• Geri Plan; Diz OA için yapılan birçok klinik randomize kontrollü çalışmada IA-NS enjeksiyonlar plasebo olarak uygulanmıştır. Bununla birlikte, bu plasebo enjeksiyonların tedavi edici etkisi bulunduğuna inanılmaktadır. Fakat bu uygulamanın etkinliği literatürde ortaya konulmamıştır.

• Amaç ;IA-NS enjeksiyonlarının hasta tarafından bildirilen sonuçlara (PRO)etkisini değerlendirmek ve postenjeksiyon PRO'ları, potansiyel bir terapötik etkiyi göstermek için belirlenmiş, klinik olarak anlamlı en küçük fark (MCID) kriterleriyle karşılaştırmak.

• Çalışma tasarımı: metanaliz• Metod ;2006 ila 2016 yıllarında diz OA enjeksiyon için plasebo randomize

kontrollü tüm çalışmalar. Demografik bilgiler ve enjeksiyondan önceki ve çalışma sırasında IA-NS enjeksiyonu yapılan grubun enjeksiyon sonrası 3. ve 6. aydaki PRO lar. Her çalışma için ön enjeksiyon skorları ve enjeksiyon sonrası skorları karşılaştırmak için rastgele etki modeli kullanılmış

• Plasebo kontrol grupları; yeni tedavilerin geliştirilmesinde kritik öneme sahiptir. Araştırmanın etkilerini ve klinik kullanımlarını değerlendirmek için bir baseline oluşturur.

• Birçok medikal tedavi veya psikoterapi yöntemini içeren metaanaliz ve randomize kontrollü çalışmalarda, patolojik süreçler üzerine plasebo tedavinin hiç tedavi verilmemiş gruba üstün olduğu gösterilmiştir. Hatta bazı olgularda karşılaştırılan tedavi grubu kadar etkindir

• Plasebo etkisi; sosyopsikolojik faktörlerin karmaşık etkileşiminden,tedaviyi kapsayan ve algılanan bir tedaviyi alma ritüeli, klinisyenin tedavideki güveni , hastanın kişilik özellikleri, uygulanan maddenin uygulanma sıklığı ve metodu ve hastanın beklentisinin yükseltmesine bağlanmıştır

• Plasebonun gerçek biyolojik ve organlar üzerindeki hastalık modifiye edici etkisi nasıl olduğu büyük ölçüde bilinmemektedir.

• Diz OA,devam eden ağrı ve hayat kalitesini azaltan büyük ekonomik yük getirmektedir

• Öte yandan sayısız devam eden klinik çalışma mevcuttur.

• Diz oa tedavilerinde randomize kontrolü çalışmalarda IA-NS Plasebo olarak kullanılmış, plasebonun terapötik etkisi mevcut olduğu bulunmuş fakat bu terapötik etki istatiksel olarak ortaya konulmamıştır.

• Plasebo kolunun cevabının büyüklüğü randomize kontrolü çalışmaların yorumlanmasını etkiler. Tedavi grupları karşılaştırıldığında; Plasebo grubu tedavi grubunun görünür etki boyutunu azaltacaktır.

• Bunun yanında yapılmış diz oa ilgili enjeksiyon çalışmalarında ,yeni tedavi yöntemler (biyolojik maddeler veya prp vb ) ile standart tedaviler ( cs veya ha )karşılaştırılmış. Bu çalışmalarda plasebo grubu çalışmaya dahil edilmemiştir.

• Bu çalışma evre 1 kanıt düzeyinde olup IA-NS enjeksiyonlarının hasta tarafından bildirilen sonuçlara (PRO)etkisini değerlendirmek ve postenjeksiyon PRO'ları, potansiyel bir terapötik etkiyi göstermek için belirlenmiş, klinik olarak anlamlı en küçük fark (MCID) kriterleriyle karşılaştırmak.

