Microbiota intestinal y dm1

Isabel Pinedo TorresMR3 ENDOCRINOLOGÍA

MICROBIOTA INTESTINAL Y DIABETES MELLITUS TIPO 1

HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIÓNUNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

INCIDENCIA DE DM1

1950: 12 casos por cada 100 mil personas/ año.

2006: 65 casos por cada 100 mil personas/ año.

LA INCIDENCIA DE DIABETES AUMENTO MAS DE 5 VECES EN MENOS DE 55 AÑOS

Este cambio no puede ser asociado solo a cambios genéticos porque estos se dan en cientos de años.Los cambios en el medio ambiente y los estilos de vida son los principales factores

Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016

La microbiota humana es un comensal que ha sufrido cambios dramáticos en las últimos siete décadas como consecuencia de la alteración de las condiciones de

vida, el aumento del uso del agua y los alimentos procesados, la introducción de los refrigeradores, y un amplio uso de antibióticos.

Los factores ambientales están induciendo un desarrollo desequilibrado del sistema inmunológico lo que predispone a los

individuos a la autoinmunidad y alergia.


MICROBIOTA INTESTINAL

LA MICROBIOTA INTESTINAL TIENE UN PAPEL IMPORTANTE EN LA MADURACIÓN Y EDUCACIÓN DE LAS FUNCIONES INMUNES.

SISTEMAINMUNE


CONFORME HAN AVANZADO LOS AÑOS SE HA VISTO UNA RELACIÓN INVERSA ENTRE LA INCIDENCIA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y LA INCIDENCIA DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Jean-François Bach. The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases. N Engl J Med 2002; 347:911-920

• En el intestino de un individuo contiene de 300 -500 diferentes especies de bacterias• El numero de células

microbianas en el lumen intestinal es 10 veces mas grande que el numero de células eucariotas en el cuerpo humano.• El genoma bacteriano es 150

veces mas largo que el genoma humano.

Francisco Guarner, Juan-R Malagelada. Gut flora in health and disease. Lancet 2003; 361: 512–19

MICROBIOTA INTESTINAL: FUNCIONES


El estómago y el intestino delgado:

Pocas especies de bacterias.Debido a la composición del

medio luminal (ácido, la bilis, la secreción pancreática), que mata microorganismos más

ingeridas, y debido a la actividad motora propulsora

hacia el final ileal, que impide estable colonización de bacterias en el lumen

El intestino grueso altas densidades de bacterias vivas, que

alcanzan concentraciones de hasta 1011 o 1012

células/g de contenido luminal.

Una gran proporción de la masa fecal consiste en

bacterias (alrededor del 60% de los sólidos

fecales).

MICROBIOTA INTESTINAL: UBICACIÓN

MICROBIOTA INTESTINAL: UBICACIÓN

Las diferencias entre la composición y densidad de la microbiota intestinal son observados a lo largo del tracto intestinal.

Con poca densidad y gran variabilidad en el intestino proximal.

Verdu, E. F. et al. Novel players in coeliac disease pathogenesis: role of the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. advance online publication 9 June 2015; doi:10.1038/nrgastro.2015.90

La microbiota intestinal fluctúa durante los primeros 2-3 años de vida, con alta variabilidad interindividual y escasa diversidad, pero se vuelve más estable en el tiempo.

Inmediatamente después del nacimiento, el intestino neonatal

es colonizado por anaerobios facultativos y está dominada por

enterobacterias.

Después de la introducción de alimentos sólidos, la microbiota intestinal sigue madurando y la diversificación de Bacteroides y Clostridium

aumenta rápidamente, mientras que la proporción de Bifidobacterium estabiliza.

A los 2 años de edad, la microbiota intestinal está dominado por miembros pertenecientes a los filos Firmicutes y Bacteroidetes y empieza a

parecerse a la de una microbiota como un adulto


MODULADORES DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

• El tipo de parto tiene un importante efecto en la composición de la microbiota intestinal del infante.• Parto vaginal: Lactobacillus, Prevotella y Sneathia• Parto por cesarea: Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium.

• Dieta modula la microbiota• Lactancia Materna: asociada con una frecuencia reducida de infecciones y

disminución del riesgo de obesidad en la vida adulta (la leche materna contiene un complejo prebiótico que promueve la colonización del tubo digestivo del infante con comunidades de microbios benéficos)



• Varios mecanismos han sido implicados en el efecto barrera.

• In vitro, las bacterias compiten por los sitios de unión en el borde en cepillo de las células epiteliales intestinales.

• Las bacterias no patógenas adherentes pueden impedir la adhesión y la posterior entrada de bacterias enteropatógenas de patógenos en las células epiteliales.

• El anfitrión proporciona activamente un nutriente que necesita la bacteria, y la bacteria indica activamente la cantidad que necesita para el huésped. Esta relación simbiótica evita la sobreproducción no deseada de los nutrientes, lo que favorecería

MICROBIOTA INTESTINAL: EFECTO BARRERA El diálogo entre el huésped y las bacterias en la superficie de la mucosa parece jugar un

papel en el desarrollo de un sistema inmune competente


Péptidos

antimicrobiano

s

Bacteriafilamentos

asegmentad

a

ÁcidosGrasos de

cadena corta

Polisacárido A

MECANISMOS POR LOS CUALES LA MICROBIOTA INTESTINAL PRODUCE AUTOINMUNIDAD

FIRMICUTESGram +

BACTEROIDETESGram -

MICROBIOTA INTESTINAL

Los lipopolisacáridos son componentes importantes de la membrana celular externa de las bacterias Gram-negativas que inducen una fuerte respuesta inmune del huésped para proteger contra infecciones.

