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Osteogénesis imperfecta QBB. Jorge Hernández Bello Guadalajara, Jalisco, México. 2014

Osteogenesis imperfeta

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Osteogénesis imperfecta

QBB. Jorge Hernández Bello

Guadalajara, Jalisco, México. 2014

Carvajal AM, 2007

Enfermedad genética

Anormalidad en la formación de colágeno

tipo 1

Produce una debilidad y fragilidad ósea

Diversos grados de severidad y

subsecuentemente fracturas patológicas

Penetrancia de 100%

Definición

1849 Vrolik : Osteogénesis Imperfecta

Enfermedad de Lobstein

Enfermedad de Porak y Durante

Osteopsatirosis

Conocida comúnmente como

“Enfermedad de los huesos frágiles o de cristal“

Orphanet

Prevalencia:

Todos: 6-7 : 100,000

Tipo I: 3-4 : 100,000

Tipo II: 1-2 : 100,000

Tipo III: 1-2 : 100,000

Tipo IV: Raro vs relativamente común

Tipo V y VI: 5%

Tipo VII Población nativa canadiense

Epidemiología

Steiner, 2005

Causada por mutaciones

Colágeno tipo 1 (90%)

• COL1A1 en 17q21.33

• COL1A2 en 7q21.3

10 % (Enzimas, “AR”)

Hidroxilasas de Prolina de COL A1: (CRTAP, LEPRE1 y PPIB)

Chaperonas : codificada por FKBP10 y SERPINH1 (plegamiento y secreción)

SERPINF1: un factor secretable que interacciona con la M.E

TMEM38B: Canal de Ca2+

Etiología

Chio y cols, 2007; Gutierrez et al., 2013

•60% de los casos de OI leve son mutaciones de novo•100% de los casos con OI letal o severa son mutaciones de novo

Colágeno tipo 1

• 1° componente de los huesos: estabilidad estructural.

• Proteína trimérica con estructura en triple hélice.

Chio y cols, 2007

Matriz extracelular

Biosíntesis de colágeno tipo I

Membrana plasmática

Antonella F et al.,2012

Mecanismos que contribuyen a OI autosómica dominante

Mutaciones mas frecuentes en genes de colágeno tipo 1COL1A1 Y COL1A2

Sustitución en residuos de glicina por otros a.a

Mutaciones en splicing

Deleciones o onserciones

Ser, Arg, Val, Asp, Glu, Cys, Ala, Trp, Pro

Antonella F et al.,2012; Gutiérrez et al., 2013

Las mutaciones afectan cuantitativa (OI tipo I) o cualitativamente (resto)

1,500 mutaciones

Colágeno tipo 1

Dermis

Sistema óseo

TendonesDentina

Córnea.

Colágeno tipo 1

Steiner, 2005

Fracturas

frecuentes

Motivo de Consulta

Fracturas óseasTalla bajaPerdida de la audición Dentinogenesis imperfectaEscleroticas azulesDiversas deformidades óseas

TIPOS I II III IV

Herencia AD AR/AD AR AD

Inicio Variable RN RN Tardío

Escleras Azul Azul Normal Normal

Fracturas ++ ++++ +++ +

Osteoporosis +++ + + +++

Deformidades + ++ ++++ +

Sordera Tardía - Rara No

Evolución Leve Letal Progresiva Leve

Subtipos IA IB IVA IVB

Dentinogénesis - ++ - +

Clasificación de Sillence 1979

Carbajal AM, 2007

Forlino, et al.2011

Clasificación de Forlino 2011

Clínico

Posnatal: características fenotípicas.

Prenatal: Mediante USG

Molecular

Prenatal: Se toma la muestra mediante la

punción de vellosidades coriónicas .

Posnatal: Análisis sanguíneo y biopsia de

piel.