Yöntemler • Literatür prisma yöntemi ile araştırıldı• İki bağımsız yorumcu(1 nisan 2006- 1 nisan 2016) son 10

yıllık pubmed yayınları araştırılmış• Kelime olarak ‘knee AND enjection AND osteoartrit• Dahil edilme;diz oa ilgili evre 1 kanıt düzeyinde ,plasebo

olarak IA-NS kullanılan randomize , prospektif plasebo kontrolü çalışmalar

• Başlangıç dışlama için; makale başlığı ,özetleri ve çalışma tabloları gözden geçirilmiş,eğer makale ile ilgili bir dışlama şüphesi varsa, tam metin makale gözden geçirildi.

• Hariç tutulan makaleler;• Plasebo içermeyen karşılaştırmalı çalışmalar• Non-out come çalışmalar ( insidans/prediktif çalışmalar)• Derlemeler/sistematik derlemeler • yayınlar• Laboratuvar yada biyomekanik çalışmalar• Editöre mektuplar• Diz dışı eklemler ile ilgili çalışmalar

• Çalışma; iki bağımsız araştırmacı tarafından yapılmış

• Yayın yılı dahil olmak üzere temel bilgiler ve yayın dergisi çıkarıltıldı

• Hasta sayısı, yaş,cinsiyet, bmi, KL oa evresi

• Her çalışmada plasebo olarak kullanılan; salinin hacmi(miktarı),hazırlığı ve uygulama yöntemi de (enjeksiyon sıklığı) kaydedilmiştir.

• Her plasebo IA-NS çalışması için enjeksiyondan önce ve 1.3.6 . aydaki enjeksiyon sonrası VAS(istirihat , yürürken),WOMAC skoru(ağrı,sertlik,fonksiyon,toplam puan), IKDC sübjektif skoru (international knee documentation commitee), KOOS (Knee injury and osteoarthtritis outcome skore)(ağrı,semptomlar,günlük aktiviteler,yaşam kalitesi, spor ve toplam puan) ve laseque fonksiyonel indeks dokümente edildi

• Çalışma döneminde komplikasyon gelişen ,operasyon gereksinimi olan yada operasyona ilerleyen hasta sayıları ve memnuniyet dereceleri de dokümente edildi

İstatiksel analiz

• Tanımlayıcı istatikler ; tüm değişkenler için kullanıldı

• Rastgele etki modeli; preenjeksiyon skorları ile postenjeksiyon skorları karşılaştırılmıştır.

• I2 istatistiği ile; heterojeniteler değerlendirilmiştir

• Veriler Revman 5.3 yazılımı ile analiz edildi.

• Bununla beraber ;preoperatif ve postoperatif subjektif sonuçlar, doğrudan raporlanan MCID ’lerle (klinik olarak anlamlı en küçük fark) karşılaştırılmıştır

• Bu MCID ler mevcut olan ve tanımlanmış literatürdeki standartalar: vas skoru için (0-10) MCID 1.37

• 6.aydaki womac skoru(0-10 arası ölçekte veya 0-100 ölçekte ) için MCID 0,9 dur

• İstatiksel anlam p<0,05 kabul edildi

sonuçlar

• Dahil edilme ve hariç tutma işlemi uygulandıktan sonra 13 çalışmada toplam 14 plasebo kohortu analiz için uygun görüldü.(şekil1)

• Ek makaleler olup olmadığını belirlemek için hepsi gözden geçirilmiş,ek çalışmalar bulunmamış

• Tüm makaleler kanıt 1 düzeyindeydi

• Karşılaştırma için IA-NS plasebo grubu en yaygın olarak• HA 7/14 %50• Prp 2/14 %14.3• Cs 1/4 %7• Anti IL-1 1/14 %7.1• tnf b-1 1/14 %7.1• Klodronat 1/14 %7.1

• 5 kohort grubu KL -1 %35.1• 13 kohort grubu KL -2 % 92,7• 13 kohort grubu KL -3 % 92,7• 7 kohort grubu KL -4 % 50

• 14 plasebo kohort çalışmasında 1076 kontrol plasebo hastası vardı.

• Ortalama yaş 62,53- BMI 28,7 - %36 erkekmiş.• Mevcut çalışmalara dayanarak sadece vas skoru ve womac

3. ve 6. aydaki toplam puanları, mevcut 13 çalışma içinden sadece 4 çalışmada bu verilere ulaşılmış.

