ة ةدروس طب املنا دروس طب املنار-- راجلزا – – اجلزا لكیة الطب جلامعة لكیة الطب جلامعة ورقورق

الصف الصف الثالث الثالث ختصص ختصص طبطب

الخالیا المتشعبةالخالیا المتشعبةمولدات الضدمولدات الضد

KERBOUA K.

مولدات الضدمولدات الضد

LES CELLULES DENDRITIQUESLES ANTIGENES

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OBJECTIF DU COURSComprendre les mécanismesmoléculaires déclenchant les réponsesimmunes adaptatives dans le but de développer desthérapeutiques immunologiques efficaces enOncologie, Autoimmunité et Allergologie

OBJECTIF DU COURSComprendre les mécanismesmoléculaires déclenchant les réponsesimmunes adaptatives dans le but de développer desthérapeutiques immunologiques efficaces enOncologie, Autoimmunité et Allergologie

Plan d'apprentissage

I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES

III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES

CELLULES DENDRITIQUES

III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES

IV. FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUESV. CELLULES DENDRITIQUES EN THÉRAPEUTIQUE

Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme

polynucléairesNeutrophiles (PNN)

NON SOIun pathogène invasif

SOI MANQUANTune cellule anormale

(“ stressé ”)Virus, Oncogene

lymphocytes NK

DÉFENSE ELIMINATION

Macrophages

DETECTION

Cellules dendritiques

débris autologuesSOI ALTERESIGNAL DE DANGER

1ere bariere

chimiokinesCytokines

TH17 TH1 TH2

Le chef d’orchestre del’Immunité adaptativeFonctions des cellules Immunes Innées

1. Eliminer le danger2. Décoder le danger (TLR)

3. Orienter les défenses adaptatives

LT CD4+

un progéniteur mixtedes granulocytes

et des monocytes-macrophages

le progéniteur de lalignée granuleuse

myéloblaste

myélocyte

promyélocyte

métamyélocytepolynucléaire

immature PN mature

phase mitotique(une semaine)

la phase post-mitotique (une semaine)

différentes cytokinesLe progéniteur monocytaire

Le monocytesanguin

passer dans les tissus

précurseurmyéloïde

pré-DC1 DC1

Macrophage

CD11c

un progéniteur mixtedes granulocytes

et des monocytes-macrophages

progéniteur commun avec les lymphocytes T

précurseurmyéloïde

DC interstitielles

les cellules de Langerhans

précurseurlymphoïde

lymphocytes T

lymphocytes B

cellules NK

les cellules pré-DC2

progéniteur des lymphocytes B

DC2

CD34+

cellules fortes productrices d'IFN de type Idans le contexte d'une infection virale

Tab

Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et quele terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMANpour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires.

La première des cellules dendritiques a été décrite par PaulLANGERHANS qui en 1868 observa pour la première fois,l’existence d’une population de cellules de morphologie irrégulièreau sein de l’ÉPIDERME cutané.

I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES

Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et quele terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMANpour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires.

L’étude des CDs a longtemps souffert des difficultés à purifier convenablement cette populationcellulaire MINIME du sang et des tissus (<1% de l’ensemble des cellules).

2011

II. RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUESLes CD sont les cellules présentatrices d'antigène (CPA) "PROFESSIONNELLES", qui font LE PONTentre les composantes INNÉE et ADAPTATIVE de la réponse immunitaire.Elles sont LES SEULES capables de stimuler un lymphocyte T naïf,car ce sont les seules CPA à exprimer, de manière CONSTITUTIVE, une forte densité demolécules de classe II du CMH et de molécules de costimulation.

Il existe plusieurs SOUS-POPULATIONS de DC (cellules dendritiques),a. que l'on retrouve sous DEUX états différents

IMMATUREScapturent l'antigène

MATURESprésentent cet antigène au lymphocyte T.

Les DC exercent aussi un rôle fondamental dans l'établissement de LA TOLÉRANCE T, tantCENTRALE que PÉRIPHÉRIQUE en inhibant un lymphocyte T ou stimulant un LT Régulateur

b. En fonction de l’origine (et morphologie), on distingue DEUX TYPES de CDDC myéloïde (TYPE I)

1. les cellules de Langerhans,2. les DC interstitielles

3. et les DC dérivée des monocytes ou DC1.

DC plasmocytoïde ou lymphoïde (TYPE II)DC2.