Radiológico

Fracturas

Huesos delgados

Huesos Womianos

Diagnóstico

Harold Chen, 2006

Asesoramiento Genética

AD AR

Depende del tipo de OI

Harold Chen, 2006

Osteogénesis imperfecta tipo I(escleróticas azules y herencia autosómica dominante)

OI Tipo I

Más Común (leve)

Herencia AD

Mutación en COL1A1 o COL1A2

• Codón de paro

Disminución en procolágeno I

Variabilidad inter e intrafamiliar

Harold Chen, 2006

OMIM: 166200

Menos de 100

Inicio cuando el niño comienza a caminar Son constantes durante la infancia

Disminuye en la pubertad

Aumentan en mujeres en la menopausia y en los hombres entre los 60-80

Buena formación de callo

No suelen dejar deformidad

Características de las fracturas

Gene review

Manifestaciones clínicas

Talla normal, pero menor que la de

familiares no afectadosEscleras azules

50% con pérdida progresiva de audición

conductiva/sensorial en la adolescencia tardía

Otosclerosis Prolapso de la válvula

mitralHiperlaxitud articular

leve

Piel delgada y de fácil lesión

Hernias

OMIM#166200

Manifestaciones oculares

Harold Chen, 2006

Escleras Azules

Hallazgos radiográficos

Múltiples fracturas de diversos grados

Osteopenia leve

Huesos Wormianos

Vertebras aplanadas y bicóncavas (Codfish/Bacalao)

Corteza delgada en huesos largos

Ocasionalmente arqueamiento de femoral

OMIM#166200

Osteogénesis imperfecta Tipo I

Herreros MB, 2008

Buen Pronóstico

SubdiagnósticoConfundido con maltrato

infantil

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

Es la forma más grave de la enfermedad, siendo mortal en el período prenatal.

OI Tipo II

OMIM: 166210

Se produce por nuevas mutaciones dominantes esporádicasMenor porcentaje: mosaicismo germinal

OTROS NOMBRES: OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA CONGÉNICA, PERINATAL MORTAL

OMIM: 166210

Heredado de padres: Autosómica dominante

•CRTAP y LEPRE1 (5% en forma letal)

Etiología

Bodian et al. (2009)

• Mutación espontánea en (COL1A1, COL1A2)

•Mutación en complejo enzimático responsable de la hidroxilación en posición 3 de la prolina del colágeno tipo 1

Tipo Autosómica

Recesiva

Cuadro clínico

• Prematurez y bajo peso alnacer.

• Facies característica, conescleras azul intenso, narizpequeña y puente nasal bajo

• Bóveda craneana suave yescasamente mineralizada, confontanelas amplias y múltipleshuesos wormianos.

Bodian et al. (2009)

• Extremidades cortas y gruesas

• Piernas arqueadas

• Cavidad torácica generalmente pequeña.

• Se observan múltiples fracturas, en especial en los miembros inferiores.

Bodian et al. (2009)

Cuadro clínico

OMIM: 166210

Esquelético - Numerosas fracturas presentes desde el nacimiento

Cráneo Ausencia de mineralización de calotaFontanelas grandes

Espina Platispondilia

Pelvis Posición en patas de ranaaplanamiento de las alas de los acetábulos y huesos iliacos

Extremidades Arqueamiento tibial generales de los huesos largos arrugados telescópica fémur

La piel, uñas, cabello Piel Piel delgada

Manifestaciones prenatales

- Hidropesía no inmune

Nacimiento prematuro

Bases Moleculares - Causada por una mutación en el ges que codifica para colágeno I, alfa-1 gen polipéptido (COL1A1, 120,150.0001 ) causada por una mutación en el colágeno I, alfa-2 del gen del polipéptido (COL1A2, 120,160.0007 )

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

Harold Chen, 2006

Harold Chen, 2006

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

Columnas de cartílago en metafisis

están cubiertas por cantidades mínimas

de tejido óseo basófilo.

