NEFROPÁTIA DIABÉTICA

Moreno Decelis Maxwell Elton G.

• La nefropatía diabética (ND) es una complicación microvascular de la DM, tanto de la de tipo 1 como de la de tipo 2 y puede definirse como albuminuria persistente (> 300 mg/24 h) en un paciente diabético en ausencia de otros datos clínicos y de laboratorio de enfermedad renal o del tracto urinario que evoluciona a la insuficiencia renal progresiva.

• Acompaña de HAS y lesiones de RD proliferativa.• Principal causa de IRT en nuestro país.• Debutando como un Síndrome Nefrótico.

DEFINICIÓN.

• La DM primera causa de IR en países desarrollados.

• Ocurre con mayor frecuencia en la DM1. Aunque existen mas casos por DM2, debido a su mayor prevalencia.

• U.S. Renal Data System, reporta incremento de 85% en la incidencia de IR en las ultimas 2 décadas, sobre todo de pacientes DM2.

• El aumento de la DM2 como causa de IR a sido descrita por muchos autores con características de epidemia.

• El incremento de la DM2 como causa de IR, se atribuye secundariamente a la mayor longevidad de la población, habitos sedentarios y dieteticos, y principalmente a una disminución de la morbi-mortalidad CV por su TX oportuno.

• El riesgo de ND se incrementa con el tiempo de evolución, en pacientes con descontrol metabólico crónico, con antecedentes familiares de ND ó de HAS, antecedentes personales de retinopatía diabética (RD), dislipidemia, infección urinaria recurrente e HAS.

ANATOMIA PATOLÓGICA

La descripción clásica de la lesión de glomeruloesclerosis nodular de Kimmelstiel-Wilson es de 1936

• La hipertrofia glomerular es la 1ra alteracion observable, durante la fase de hiperfiltración glomerular.• La expansión mesangial y engrosamiento de la

membrana glomerular (MBG), pueden aparecer a los 2 o 3 años de DM. Se da en 50% de pacientes sin MAB.• Se desarrollan 2 tipos de lesiones:• Nefropatia difusa. Es el engrosamiento

uniforme de las MBG, hialinosis, proliferacion mesangial y esclerosis mesangial difusa.• La hialinosis “exudativa”. Secundaria al

acumulo de proteínas plasmáticas y lípidos en el subendotelio. Esta posteriormente provoca fibrosis periglomerular.

• En un 12-46% de lo pacientes se sobreañade, la lesion llamada Glomeruloesclerosis de Kimmelstiel-Wilson. Siendo nodulos irregulares en tamaño y distribucion, delimitados, localizadas en zonas centrales mesangiales. • Se piensa son matriz mesangial, junto a

proliferacion de celulas mesangiales, resultado de una dilatación aneurismatica del capilar glomerular. Esta es caracteristica de la ND.

Glomérulo de tamaño voluminoso con expansión del área mesangial y formación de nódulos hialinos y homogéneos en su interiorGlomérulo donde se observa dilatación aneurismática de los capilares.

• HIPERGLUCEMIA• HAS• TABAQUISMO.• Al menos en los pacientes DM2, incrementa en

3-4 veces el riesgo de desarrollar MAB y también (DM1 como en DM2) la velocidad de progresión de la nefropatia ya establecida. (Aumento de Carboxihemoglobina)

• RAZA.• Mayor incidencia de DM tipo 2 en pacientes

asiáticos, afroamericanos y americanos nativos

FACTORES DE RIESGO.

LA NEFROPATÍA DIABÉTICA EN LA

DIABETES TIPO 1 Y TIPO 2:

¿ES EL MISMO PROCESO?

• En la DM1 la ND sucede en jóvenes con ausencia de afección vascular previa y No hipertensos. La aparición de la HTA acontece concomitante con la ND. En este caso la enfermedad esta bien caracterizada en su evolución y tratamiento.• En la DM2, la hiperglucemia

comienza después de la 4ta década de la vida, cuando los riñones han sufrido el envejecimiento.• Existiendo ya factores conocidos para

daño vascular y renal como HTA, obesidad, dislipidemias y tabaco.

• Al momento del DX de DM:• FR para enfermedad macrovascular.• Complicaciones relacionadas a

aterosclerosis (SICAs previos o por EKG, vasculopatías periféricas).• Elevada prevalencia de microalbuminuria

(MAB) en DX DM2. Siendo FR independiente de morbi-mortalidad CV en No diabeticos sean o no HTA.• Llevan ya 4 a 7 años de diabéticos, con

hiperglucemia no tratada. Con pble daño micro/macrovascular.

• La ND en pacientes DM2 expresa una mezcla heterogénea de diferentes enfermedades, sostenidas por diferentes mecanismos que coexisten en diferentes combinaciones.• Este patrón puede explicar porque la

evolución y tratamiento son pobremente caracterizados en la ND por DM2.• Sin embargo sea DM1 o DM2: la

asociación de DM e HTA incrementa dramáticamente el riesgo de enfermedad renal, así como para otros órganos diana.