III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES

2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC yconcoure.Les DC IMMATURES comprennent :a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épidermeb. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina

propria….sauf cerveau, cornée)c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de

cellules voilées

1. Dans le sang, les DC représentent 1 à 2 % des cellules mononucléées : ce sont desprécurseurs (monocytes et cellules pré-DC1 et pré-DC2).

2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC yconcoure.Les DC IMMATURES comprennent :a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épidermeb. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina

propria….sauf cerveau, cornée)c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de

cellules voilées

4. Dans le thymus, les DC sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire,mais aussi dans la médullaire : elles y jouent un rôle crucial dans LA SÉLECTION NÉGATIVE aucours de la différenciation T.

3. Dans les organes lymphoïdes les DC comptent pour 0,5 à 2 % des cellules : elles y ont étédécrites sous le nom de cellules inter-digitées, et sont localisées dans les zones T (manchonpériartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions).

Aussi bien des précurseurs (pré-DC2) que des DC matures peuvent y être observées.

Leur fonction est de TESTER L'ANTIGÈNE dans les tissus, non lymphoïdes et lymphoïdes:si elles perçoivent des signaux de danger, elles le CAPTENT, l'APPRÊTENT et MIGRENTvers les ganglions lymphatiques où elles vont subir une MATURATION qui leur permet d'exercerpleinement leur fonction de CPA

Les DC se caractérisent par une grande PLASTICITÉ morphologique et fonctionnelle :elles sont capables d'ORIENTER la réponse immunitaire en fonction des informations qu'ellesperçoivent dans le micro-environnement.1. Selon la nature des cytokines,2. le rapport DC/lymphocyte T et3. l'état du pathogène,

une réponse TH1

les cellules DC1LPS,des motifs CpG non méthylés d'ADNbactérien,RNA viral double brin,CD40Ll'IFNγ

une réponse TH2

un rapport DC sur lymphocytes T ÉLEVÉ

une MÊME population de DC peut ORIENTER LA RÉPONSE T sur son versant TH1 ou TH2

Tab Tab

Tab TabTab

l'IL-10, du TGFβ oude la prostaglandine PGE2

une réponse TH2

un rapport DC:lymphocytes T BAS

CANDIDA ALBICANSsous sa forme levure

sous sa forme filamenteuse

Tab

une réponse TH1

une réponse TH2

IV. LES FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES

Les fonctions de CAPTURE antigénique et de PRÉSENTATION antigénique sont SÉPARÉES dans letemps et dans l’espace.

Les DC IMMATURESdans LES TISSUS NON LYMPHOIDES

sont des sentinelles spécialisées dans laCAPTURE antigénique et l'APPRÊTEMENT

les DC MATURESdans les zones T des ORGANES LYMPHOÏDES II

sont spécialisées dans LA PRÉSENTATION decomplexes CMH : peptide aux cellules T.

Transmet au LT naïfTransmet au LT naïfTROIS informations:TROIS informations:1. Présenter le danger !(intéraction HLA-peptide-TCR)2. Comment le neutraliser?Cytokines3. Ou le trouver?Récepteurs de chimiokines

Moelle osseuse

Sang

Précurseur de DC

Lymphe

1. Présenter le danger !(intéraction HLA-peptide-TCR)2. Comment le neutraliser?Cytokines3. Ou le trouver?Récepteurs de chimiokines

1 - La fonction de CAPTURE des cellules dendritiquesElle repose sur différents mécanismes :1. LA MACROPINOCYTOSE qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de capturerles protéines SOLUBLES.2. L'ENDOCYTOSE qui suit la fixation des ANTIGÈNES sur des récepteurs de type LECTINE3. LA PHAGOCYTOSE de PARTICULES infectieuses ou non qui repose elle aussi sur la liaison àdes récepteurs spécifiques4. enfin certains VIRUS peuvent INFECTER DIRECTEMENT les DC.

les antigènes suivent LA VOIE EXOGÈNE de dégradation et d'APPRÊTEMENT qui aboutitau CHARGEMENT des molécules de classe II du CMH pour les présenter aux LT CD4+.

a. EN L'ABSENCE de signaux d'activation ou de danger, la majorité des molécules de classe IIchargées est intra-cellulaire avec UNE DEMI-VIE COURTE.