Ausencia de osificación normal

Desorganización moderada de zona de

crecimiento de fisis

Harold Chen, 2006

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

Tip

o II

A Huesos largos, cortos y arrugados, tibia en acordeón, y costillas en rosario (mas común)

Tip

o II

B Huesos largos, cortos y arrugados, tibia , y no costillas en rosario

Tip

o II

C Huesos largos , finos y fracturados, costillas largas y finas en rosario(muy rara)

Harold Chen, 2006

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

• Alteración en osificación grave (raros):

• aplastamiento del cráneo y de la región tóraco-abdominal, con un aspecto casi gelatinoso.

• * Muerte temprana en desarrollo debido a laagenesia ósea

Harold Chen, 2006

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO II

* Muerte por falla respiratoria(primeras horas del nacimiento)

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO III(Deformante)

7q21.3 Osteogenesisimperfecta tipo III

COL1A2

17q21.33 Osteogenesisimperfecta tipo III

COL1A1

“Deformidad progresiva y esclera normal”

Autosómica dominante (Común)

Autosómica recesiva (infrecuente)

Exón 49 en COL1A2

OMIM #259420, Faqeih et al. (2009)

OMIM: 259420

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO III

Características ClínicasCATEGORÍA SUBCATEGORÍA CARACTERÍSTICAS

Herencia Autosómica dominante

Crecimiento Altura Enanismo del miembro corto reconocibles al nacer Estatura del adulto 92-108 cm

Cabeza y Cuello Cara Cara triangular Prominencia frontal Micrognatia

Orejas Pérdida de audición

Ojos Escleróticas azules al nacimiento, convirtiéndose en normal con la edad

Dientes Dentinogénesis imperfecta (dientes primarios y secundarios)

Respiratorio Pulmón Hipertensión pulmonar

Tórax Costillas, esternón, clavículas y omóplatos

Delgadas costillas gráciles

OMIM #259420

CATEGORÍA SUBCATEGORÍA CARACTERÍSTICAS

Esquelético Osteoporosis generalizada severaMúltiples fracturas presentes al nacimiento

Cráneo Huesos WormianosFontanela anterior grande Baja mineralización de la bóveda craneal

Espina Escoliosis Cifosis Vértebras de bacalao

Pelvis Protrusión acetabular

Extremidades Evidente deformación de los huesos largos al nacimiento en los primeros dos años de vida. Arqueamiento de las extremidades debido a múltiples fracturas Huesos largos delgados y gráciles Arqueamiento tibialFémur corto y deformadoEvidencia de fractura en el útero Calcificación "Popcorn"

Neurológico Sistema Nervioso Central

Impresión basilar

OMIM #259420

Características Clínicas

Harold Chen, 2006

Características Clínicas

Pronóstico

Mortalidad

La supervivencia a largo plazo es posible, con múltiples fracturas y deformidades

Estatura corta, fragilidad ósea y deformidad severa

Debilidad muscular

Contracturas de las articulaciones, desarrolladas a partir de la inactividad

Escoliosis progresiva, poniendo en peligro la vida por descompensación

cardiopulmonar

Principales limitaciones

OMIM #259420, Faqeih et al. (2009)

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA TIPO IV(Escleróticas blancas)

Tipo moderado de osteogénesis imperfecta

Hernández y cols. 2007 ; POSSUM 2012; Onphanet rare disease

Es la forma más variable de OI

La OI tipo IV da cuenta de un tercio de todos los casos diagnosticados con OI

Osteogénesis imperfecta tipo IV

OMIM: 166220

Mutaciones puntales en la cadena alfa 2

rara vez mutaciones

puntales en la cadena alfa l

Pequeñas deleciones en la cadena alfa

2.

INP. 2009

Modo de herencia

Autosómica dominantes COL1A1 y

COL1A2 (17q21.31-q22 y 7q22.1)

Autosómica recesiva PPIB (15q21-q22) (OI de tipo IX) o CRTAP

(3p22) (OI de tipo VII).