PATOGENIA

• El estudio de la historia natural de esta enfermedad evidencía un periodo de varios años en los que es posible modificar la evolución del daño renal y la incidencia de nefropatía diabética.

Factores patogénicos de la nefropatía diabética

IR y su Deterioro

Deterioro de Riesgo CV

HAS resistente

MAB

Dislipidemia aterogénica

Col- LDL + TRIGL

Col- HDL

Sx NefróticoEdema MsIs

• El principal factor en el desarrollo de ND es el efecto de la hiperglucemia crónica sobre diferentes vías funcionales, estructurales y de señalización celular. Relacionándose con:

• 1) activación de la vía de los polioles,• 2) formación de productos de glicación avanzada,• 3) aumento del estrés oxidativo,• 4) activación de vías de señalización celular,

incluyendo la de la proteína cinasa C.

• Estas alteraciones favorecen el reclutamiento y adhesión de moleculas (Citocinas: TGF-B y PDGF), la formación de depósitos y la síntesis de céls mesangiales.

• ALTERACIONES METABÓLICAS.• La hiperglucemia contribuye claramente al desarrollo

de complicaciones microvasculares. En el glomérulo altera la estructura y funcionalidad de las células endoteliales, favoreciendo el engrosamiento de la MBG y la vasoconstricción, y de las células mesangiales, que aumentan la síntesis de matriz extracelular y disminuyen su respuesta ante vasoconstrictores como la angiotensina II.

• PRODUCTOS DE LA GLUCOZILACION AVANZADA (GEA).

• Se incrementan en los DM (sobre todo en IR) ya que se excretan por orina.

• En hiperglucemia cronica, su exceso se combina con aa libres o con proteinas tisulares o circundantes. Esto conlleva la acumulacion de GEA, junto al colageno, causa de complicaciones microvasculares.

• VIA DEL POLIOL.• El exceso de glucosa es metabolizado a sorbitol,

en el riñon, por la enzima aldosa reductasa.• El acumulo de sorbitol, aumenta la osmolalidad,

que provocan perdida de la integridad celular.• Experimentalmente la inhibicion de la enzima

disminuye la albuminuria y el engrosamiento de la MBG.

• El uso de medicamentos especificos, no parece prevenir la aparicion de ND, unicamente retrasan su aparición.

• En la fase inicial los factores hemodinámicos manifiestan: aumento de la presión intraglomerular, por perdida de la autorregulación en la presión de la A. eferente, hiperfiltración glomerular y variaciones en la presión arterial sistémica, asociada a la MAB.• Existe relación entre resistencia a la

insulina y MAB.• La combinación de resistencia a la

insulina e hiperinsulinemia altera la hemodinámica renal, estimula la hiperplasia mesangial e hipertrofia renal e HAS.

¿Factor Genético?• No todos los DM desarrollan nefropatía,

aun en descontrol metabólico crónico u otros factores de riesgo para desarrollarla.• Patrón familiar en la aparición de ND, RD

u otra microangiopatia, HTA y complicaciones CV.• Identificar genes de protección o

susceptibilidad ayudarian a identificar FR y manejo preventivo.• Genes de Renina-Angiotensina. AT 1-2

Historia natural de la Nefropatía Diabética.

Mejor estudiada en la DM1, aunque es semejante a la de DM2.

Posee 5 etapas.

• Etapa 1. • Hipertrofia e hiperfunción renal: • Se ha descrito en 30-40% de los

pacientes al momento del diagnóstico y puede ser reversible con un control adecuado de la glucemia.

• Etapa 2-3. • Normoalbuminuria y transición. • Esta etapa ocurre en término de 3 a 5 años

del diagnóstico y puede durar varios años. • Se calcula que hasta 50% de los pacientes

con diabetes mellitus tipo 1 ó 90% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 permanecen así toda su vida.• Algunos pacientes pueden presentar MAB

reversible en situaciones de estrés, en descontrol metabólico o al realizar ejercicio extenuante. • Se calcula que la transición anual a la etapa

3 es de 2-4% de los casos por año.

• Etapa 3. • Nefropatía diabética incipiente: • Aparece aproximadamente 15 años

después del diagnóstico.• Se caracteriza por MAB constante y

creciente y se ha demostrado la eficacia del tratamiento antihipertensivo para prevenir o retardar su aparición, y el paso a la etapa de proteinuria franca.

• Etapa 4. • Proteinuria y nefropatía diabética franca:• Comienza a observarse 5 años después

del inicio de la etapa de MAB y se caracteriza por proteinuria, hipertensión arterial, disminución de la filtración glomerular, aumento de la creatinina sérica y en la excreción de beta-2-microglobulina. • Aun en esta etapa, se ha demostrado que

el TX con algunas clases de antihipertensivos es capaz de retardar el paso a la etapa de insuficiencia renal terminal.