Après la CAPTURE,………….

b. En PRÉSENCE de signaux de Danger: L'ACTIVATION DES DC, qui déclenche leur MIGRATIONet provoque leur MATURATION, se traduit par une REDISTRIBUTION membranaire desmolécules de classe II CHARGÉES, dont la demi-vie allongée (>4 jours) permet uneprésentation ultérieure aux lymphocytes T.

2 - La maturation et la migration des cellules dendritiquesLes pathogènes ou des molécules associées aux pathogènes induisent la maturationdes DC qui s’accompagne de CHANGEMENTS phénotypiques et fonctionnels majeurstransformant de façon coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en unecellule présentant l’antigène.

La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes

Les signaux capables d’induire la maturation des DC sont :- Des molécules associées aux PATHOGÈNES (en anglais: Pathogen Association MolecularPattern ou PAMP) comme le lipopolysaccharide (LPS), l’acide lipotéichoïque, l’ADNbactérien (motif CpG), ou l’ARN double brin;

- Des CYTOKINES pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL1, l’IL6, GM-CSF et l’IFNα, libéréesdans le microenvironnement ;- La présence de cellules NÉCROTIQUES mais non apoptotiques ;- Certaines molécules de CHOC THERMIQUE ou HSP (Heat shock proteins) expriméespar des microorganismes ou lors d’un stress cellulaire

La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes

mycoplasmesFlagelline

Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARNLPSAcide techoique

Parasiteslipopeptide AND CpG ARN

Simple BrinDouble Brin

C’est le rôle des récepteurs Toll-like (TLR), au nombre de 11, chacun se liant à des ligandsdifférents, qui permettent aux DC de DÉCODER le micro-environnement dans lequel elle baigne,et d'y RÉAGIR en conséquence.

COMMENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ARRIVE A DÉCODER LE MICRO-ENVIRONNEMENT?

Flagelline LPSAcide techoiquelipopeptide AND CpG ARNSimple BrinDouble Brin

TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3

REPONSES

3 - La fonction de présentation des cellules dendritiques

Rappelons que les DC sont les seules CPA capables d'activer les lymphocytes T naïfs in vivo et invitro.Ainsi, le rôle des DC pourraient être de DÉCODER les signaux miroenvironnementauxet de TRADUIRE ces informations pour le lymphocyte T afin d’INDUIRE une réponse immuneeffectrice ADAPTÉE au type de pathogène.Bien qu'elles expriment 10 à 100 fois plus de complexes peptide-HLA que les autres CPA, lemaintien d'UN CONTACT SUFFISAMMENT LONG entre elles et le lymphocyte Tnécessite l'aide de nombreuses molécules d'adhérence qui participe à ce que l'on appelle laSYNAPSE IMMUNOLOGIQUE pour la costimulation

ك تطور العالج املضاد لرسطان ىل الربوستاتميك دا اع داموذ ست

ما نوع مولد الضد الذي تشحنھ على ھذه الخالیا

1. األكثر انتشاراالببتید2. أي جزء من البروتینات السطحیة

3. األكثر مناعةالببتید

امتحان تجریبي Utiliser le Traducteur sivous n’arrivez pas à lire

لمریض نفسه شعبة امل ال ل العال

2

ما ھي الخلیة التي یمكنك أخذھا؟1. Interstitielle خالیا ال

2. langerhans خالیا

ما نوع مولد الضد الذي تشحنھ على ھذه الخالیا

1. األكثر انتشاراالببتید2. أي جزء من البروتینات السطحیة

3. األكثر مناعةالببتید

ما نوع الخالیا المتشعبة التي تحقنھا للمریض1. الخالیا الغیر الناضجة2. الخالیا الناضجة

1 3

LES ANTIGENES

II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENEI. INTRODUCTION

III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES

A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATIONB. CONDITIONS DE L’ HÔTE

C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE

Joseph Meister

III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNESC. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE

A. Des épitopes T et des épitopes BB. Réactions croisées

III. APPLICATION EN MEDECINELes vaccins en Oncologie et Infectiologie

IMMUNIT INNEE

REPONSES

Interactions PRR-PAMPS

1. Phagocytose

2. Cytokines

mycoplasmesFlagelline

Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARNLPSAcide techoique

Flageleslipopeptide AND CpG ARN

Simple BrinDouble Brin

TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3

Signal Spécifique + Signaux de costimulation Signal de dangerIMMUNIT ADAPTATIVE

Activation de l’Immunite adaptative

L’appretement(Processing)

