M, Masimirembwa CM. Amodiaquine clearanceand its metabolism to N-desethylamodiaquine is mediated by CYP2C8: a new high affinity andturnover enzyme-specific probe substrate. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Feb;300(2):399-407.

Projean D, Baune B, Farinotti R, Flinois JP, Beaune P, Taburet AM, Ducharme J. In vitro metabolismof chloroquine: identification of CYP2C8, CYP3A4, and CYP2D6 as the main isoformscatalyzing N-desethylchloroquine formation. Drug Metab Dispos. 2003 Jun;31(6):748-54.

Yusof W, Gan SH. High prevalence of CYP2A64 and CYP2A69 alleles detected among a Malaysianpopulation. Clinica Chimica Acta, In Press, 2009.

Mots-clés:ACT, antipaludique, pharmacogénétique, polymorphisme génétique, cytochrome P450, métabolisme