• Etapa 5. • Insuficiencia renal avanzada: • Se calcula que ocurre 5 años después

de la etapa previa. • En esta etapa se observan las

manifestaciones características de la insuficiencia renal, incluyendo síndrome urémico. • No se ha demostrado que el control

glucémico o el de la presión arterial sean capaces de inducir la reversión de los trastornos funcionales o estructurales en pacientes en etapa 5.

Microalbuminuria.Requiere evaluación una vez al

año en todo paciente diabético tipo 1 o tipo2.

• Varios métodos para detección:• Cuantitativos por radioinmunoanalisis.• Semicuantitativos (tiras reactivas).

• Es necesario realizar 2 a 3 determinaciones seguidas de albuminuria antes de establecer el DX.

• Es importante descartar otras causas de proteinuria; para evitar un falso positivo.• IVU• TB renal• Candidiasis vesical• Descontrol metabólico agudo.• Fiebre.• Ejercicio extenuante.• ICC.

Tratamiento.RENAL Y

CARDIOVASCULAR.

• El TX toma en cuenta:• Tipo de diabetes.• Grado de control glucémico y su TX.• Etapa clinica de la enfermedad.• Presencia o no de factores de riesgo CV

(HTA, dislipidemias, tabaquismo, obesidad).

• CONTROL DE LA GLUCEMIA.• Mal control es igual a dialisis.• Estricta vigilancia con HbA1c de 6.0-7.5%.• DIETA. Hipoproteinica.• Utilización de Insulina en estadios 4 y 5 de la

ERC.• La t1/2 de la insulina se extiende, necesitándose

menos unidades.

• Estadios 1 y 2 hipoglucemiantes orales.• Estadio 3, sulfonilurea (Gliquidona) ó

tiazolidinadionas (Pioglitazona), acarbosa.• AUMENTAN LOS EPISODIOS DE HIPOGLICEMIA,

DEBICO A MENOR METABOLISMO RENAL DE HIPOGLUCEMIANTES.

• TX ANTIHIPERTENSIVO EN EL CONTROL DE LA MAB.• HAS es el principal factor que interviene en

el desarrollo de nefropatía diabética; de todas las medidas para retardar su evolución, la más eficaz es el control de las cifras tensionales.• Idealmente debe eliminar el descenso en la

VFG.• Recomendaciones sobre la ND incipiente

(MAB de 30-300mg/dia) a base de: • IECAS (CARDIO-NEFROPROTECCION)• Calcio antagonistas. (UTILIDAD LIMITADA)• ARAII• Uso de diuréticos (caso de HAS resistente)

• Los IECA han mostrado su capacidad para retardar la progresión de la enfermedad en una amplia gama de situaciones patológicas:

• Diabéticos tipo 1 insulinodependientes con nefropatía diabética

• Diabéticos tipo 2 con nefropatía diabética • Diabéticos tipo 1 normotensos con microalbuminuria• Diabéticos tipo 2 normotensos con microalbuminuria.

• La aparición de MAB se correlaciona con aumento de TA.• Demostrados descensos progresivos en las

cifras de MAB aunque no se modifican las cifras tensionales.• TODOS LOS IECAS DEMUESTRAN BENEFICIO.

• ARA2• Mejor tolerados, acción inhibitoria mas

directa.• IRMA2. Usando placebo e Ibesartan 150 y

300 mg hubo disminucion directa de ND dependiente de Dosis (15%, 9% y 5% de ND, respect).• RENAL. Uso placebo vs losartan. No

diferencia.

• CONTROL DE DISLIPIDEMIAS.• TX con vista a cardio y nefroprotección.• ESTATINAS de eleccion en paciente renal.• La dieta es importante.• Perfil de lípidos en las metas (LDL < 100

mg/dL, triglicéridos < 150 mg/dL).

•DIALISIS.• Con respecto al tratamiento con diálisis,

existe la diálisis peritoneal en sus diversas modalidades y la hemodiálisis.

• En forma normal la diálisis se inicia cuando el paciente alcanza un filtrado glomerular por debajo de 5mL/min, pero en los diabéticos se recomienda iniciarla antes (10mL/min).

• TRASPLANTE RENAL• En pacientes con insuficiencia renal

terminal, existe la posibilidad de realizar un trasplante renal y pancreático. • Existe también el trasplante de

islotes como alternativa terapéutica, que en países del primer mundo representa la tercera opción de tratamiento.

GRACIAS.

• Complicaciones microvasculares en la diabetes mellitus tipo 2. Revista de Endocrinología y Nutrición Vol. 12, No. 2 Supl. 1 Abril-Junio 2004 pp S31-S44.

• Tratamiento actual de la nefropatía diabética en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Últimos avances. Fernando Alvarado. Vol. XXI. Suplemento 3. 2001

• Guía de la Sociedad Española de Nefrología sobre riñón y enfermedad cardiovascular. NEFROLOGÍA. Volumen 26. Número 1. 2006

• Nefropatía diabética. Alfredo Torres Viloria, Rogelio Zacarías Castillo. Rev Hosp Gral Dr. M Gea González. Enero-Marzo 2002. Abril-Junio 2002.

Referencias.