Ivan MARKOVIĆ

Markacija i Markacija i hirurgija hirurgija nepalpabilnih nepalpabilnih karcinoma dojkekarcinoma dojke

Sentinel node Sentinel node biopsijabiopsija

UOHS Simpozijum, Beograd, 2011

•Radiološki vidljive - UZ, mamografija, MR

•Tumor ili mikrokalcifikacije

•Suspektne – BIRADS

•Zahtevaju hiruršku eksciziju

•Da se mogu markirati

Nepalpabilne lezijeNepalpabilne lezije

Wire Guided Localisation (WGL)Wire Guided Localisation (WGL)

Carbon Localisation (CL) Carbon Localisation (CL)

Radioguided Occult Lesion Localisation (ROLL)Radioguided Occult Lesion Localisation (ROLL)

Radiolabeled Seed Localisation (RSL)Radiolabeled Seed Localisation (RSL)

Sentinel Node Occult Lesion Localisation Sentinel Node Occult Lesion Localisation (SNOLL)(SNOLL)

Markacija nepalpabilnih Markacija nepalpabilnih lezijalezija

• 1965 – Dodd

• 1976 - Frank

• Harpun žica (hook)

• UZ, mamografija, MR

• „Zlatni standard“

• Napomene:Napomene:• Neposredno preoperativno• Neprijatnost• Mobilna/dislokacija• Presecanje• Iskustvo hirurga/procena• Reoperacije (40-50%)

Wire Guided Localisation Wire Guided Localisation (WGL)(WGL)

•1983 – Svane•Alternativna procedura WGL•Inertni rastvor medicinskog ugljaInertni rastvor medicinskog uglja•UZ ili mamografija•Napomene:Napomene:

• Dobro se podnosi• Postojana (ne difunduje)• Brza, tokom FNAb ili core biopsije• Vreme do operacije „neograničeno“• Jeftina • Može biti problem patologu

Carbon Localisation (CL)

•511 procedura - 219 CL i 292 WGL

•Pouzdanost ekscizije – NS

•Kod preoperativne dijagnoze MG – sigurnosne margine ‹ 1mm su bile češće kod WGL u odnosu na CL (29.2% vs 18.9%) (P=0.087)

•CL je značajno jeftinija

CL vs. WGL

A. Rose et al. Carbon localisation of impalpable breast lesions. The Breast (2003) 12, 264–269

• 1998 – Luini

• Radiomarker, velike molekulske težine• Humani albumin koloid sa Tc-99

• UZ, mamografija, MR• Napomene:Napomene:

• Sofisticirana• Oprema• Stručan kadar• Radioaktivnost – mere• Tajming• Ex tempore ili HE

Radioguided Occult Lesion Radioguided Occult Lesion Localisation (ROLL)Localisation (ROLL)

Radiolabeled Seed Radiolabeled Seed Localisation (RSL)Localisation (RSL)

•20012001 - - GrayGray

•„„Posejavanje“ radio neprozirnih Posejavanje“ radio neprozirnih Titanijumskih čestica obeleženih J-125 Titanijumskih čestica obeleženih J-125 u tumor pod UZ ili stereotaksičnou tumor pod UZ ili stereotaksično

•Napomene:Napomene:• Manje „glomazna“ od ROLLManje „glomazna“ od ROLL• Posejavanje nekoliko dana pre Posejavanje nekoliko dana pre operacijeoperacije

• PlaniranjePlaniranje• Gamma proba sa različitom keV – Gamma proba sa različitom keV – kombinovanu operaciju promene u kombinovanu operaciju promene u dojci i SNdojci i SN

• 2006 - Intra M, de Cicco

• ROLL + SNB

• Radiokoloid Tc-99 +/- HAS, MAA

• UZ, mamografija, MR

• Napomene:Napomene:• Makro i/ili mikro čestice• Jedna ili dve injekcije• Jedno ili dva mesta aplikacije• Meta analize

Sentinel Node Occult Lesion Sentinel Node Occult Lesion Localisation (SNOLL)Localisation (SNOLL)