Osteogénesis imperfecta tipo IV

Esclerótica gris o blanca

Escoliosis leve a moderada

Leve a moderada deformidad ósea (arqueo femoral)

Para los dos años de edad la talla suele estar por debajo de la percentil 25

Estatura baja moderada

Fragilidad ósea

Disminución de masa ósea

Susceptibilidad a fracturas

INP. 2009; Onphanet rare disease

Características clínicas

• Disminuye en la pubertad

• Aumenta en las edades mayores

• Especialmente en mujeres postmenopausicas

La frecuencia de las fracturas

• Se ha subdividido este tipo en las formas A y B

• Ambas formas tienen escleras normalesDentinogénesis

imperfecta

La perdida de la audición afecta a menos de la

mitad de los individuos

POSSUM 2012; INP. 2009; Hernández y cols. 2007

Las escleróticas pueden ser azules en la infancia. Tipo IV-A con dientes normales. Tipo IV-B, con dentinogénesis imperfecta.

Características clínicas

Características clínicas

Puede haber laxitud articularLos pacientes con este tipo de OI

generalmente son capaces de deambular, pero requieren ayuda para caminar.

POSSUM 2012; INP. 2009; Hernández y cols. 2007

Tipo IV

Osteogénesis imperfecta tipo VII

La OI tipo VII es una forma autosómica recesiva de grave a letal

OMIM 610682

Gen CRTAP

http://omim.org/entry/605497

Gen CRTAP

• Proteína asociada a cartílago• Localización cromosómica en

3p22.3

http://omim.org/entry/605497

Función normal del gen CRTAP

CRTAP Proteína asociada a cartílago

La función específica de esta proteína no se conoce , pero se propone que desempeña un papel importante en el desarrollo

normal del hueso .

Fratzl-Zelman et al., 2010

Osteogénesis imperfecta tipo VIII

Cabral et al. 2007 describió una forma de OIautosómica recesiva, que se designan OI tipo VIII.

OMIM 610915Se caracteriza por la esclerótica blanca, deficiencia de

crecimiento, baja mineralización esquelética ymetáfisis bulbosas.

Gen LEPRE1

Genetic Home Reference

Gen LEPRE1

• Proteoglicano enriquecido en leucina y prolina (LEPRE 1)

• Localización cromosómica en 1p34.2

Genetic Home Reference

Función normal del gen LEPRE 1

LEPRE 1 Prolil-3 hidroxilasa 1

Funciones adicionales, por ejemplo esta enzima puede jugar un papel en las interacciones entre ciertos tipos de células y la matriz extracelular que las rodea, también puede actuar como un supresor tumoral , evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada.

Moul et al., 2013

Correlación gen LEPRE 1 y gen CRTAP

LEPRE 1 Prolil-3 hidroxilasa 1

Proteína asociada a cartílago

Prolina 3 - hidroxilación, parece ser crítica para el plegado normal y montaje de colágeno

CRTAP

ciclofilina B

Fratzl-Zelman et al., 2010; Moul et al., 2013

Fratzl-Zelman et al., 2010; Moul et al., 2013

Mutaciones en el gen CRTAP• Al menos cinco mutaciones en el gen CRTAP son responsables

de OI tipo VII.

• Varias de estas mutaciones evitan que las células produzcanproteína asociada a cartílago.

• Sin esta proteína, los huesos y otros tejidos conectivos no seforman adecuadamente, dando lugar a una forma muy gravede la enfermedad.

• Otra mutación en el gen CRTAP reduce en gran medida lacantidad de proteína producida cartílago asociada, queinterrumpe la formación normal de colágeno. Este cambiogenético provoca signos y síntomas de la osteogénesisimperfecta menos graves

Fratzl-Zelman et al., 2010

Baldridge et al., 2008

Radiografías A, B, C, y D a laedad de un día, consistentes conOI severa. Este niño era unheterocigoto compuesto paralas mutaciones en CRTAP(c.278_293dup;c.822_826delAATACinsT).