La colonización microbiana del tracto gastrointestinal durante los primeros años de la vida parece ser esencial para el desarrollo de la regulación inmune anfitrión funcional, y las perturbaciones, ya sea en la composición de la microbiota o la respuesta del huésped puede dar lugar a la inflamación crónica.

El crecimiento excesivo de algunos microorganismos y la pérdida de otros resultados en el ecosistema microbiano intestinal quedar desequilibrada, que se define como DISBIOSIS INTESTINAL.

La Disbiosis podría estar involucrada en el desarrollo de una serie de importantes enfermedades inmunes mediadas, tales como T1DM y trastornos alérgicos.


FACTORES QUE AFECTAN LA MICROBIOTA INTESTINAL

Ubicación corporalEdad

Relaciones humanasRegiones geográficas.

Medio ambiente.


ENTEROTIPOS

• Enterotipo 1: Dieta alta en proteínas y grasas animales: Dominancia de Bacteroides .• Enterotipo 2: Dieta rica en carbohidratos resulta en predominanciade

Prevotella.• Enterotipo 3: Predomina los Ruminococcus y Akkermansia que son

especies que degradan proteínas glicosiladas para obtener energía.


Felix Sommer, Fredrik Bäckhed. The gut microbiota — masters of host development and physiology. Nature Reviews Microbiology | AOP, published online 25 February 2013; doi:10.1038/nrmicro2974

MICROBIOTA INTESTINAL Y DM1

Una abrumadora mayoría de niños que progresan a DMT1 clínica antes de la pubertad tienen niveles detectables de anticuerpos asociados con DM1 antes de la edad de 3 años.

Durante los 3 primeros años de vida la microbiota intestinal sufre cambios dinámicos antes de convertirse más estable. Durante este tiempo, la edad es el factor más importante que impulsa la diversidad taxonómica en el intestino en desarrollo.

En consecuencia, existe una ventana de tiempo entre el nacimiento y 3 años de edad durante el cual se inicia tanto el proceso de la enfermedad T1DM y la microbiota intestinal se somete a un

desarrollo dinámico.

1

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ESTUDIOS DEL ROL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL INICIO Y PROGRESIÓN DE LA DM1

Grupo caso: Se incremento el ratio Bacteroidetes/ Firmicutes

Giongo et al. (2011)

Grupo Caso: Reducida abundancia de bacterias que producen butirato y degradan la mucina y un aumento de la abundancia de bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta.

Brown et al. (2011)

Grupo Caso: Reducida abundancia de bacterias que producen lactato y butirato. Disminucion de la abundancia de especies de bifidobacterium y aumento de la abundancia de los genes de

bacteroides. Goffau et al. (2013)

No hay diferencia en la composición de la microbiota intestinal en el grupo caso y el grupo control.

Endesfelder et al. (2014) Mikael Knip and Heli Siljander . The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. NATURE REVIEWS | ENDOCRINOLOGY. doi:10.1038/nrendo.2015.218. Published online 4 Jan 2016

ESTUDIOS DEL ROL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL INICIO Y PROGRESIÓN DE LA DM1

Grupo Caso: Alta abundancia de bacteroides Dorei y bacteroides vulgatus.

Davis- Richardson et al. (2014)Disminución de la diversidad de la microbiota desde la seroconversión al diagnostico.

Aumento de los organismos que favorecen la inflamación. Kostic et al. (2015)

Incremento de la abundancia de Bacteroides y Akkermansia y reducida abundancia de Prevotella en los que tenían multiples autoanticuerpos en comparación con los que tenían un solo anticuerpo

Alkanani et al. (2015)

Pacientes recientemente diagnosticados tuvieron un incremento de la abundancia de Bacteroides, mientras que los niños control tuvieron abundancia de Prevotella. No hubo diferencia entre pacientes con larga duración de la

enfermedad. Mejía-León et al. (2014)


En los niños que fueron diagnosticados de DM1 la diversidad de la microbiota

intestinal es reducida.


Al analizar el periodo de tiempo desde la seroconversión a la manifestación de T1DM, se encontró que los niños que progresaron a T1DM tenian la regulación positiva de los genes implicados en los sistemas de transporte de azúcares múltiples y disminución de los genes que facilitan la biosíntesis de un número de aminoácidos, tales como tirosina y fenilalanina.

Los pacientes con DM1 tuvieron el contenido génico disminuido


CONCLUSIONES1. Los estudios realizados hasta ahora en el ámbito de la DM1 implican que los individuos

en el camino a la enfermedad clínica se caracterizan por disbiosis intestinal. Si esto es una causa o consecuencia del proceso de la enfermedad permanece sin explicación y necesita ser definida.

2. La mayoría de los estudios actuales sugieren una diversidad bacteriana disminuida y una disminución de la abundancia de bacterias productoras de butirato y lactato en niños que progresan de positividad de autoanticuerpos a la enfermedad clínica.

1. Los mecanismos que median este efecto no están bien definidos, aunque butirato intestinal se percibe como beneficioso siendo la principal fuente de energía para las células epiteliales del colon.

2. Además, el butirato es capaz de regular el montaje de uniones estrechas y la permeabilidad intestinal.

3. El aumento de la permeabilidad intestinal es una característica que precede a la manifestación de la diabetes, y los factores ambientales que modulan la permeabilidad parece modificar la tasa de enfermedad.


CONCLUSIONES

1. Con los datos actuales no se puede excluir la posibilidad de que los cambios adversos en la microbiota intestinal condicionan al sistema inmunológico a favorecer las respuestas alérgicas y autoinmunes.1. Otra posible explicación es que los cambios en la microbiota intestinal

suprimen la función de las células T reguladoras, que proporciona un terreno fértil para las respuestas inmunes disregulados y ruptura de la tolerancia inmunológica.


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