1.Slobodne ivice resekcije

2.Broj re-ekscizija

3.Volumen resekovanog uzorka tkiva

4.Kozmetski rezultat

5.Kvalitet života

6.Isplativost

7.Težina procedure

Parametri ishoda metoda

•52 kliničke studije – RGL (ROLL i RSL) vs WGL –slobodne ivice resekcije

•27 ispunjavalo kriterijume:• 12 poređenja RGL i WGL • 15 pojedinačne kohorte za RGL• 10 – kvantitativna analiza

• 4 randomizovane kontrolisane studije i 6 kohorti – slobodne ivice resekcije i re-ekscizije

EJSO 37 (2011) 388-397ReviewReview

Systematic review of radioguided surgery for Systematic review of radioguided surgery for non-palpable breast cancernon-palpable breast cancerP.J. Lovrics, S.D. Cornacchi , R. Vora, C.H. Goldsmith a, K. P.J. Lovrics, S.D. Cornacchi , R. Vora, C.H. Goldsmith a, K. Kahnamoui Kahnamoui

ZaključciZaključci: :

•RGL vs WGL • Manja stopa pozitivnih ivica resekcije (p‹ 0,001)• Manja stopa re-ekscizija (p‹ 0,001)• Ograničenja studije: Mala veličina i kvalitet RCT• Odds Ratio: RGL je verovatno superiornija tehnika za vođene hirurške resekcije nepalpabilnih karcinoma dojke

• Rezultati moraju biti potvrđeni većim, multicentričnim RCT

EJSO 37 (2011) 388-397ReviewReview

Systematic review of radioguided surgery for Systematic review of radioguided surgery for non-palpable breast cancernon-palpable breast cancerP.J. Lovrics, S.D. Cornacchi , R. Vora, C.H. Goldsmith a, K. P.J. Lovrics, S.D. Cornacchi , R. Vora, C.H. Goldsmith a, K. Kahnamoui Kahnamoui

•Izbor markera

•Stopa detekcije

•Lažno negativni SLN

•Mikrometastaze

•Konsenzus

Sentinel Node BiopsijaSentinel Node Biopsija

SN - markeri

Blue dye

Technetium sulfurcolloid

Palpacija (~2%)

B-32 Surgery

Izbor markera

Kombinacija oba markera - najbolji rezultati

•stopa detekcije >90 %

•smanjuje stopu lažno negativnih rezultata

jedanjedan marker : marker : 11.8 % 11.8 %

kombkombinacijainacija : : 5.8 %5.8 %

Mc Masters et al.J Clin Oncol 2000

Stopa detekcije Isključivo bazirana na iskustvu !!!

• Giuliano : 1st series 2nd series 3d seriesNo cases 87 87 107Det.Rate 58.6% 72.4% 93%

Sada : 95 to ~ 100 %

1st series 2nd seriesNo cases 68 450Det.Rate 68% 94% (komb)

Sada : 97%

Zaključak iz 2000.godine Iznenađenje?!o Klasičnim presecima patolog otkriva mikrometastaze samo

u 1% slučajeva (Lancet,1990).

o Znači klasična analiza može da podstažira status LN!!!

o Serijskim presecima SLN - 10-33% više N+

o IHH - 10-15% više N+ - značaj ? (Treseler, surg clinics 2000 ).

o T1 tumori sa disekcijom - 25 to 30 % N+

o SLNB - 40 to 50% N+ u istoj populaciji – T1 (Guliano, 95).

• SLNB može da poboljša stažiranje LN – neočekivani, ali možda i najznačajnji benefit metode

Trening learning curve

STOPA DETEKCIJE …

… I LAŽNO NEGATIVNIH NALAZA ...