• Bu 4 çalışma dışındaki diğer çalışmalarda belgelenmiş yeterli veri olmadığı rapor edilmiştir.(dinlenme ve yürüme sonrası vas skoru,womac sertliği ve fonksiyon skoru; IKDC öznel puanı, KOOS skoru ve lequesne fonksiyonel indeks)

• Plasebo IA-NS enjeksiyonu yapılan 3. aydaki gruptaki vas skoru azaldı (3 çalışma dahil edildi, n = 210 hasta; MD,12.10 [95% CI, 3.27-20.93]; P = .007) istatiksel olarak anlamlıydı.

• Plasebo IA-NS enjeksiyonu yapılan 3. aydaki womac toplam skoru önemli ölçüde iyileşti(2 çalışma dahil edildi, 180 hasta; MD, 19.75 [95% CI, –0.50 to 40.09]; P = .06) fakat istatiksel olarak anlamlı bulunmadı.

• IA-NS enjeksiyonundan 6. ay vas skoru (2 çalışma dahil edildi, 180 hasta; MD, 16.62 [95% CI, 12.13-21.10]; P \ .00001)

• IA-NS enjeksiyonundan 6. ay womac toplam skoru (2 çalışma dahil edildi, 180 hasta; MD, 16.62 [95%CI, 12.13-21.10]; P \ .00001)

• Preenjeksiyon değerlerine göre anlamlı düzeyde iyileşme sağlanmıştır.

• Çalışma sırasında hastaların hiç biri artroplastiye gitmedi.

• Bir çalışmada 2 tane lokal postenjeksiyon reaksiyonu oldu, araştırmadan çekilmesine neden oldu.

• Diğer çalışmalarda kaydedilen ciddi advers olay yoktu• Enjeksiyonun 6.ayın da öngörülen vas skoru için

MCID 13.7 idi. Bu çalışmada VAS skorundaki değişim 16.62 olarak bulunmuştur. Klinik ve istatiksel olarak anlamlıydı.

• Enjeksiyonun 6.ayında öngörülen womac skoru için MCID 9 du (klinik olarak anlamlı en küçük fark). Bu çalışmada WOMAC skorundaki değişim 11 .34 olarak bulunmuştur. Klinik ve istatiksel olarak anlamlıydı.

• Enjeksiyondan 3 ay sonraki sonuç değişkenleri MCID kriterini karşılamadığı için; karşılaştırma yapılamadı.

• Dahil edilen çalışmalarda hasta memnuniyeti ilgili homojen bir raporlama yoktu

• Fakat bu çalışmalar gösterdi ki enjeksiyon sonrası çeşitli zamanlarda plasebo grubunda kayda değer iyileşmenin olduğu ortaya konulmuştur

Tartışma • Bulgularımız; Plasebo IA-NS enjeksiyonun;enjeksiyondan 6

ay sonra diz oa hastalarda (KL 1-4) PRO’larda iyileşme saptanmıştır.

• Ayrıca bu bulgular IA-NS plasebo etkisinin terapötik yanıtını ortaya koymaktadır; bu da gelecekteki karşılaştırma tedavileri yapılmadan önce, minimum klinik anlamlı iyileşme değerinin gözden geçirilmesi gerekmektedir.

• Gruplanmış etkileri göz önüne alındığında farmakolojik tedaviler için(oral analjezik ve nsaii) bazı konvansiyonel etki boyutları 0,2 ila 0,3 boyutunda etkileri olduğu bildirilmiştir

• Tedavi sonuçları plasebo ile karşılaştırıldığında spesifik bir tedavi etkisi olduğu,verilerimize göre araştırmacıların sadece bu karşılaştırmacı etkilere değil, aynı zamanda genel tedavi etkileri olduğu rapor edilmiştir.

• Ayrıca randomize kontrollü çalışmalarda; plasebo kontrol grubu, hiç tedavi almamış grup gibi ele alınmamalıdır.

• Plasebo enjeksiyonlarının etkinliği ile ilgili bulgularımız ;diz oa tedavisi ile ilişkili yayınlara benzer bulunmuştur.