Ambas mutaciones generancodones de terminaciónprematuros.Al nacer tenía múltiplesfracturas de las costillas,clavícula, húmero, el radio, lamandíbula y el cúbito, conesclerosis, mala definición yamplia metáfisis de huesoslargos

Baldridge et al., 2008

Bulbous “popcorn epiphyses.”Radiografía de femur del probandocon mutacion sin sentido en CRTAP,c.200C>T; p.Leu67Pro

Baldridge et al., 2008

Mutaciones en el gen LEPRE1• Al menos cuatro mutaciones en el gen LEPRE1 se han identificado

en OI tipo VIII.

• Estas mutaciones impiden que las células produzcan Leprecanfuncional.

• Sin esta enzima, ciertas formas de colágeno no se modifican através de prolina 3-hidroxilación.

• Las moléculas de colágeno alteradas son incorrectamenteplegadas, y algunos de los colágenos anormales son secretados apartir de células más lentamente de lo usual.

• Estos defectos de colágeno se debilitan los tejidos conectivos,resultando en un crecimiento extremadamente lento y, huesosfrágiles delgadas que pueden fracturar antes del nacimiento.

Moul et al., 2013

Baldridge et al., 2008

Radiografías A, B, C, D,.Mutación homocigota sin sentido en LEPRE1, c.392C> A, p.Ser131X.

Baldridge et al., 2008

Clínica OI tipo VII Y VIII

CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII

HERENCIA AR AR

CRECIMIENTO Altura Normal al nacimientoBaja estatura (adulto)

Estura corta desproporcionadaEnanismo, con extremidades cortas

Peso Normal al nacimiento ------

Cabeza y cuello Cabeza Fontanela anterior abierta Suturas abiertas

Fontanela anterior abierta Cráneo blando Suturas abiertas

Ojos Proptosis Esclerotica blanca Proptosis

Cara RedondaPhiltrum largo

Redonda

Dentadura No dentinogénesisimperfecta

No dentinogénesisimperfecta

Oído Normal --------

CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII

HERENCIA AR AR

Cardiovascular Ausencia de arteria pulmonar

-----

Hipoplasia de venaspulmonares

--------

Pecho Pecho estrecho

Pecho corto en forma de barril

Pectusexacvatum

------

Multiplesfracturas en costillas

Costillas cortas

Genitourinario Riñones Hidronefrosis ---------------

CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII

Esqueleto- Múltiples fracturas

presentes al nacimiento. Moderada-severa fragilidad ósea Osteopenia

Fragilidad en huesos Osteopenia severa Edad ósea normal Múltiples fracturas, presentes al nacimientoLaxitud articular

Cráneo Mala osificación de cráneo Huesos Wormian

Mala osificación de cráneo Huesos Wormian

Columna EscoliosisFracturas vertebrales por compresión

PlatispondiliaEscoliosisCifosis Fracturas vertebrales por compresión

Extremidades RizomeliaMicromeliaHuesos largos osteopenias Huesos largos arrugados Extremidades inferiores arqueadas

Huesos largos delgados Inclinación radial. Curvatura femoral. Metáfisis bulbosas.

Manos Falanges largasMetacarpo cortos

Pelvis Coxa vara

CATEGORIA SUBCATEGORIA OI TIPO VII OI TIPO VIII

Neurológico Retraso en el desarrollo

Varios La muerte en la infancia secundaria a insuficiencia / neumonía respiratoria La frecuencia de fractura se redujo después de la pubertad

Herreros MB, 2008

www.pediatria.gob.mx Ultima modificación Viernes, 10de abril del 2009.

www.orpha.net Última actualización: Marzo 2010

Data bases POSSUM 20122

Herreros MB, Franco R, Ascurra M. Osteogenesisimperfecta. Pediatr. 2008. 35(1): 33-37

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Harold Chen, Atlas of Genetic Diagnosis andCounseling, 2006, pp762-772

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http://www.uth.tmc.edu/GeneWise/ShortTallLoose/08.html

Bibliografía