ImmunogénicitéMEMOIRE IMMUNOLOGIQUE

• La RECONNAISSANCE par le système immunitaire peut aboutir à une :1. Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou à anticorps)2. Réponse cellulaire (ou réponse T).3. Tolérance

•Definition Uniquement définition fonctionnelleAcronyme ANTIcorps GÉNÉrateur = Antigène= Substance capable d’entrainer la formation d’Ac

IMMUNOGÉNICITÉ ET ANTIGÉNICITÉImmunogénicité: in vivo: Capacité à DÉCLENCHER une réponse immune

Antigénicité : (in vivo et in vitro): Aptitude à être RECONNU par un effecteur de la réponseimmune

Prélèvementsanguin contenantdes anticorps oudes lymphocytes àTCR sépcifique

1. Rôle de LA VOIE D'INOCULATION dans l’immunogénicitéEn général (mais il y a toujours des exceptions)

1. Sur la peau :2. SOUS LA PEAU (SC) :3. Dans le muscle (IM) :4. En IV :5. Per OS :

+++++++++

+/-

II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE

La notion d'immunogénicité est RELATIVE : il faut toujours la définir par rapport à UN HÔTEdéterminé et des CONDITIONS EXPÉRIMENTALES choisies.

A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATION

1. Sur la peau :2. SOUS LA PEAU (SC) :3. Dans le muscle (IM) :4. En IV :5. Per OS :

La meilleure: c’est celle qui FAVORISE la RENCONTRE entre antigène et CPA

2. Réponse Immune en fonction de LA DOSE D'ANTIGÈNE administré

++++++

+/- (sauf si virus vivant à tropisme digestif)

GROUPE CMH DU RÉPONDEUR(HLA chez l’homme)

notion de bons et mauvais répondeursOn ne peut parler de l'antigenicité d'une molécule donnéequ'en référence à un organisme receveur.

B. CONDITIONS DE L’ HÔTE

Par quelle poche (molécule) HLA cet antigène est-il présenté àl’immunité adaptative?

Les 3 enfants ont les mêmes capacités fonctionnelles de production des anticorps.La différence observée est due à des différences de CAPACITÉ DE PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNEau système immunitaire, donc en amont de la production.

ENFANT TRES MALADE ENFANT MALADE ENFANT SAIN

1. Rôle de la TAILLE DE L’Ag

C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE

Plus une molécule est grosse, PLUS ELLE A DE CHANCES de présenter des particularitésreconnaissables par le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène

2. Le NOMBRE D’ÉPITOPES par molécule d’antigène

Plus la molécule est complexe et particulière,Plus les épitopes sont différents

Plus differents molecules HLADifferents TCR

Différents BCR et différents Ig

Donc Plus de réactivité immunologique

ÉPITOPES= DETERMINANTS ANTIGENIQUES

III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES

1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène

Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène

DéfinitDéfinit par sonpar son poidpoid moléculairemoléculaire >> 55 kilo Daltonkilo DaltonMass moléculaire de 5,000 grams par mole

Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène

(c’est en quelque sorte un épitope isolé)

Haptène + protéine dite "porteuse" :devient immunogène

A. Des épitopes T et des épitopes B

Notion de Super Ag:Certaines bactéries mycoplasmes ou virus produisent de superantigène stimulentDIRECTEMENT SANS HLA un très grand nombre de lymphocytes qui produisent une énormequantité de cytokines. Elles peuvent mettre en péril la vie du patient

Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif

Epitope linéaire Epitope conformationnel

Germe ExtracellulaireGerme Intra et Extra cellulaireRestreinte par le HLA

B. Réactions croisées

Un anti épitope :3 réagira avec X et Y

Un anti épitope :2 sera spécifique de X4 sera spécifique de Y6 sera spécifique de Z

Épitope IDENTIQUEUn anti épitope :3 réagira avec X et Y

Un anti épitope :5 réagira avec Zmais peut être aussi avec X et Y

Donc un APPARENT manque de spécificité(c’est la réaction croisée)

Épitope IDENTIQUE

Que voit l’anticorps ?

Anticorps specifiqueAnticorps Croisant

ري تطور لقاح ضد البك

اشرح كیفیة عمل اللقاح بعد حقنھ في الجسم

امتحان تجریبي Utiliser le Traducteur sivous n’arrivez pas à lire

اشرح كیفیة عمل اللقاح بعد حقنھ في الجسم

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