• Bu çalışma da vas skorunun enjeksiyondan sonra 3 ayda 12.10 ve 6.ayda 16.62 değişim saptanmıştır

• Gobbi ve arakdaşlarının Prp ilgili çalışmada 12. ayın sonunda vas skoru bir grupta 4.2 den 2.8 (d:1,4) ve diğer grupta 4.3 den 3.2(d;1.1)

• Askari ve arkadaşlarının cs ile ilgili bir çalışmada 1.ve 3.ayda vas skoru 10 üzerinden sırasıyla 7.15 ten 5.69(d:1,46) ve 6.56(d:0,59)

• Benzer durumlar HA enjeksiyonu içinde saptanmış. 1. ve 3 . Ayda vas skoru 10 üzerinden sırasıyla 7.52 den 6.63 (d 0.89) ve 6.70(d;0.82)

• Benzer şekilde HA ve Prp womac toplam skorunda iyileşme açısından karşılaştırılabilir. Bu çalışma da womac skorunun enjeksiyondan sonra 3 ayda 19.75 ve 6.ayda 11.34 değişim saptanmıştır

• Raise ve arkadaşlarının prp kullanan grupta enjeksiyondan 1 yıl sonra womac total skoru 39.50 den 18.44 e (d:21.46)

• HA enjeksiyondan sonraki womac skoru daha az bulunmuş.(28.69 dan 27.46 a d:1,23)

• Bununla beraber Meheux ve arkadaşlarının yaptığı sistematik derlemede womac skoru prp kullanan grupta 26 .haftada 52.36 dan 28.50(d:23.86) ve 1.yılda 22.80(D:29.56)

• HA enjeksiyonu yapılan grupta womac skoru 26.haftada 52.05 ten 43.40(D:8.56) ve 1. yılda 38.10 (D:13.95)

• Mevcut kanıtlar; plasebo tedavilerin hastalığın patofizyolojik seyrinde değişikliğe yol açmamakla birlikte semptomatik bir etki oluşturmaktadırlar.

• Plasebonun etkiliği hastalık aktivitesinin subjektif ölçümlerinde ortaya konulabilirken , objektif (fizik muayene ve labratuvar olarak) ölçümlerinde bu etki saptanmamıştır.

• Bununla beraber çalışmamızda;verilere göre diz oa IA-NS enjeksiyonun gerçek biyolojik etkisi olabileceği düşündürmektedir.Çünkü normal salin plasebo etki olarak;hem istatiksel hem de klinik olarak anlamlı etki yapmıştır.

• Bu veriler ışığında IA NS enjeksiyonlar, çalışma kolu ile karşılaştırmada, etkisiz bir plasebo kolu olarak kabul edilmesinde soru işaretleri doğmuştur. Salinin biyolojik modifiye edici etkileri ortaya konmalıdır

• Bunun ile ilgili bir hipotez, ağrı ve tutukluk yapan mediatörlerin seyredilmesidir.

• Bunun yanında plasebo etkinin psikolojik faktörü de göz ardı edilemez.

• Mekanizma bakılmaksızın diz oa tedavisinde IA NS enjeksiyonu ağrı ve fonksiyon düzeltilmesinde bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir. Ancak IA NS enjeksiyona bir kontrol grubu bulmak zor olabilir

• IA NS biyolojik etkisini göstermek için diz içine sadece iğne girmek bu sorunu telafi edecektir.

• Yakın geçmişte yayınlanan verilerde, plasebo etki özelikle diz oa de önemli iki hedef olan ağrı ve stresi azalttığı ile ilgilidir.

• Son yayınlanan bir çalışma gösterdi ki plasebo etkisi oa ile ilişkili ağrıda; uygulanan tedavi ne kadar invaziv veya büyük olursa(iğne yada atroskopik olarak)etki o kadar büyümektedir

• Bu etkinin, beyinde nörobiyolojik yollarla ve çeşitli nörotransmitterlerin yol açtığı sanılmaktadır

• Plaseboya yanıt düzeyi de, hasta spesifik genetik kodlamaya bağlı olarak belirlenebilmektedir.

• Diz oa eklem içi plasebo kullanımı ile ilgili önceki analizler; mutlak bir etkinin tanımlanmasına yetmiyor. Klinik olarak yarar göstermek için bu verilerin MCID lerle desteklemek gerekiyor.