... Isključivo zavise od iskustva

Giuliano :

Stopa detekcije 58.6% - F.N. 5.7%Stopa detekcije 93% - F.N. 0%

(posle 170 pacijenata)

Klinička studija Početak Dužina uključivanja

Broj ispitanika Metoda detekcije

SLN

Milan 1998 2 godine 516 Izotop

NSABP B32 1999 4 godine 4000 Kombinovana

ACOSOG Z0010 1999 3 godine 5300 Kombinovana

ALMANAC 1999 2 godine 1260 Kombinovana

RANDOMIZOVANE PROSPEKTIVNE STUDIJE SLN

Veronesi, U. et al. N Engl J Med 2003;349:546-553A Randomized Comparison of Sentinel-Node Biopsy

with Routine Axillary Dissection in Breast Cancer

● 516 bolesnica sa pT1● Grupa A – SLN +disekcija = 257 SLN+ 83(32,3%)● Grupa B – SLN = 259 SLN+ 92 (35,5%)

– Disekcija = 92 N+

– Praćenje = 167 N-

● Lažno negativno 8,8%● Ukupna pouzdanost metode 96,9%

Veronesi, U. et al. N Engl J Med 2003;349:546-553

Unfavorable Events and Deaths in the Two Study Groups

p=0.13

Unfavorable Events and Deaths in the Two Study Groups

Veronesi, U. et al. N Engl J Med 2003;349:546-553

BEST of ASCO, Beograd, 2010

NSABP PROTOCOL B-32NSABP PROTOCOL B-32

A Randomized, Phase III Clinical Trial to Compare Sentinel Node Resection

to Axillary Dissection in Clinically Node-Negative Breast Cancer

PatientsDefinitive Analysis of the Primary Outcomes

DN Krag, SJ Anderson, TB Julian, A Brown, SP Harlow, JP Costantino, T Ashikaga, D Weaver, EP Mamounas, N Wolmark

ASCO Abstract LBA505

Clinically Negative Axillary Nodes

GROUP 1SN +AD

SN Neg(SN

only)

GROUP 2SN

Stratification

•Age•Clinical Tumor

Size•Type of

Surgery

B-32

SN pos+ AD

SN Pos SN Neg

(SN+AD)

Intraop cytology & postop HE

FUFU

1,975 patients 2,011 patients

Randomization

B-32 OS

* 300 deaths triggered the definitive analysis

* 309 reported as of 12/31/2009

NSABP Protocol B-32

Years After Entry

% S

urv

ivin

g

0 2 4 6 8

020

40

60

80

100

Trt N DeathsSNR+AD 1975 140SNR 2011 169 HR=1.20 p=0.117

Overall Survival for Sentinel Node Negative Patients

Data as of December 31, 2009

B-32 DFS

Years After Entry

% D

isease-F

ree

0 2 4 6 8

020

40

60

80

100

NSABP Protocol B-32Disease-Free Survival for Sentinel Node Negative Patients

Trt N DeathsSNR+AD 1975 315SNR 2011 336 HR=1.05 p=0.542

Data as of December 31, 2009

Group 1SN + AD

Group 2SN

Deficit abdukcije ramena 19% 13%

Razlika u volumenu ruke >5%

28% 17%

Utrnulost ruke 31% 8%

Oštećenje senzitivnosti 13% 7%

All differences p<0.001

Residual Morbidity at End of Follow-up

B-32 Morbidity

Ashikaga et al JSO in press

• Lower in SN group• Not nonexistent

NSABP B-32 Zaključak

• Nema značajne razlike u OS, DFS ili regionalnoj kontroli bolesti

• Smanjen morbiditet

• Kada je SN negativan, biopsija bez disekcije je odgovarajuća, bezbedna i efikasna terapija karcinoma dojke kod cNO

40

ACOSOG Z0011: A Randomized Trial of Axillary

Node Dissection in Women with Clinical T1-2 N0 M0 Breast

Cancer who have a Positive Sentinel Node

Giuliano AE, McCall L, Beitsch PD, Whitworth PW, Blumencranz PW, Leitch AM, Saha S, Hunt K,

Morrow M, Ballman KV

41

Hipoteza:

SLND postiže sličnu lokoregionalnu kontrolu i

preživljavanje kao i ALND za H&E

SN pozitivne žene

42

Z0011 Study Design Schema

43

Study Population Schema 5/99–12/04

44

Summary

• Lokoregionalni relaps u samo 2.8% kod SLND i 4.1% kod ALND pacijenata

• Samo su starost (< 50) i viši Bloom-Richardson score bili nezavisni prognostički faktori za lokoregionalni relaps u multivarijantoj analizi

• Ni broj pozitivnih SN, ni veličina SN metastaza, ni broj uklonjenih LN nisu povezani sa lokoregionalnim relapsom

Locoregional Recurrence-Free Survival

45

Summary

• Nema statistički značajne razlike u DFS između pacijenata lečenih samo SLND(83.9%) ili ALND (82.2%)

• Nema statistički značajne razlike u OS između pacijenata lečenih samo SLND(92.5%) ili ALND (91.8%)

• Samo stariji uzrast, ER- i izostanak adjuvantne sistemske terapije – ne operisani – su aktori lošijeg OS u multivarijantnoj analizi

Disease-Free and Overall Survival

46

Zaključak

U ovoj prospektivnoj randomizovanoj studiji samo SLND omogućila je odličnu lokoregionalnu kontrolu i

preživljavanje uporedivu sa ALND

47

This study does not support the routine use of ALND in early

nodal metastaticbreast cancer.

The role of this operation should be

reconsidered.

ACOSOG Z0010: A multicenter prognostic study of sentinel

node and bone marrow micrometastases in

clinical T1,T2 N0 M0 breast cancer

R.J. Cote, A.E. Giuliano, D. Hawes, K.V. Ballman, P.W. Whitworth,

P.W. Blumencranz, D.S. Reintgen, M. Morrow, A.M. Leitch, K.K. Hunt

and the ACOSOG Z0010 Study Group

ACOSOG Z0010 - Metode

• Aspiraciona biopsija kostne srži pre SLNb za IHH metodu

• SLN procdura – standardni HP i H&E

• SLN neg na H&E šalju se na IHH za cytokeratin

Overall LN and BM Results

Zaključci

• 5 god. OS - 93% kod H&E+ SLN• Detekcija okultnih kostnih metastaza IHH

metodom identifikuje podgrupu pacijenata (3%) sa cT1-2 N0 M0 sa značajnim rizikom za smrtni ishod

• Detekcija SLN metastaza IHH metodom ne utiče na OS

• Rutinski pregled SLN IHH metodom nema opravdanja za ovu populacija pacijenata

ASCO Preporuke za SLNB – tabela Klinički nalaz Biopsija SLN Nivo dokaza*T1 or T2 tumori  Prihvatljiva DobarT3 or T4 tumori  Ne preporučuje se NedovoljanMulticentrični tumori  Prihvatljiva OgraničenKarcinomatozni mastitis   Ne preporučuje se NedovoljanDCIS sa planiranom mastektomijom Prihvatljiva Ograničen

DCIS bez mastektomije  

Ne preporučuje se sem kod velikih DCIS (> 5 cm) ili core biopsije, suspektne ili dokazane mikroinvazije Nedovoljan

Suspektni, palpabilni aksilarni limfni nodusi Ne preporučuje se DobarStarije osobe  Prihvatljiva OgraničenGoljaznost  Prihvatljiva OgraničenKarcinom dojke kod muškaraca  Prihvatljiva Ograničen

Trudnoća  Ne preporučuje se NedovoljanEvaluacija limfnih nodusa sliva a. mammariae internae Prihvatljiva OgraničenPretrhodna dijagnostička ili eksciziona biopsija tumora  Prihvatljiva OgraničenPretrhodna operacija u aksili  Ne preporučuje se NedovoljanPrethodne operacije na dojci (resekcija, redukcija, augumentaciona, rekonstrukcija) Ne preporučuje se NedovoljanPosle neoadjuvantne hemioterapije Ne preporučuje se NedovoljanPre preoperativne sistemske terapije Prihvatljiva Ograničen

BUON,Beograd, 2004