• Bannure ve arkadaşları; diz oa ağrısı ile ilgili normal tedavi dışında (intraartiküler –oral-topikal) plasebo etkisi olan alternatif bir yol olur mu diye bir metanaliz yapmışlar

• Bu etkiliğin, bir hastanın aktif tedavi kolunda olma olasılığından etkilenmediğini tespit ettiler

• Aynı zamanda plasebo da sübjektif bulgular üzerinde (sertlik,algılanan fonksiyonel indeks, hekim global değerlendirilmesi) artış bulunurken, objektif verilerde (quadriceps kas gücünde,diz şişliği, rom ve radyografik eklem aralığı) bir değişme saptamamışlar.

• Tüm plasebo gruplarının eşit olmadığı ve bazılarının, aktif tedavi grubunun efikasi ile ilgili tahminleri değiştirebileceği, bunun yanında çalışmamızı destekleyecek şekilde plasebo etkisinin göz ardı edilemeyeceği sonucuna varmışlar.

• Zhenig ve arkadaşları literatürü sistematik olarak tarayıp 16364 hasta üzerinde plasebo etkiyi gözlemlemişler ve plasebonun oldukça etkili olduğu, tedaviden fayda görmeyen hastanın nerdeyse sıfır olduğunu saptamışlar. Plasebonun bildirilen etki boyutu 0.51

• Conaghan ve arkadaşları diz oa faklı plasebo müdahalelerinde;• 699 hastada oral ve topikal plasebo karşılaştırılmış. Etki

boyutu 0,27 topikal lehine olmuştur

Çalışmanın limitasyonları

• İlk olarak oa patogenezin kronik olması ve semptomlarının dalgalı olması; plasebo etkisini tahmin etmeyi zorlaştırmıştır.• Tedavi boyunca hastaların takip edilmeleri PRO ları

etkileyebilir ve hastalığının ciddiyetinin doğal değişimine, spontan iyileşmeye sebep olmuş olabilir.

• Seçilen çalışmaların çalışma tasarımları farklı olabilir ve farklı KL evresi içeren hastalar içermekle beraber, çoğunlukla tedaviye cevap vermesi az olan evre 4 KL hastaların yüzdesi düşük olabilir.

• Çalışma sırasında; eğer hastalar tavsiyelere uymayıp analjezik kullanımından kaçınmadıysalar bu da çalışma sonucunu etkileyebilir.

• Bunun yanında çalışmalarda yapılan plasebo enjeksiyon hacmi ve enjeksiyon sıklığında da farklılık göstermektedir

• Bunlara ek olarak yapılan çalışmalar arasında womac skoru için MCID (klinik olarak anlamlı en küçük fark) ilgili farklılıklar bulunmakta, çalışmamızda kullanılan karşılaştırmalı MCID , impact faktörü yüksek dergilerdeki MCID alındı.

• Diğer çalışmalarda tedavinin 6. ayındaki womac total skoru değişim 11.5 gibi yüksek değer bulunurken, bizim çalışmamızda womac total skor değişim 11.34 gibi değer saptandı ve klinik olarak anlamlıydı.

• Çalışmamızda metanalizde yapılan aramalarda sadece küçük bir grup uygundu

• Son olarak ,incelenen çalışmalardaki PRO skorları arasındaki heterojenite; objektif bulguların eksikliği(fiziksel muayene, radyografik değerlendirme) ve ‘’tedavi edilmemiş’’ grubun olmaması eklem içi plaseboya ilişkin raporlarımızı kısıtlamaktadır.

• Sonuç olarak;• Diz oa ‘de plasebo IA-NS

enjeksiyonu,enjeksiyon sonrası 6. ayda PRO larda istatiksel ve klinik anlamlı bulunmuş

• Bu gözleme dayanarak, diz OA hastalarında plasebo olarak IA-NS enjeksiyonun klinik olarak anlamlı etkisi olduğu ve IA-NS enjeksiyonun diz oa hastalarında terapötik etkisi olup olmadığı ile ilgili karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Teşekkürler …