Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA)

Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina: EREA

Dra. Dulce María Rivero Arias RII

Asesora: Dra. Sandra González Díaz

Max Samter, MD (Marzo 8, 1909 - Febrero 9, 1999

Dra. Rivero CRAIC Mty

EREA

Asma

RNS crónica

con pólipos

Reacciones agudas consumo de aspirina y AINES: COX1

• VRS

• VRI

Sensibilidad a inhibición de enzima

COX-1

Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Mayo 2014 UpToDate 2014.


EREA vs. AEA

• Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina

• Términos “asma exacerbada por aspirina”, “asma sensible a aspirina”, “asma con intolerancia a la aspirina”

Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Junio 2015 UpToDate 2015.


Asma grave: 24%

• 5 – 10% asma leve

Asma

Kowalski M. Disease summaries: aspirin exacerbated respiratory disease. http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/aspirin Accesado: Junio 2015

Prevalencia de EREA 7% asma, asma grave, prevalencia es del doble, hasta aproximadamente 14% Entre pacientes con poliposis nasal, prevalencia es de 9%, 10% entre pacientes con RNSc.

Laidlaw TM, Israel E. Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Junio 2015 UpToDate 2015.


http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/aspirin


Salix alba

• Hipócrates, siglo V a. C

• Árbol caducifolio (participio de cadére caer+ folium hoja)

• Salicáceas: familia Malpighiales. Entomófilos

Salix alba, Wikipedia 2014 recuperado en http://es.wikipedia.org/wiki/Salix_alba. Imagen del dominio público.


http://es.wikipedia.org/wiki/Salix_alba

Crédito de las imágenes: es.wikipedia.org/wiki/Salix_alba#mediaviewer/Archivo:Salix_alba_leaves.jpg Sauce blanco en la ribera del río Porma en León, España.


• 70 países del mundo • 350 billones de

comprimidos • Cien millones de aspirinas

diarias • 40,000 toneladas métricas

anuales • Propiedades keratinolíticas

(acné, psoriasis) • Fiebre, migraña, dolor,

fiebre reumática, enfermedad de Kawasaki, colitis ulcerativa, enfermedad coronaria y cerebro vascular

Varghese M, Lockey R. Aspirin exacerbated asthma. Al asthma Clin In 2008, 4; 2: 75 – 83 Crédito de la imagen: Ben Mills, liberada al dominio público 15 mayo 2008, ball and stick model of the aspirin molecule as found in the solid state.


Clasificación de las reacciones de adversas inducidas por AINES

Relacionadas con la dosis

Immunol Allergy Clin N Am (2013)


Reacciones alérgicas vs seudoalérgicas

Rx alérgicas: reacción inmunológica anormal, único agente o grupo

pequeño, estructuralmente similar

Rx seudoalérgicas: no inmunológica, alteración de la vía bioquímica, inhibición

de COX-1, mecanismo específico no identificado,

posibilidad relacionada con selectividad por COX-1

Simon RA. NSAID’s (including aspirin): allergic and seudoallergic reactions. En: UptoDate. Adkinson NF Editor. Ultima actualización diciembre 2014.


• asma y RNS crónica (frecuentmente con poliposis) concomitante, síntomas naso-oculares y de vías aéreas inferiores

•Rinorrea, congestión nasal, edema periorbitario y/o inyección conjuntival, broncoespasmo y/o laringoespasmo rx respiratoria grave, síntomas extra-respiratorios (flushinng, dolor abdominal, diarrea, hipotensión) 1 – 3 horas

•EREA= seudoalergia tipo 1 + RNS c, poliposis, asma

1: asma y RNS por AINE’s

•Exacerbación de habones en pacientes con urticaria crónica, posible angioedema

•30 a 90 min después de AINE’s

•Efecto de exacerbación hasta 30% de pacientes con urticaria crónica estable, porcentajes más altos de sensibilidad a AINE’s urticaria crónica activa.

•Evitación minimiza brotes, no modifica curso a largo plazo.

2: urticaria y angioedema por AINE’s en pacientes con UC

•Urticaria y/o angioedema se desarrollan en 30 a 90 minutos en niños y adultos SIN urticaria crónica subyacente, después de la ingestión de AINE’s inhibidores de la COX 1 o aspirina

•Pueden desarrollar angioedema aislado después del consumo de aines que típicamente involucra áreas faciales, piel periorbitaria, labios y boca.

•Mecanismo probable r/c inhibición de COX 1, ya que las reacciones se presentan desde el primer consumo y la rx se presenta con aine’s distintos, suelen tolerar celecoxib.

•Puede ocurrir después del consumo o presentarse episodios intermitentes de urticaria sin causa obvia y no r/c consumo de aines, pero NO tiene UC subyacente

3: urticaria y angioedema por AINE’s en individuos asintomáticos

•Reacciones que no coinciden con ninguna de las 3 definiciones previas

•Pacientes con EREA desarrollan síntomas cutáneos además de respiratorios y se incluyen en este grupo

•Pacientes sin comorbilidades pueden desarrollar síntomas que afectan tanto al tracto respiratorio como a la piel (rinitis, broncoespasmo, urticaria y angioedema)

•Activados por multiples aine’s inhibidores de la COX 1Curso de tiempo variable: reacciones cutáneas inician a los 30 min, pacientes con EREA + síntomas cutáneos tiempo similar a rx tipo 1 (90 min.), pacientes con síntomas cutáneos y respiratorios sin EREA, lapso 60 min.

4: reacciones mixtas en individuos asintomáticos



• Ocasionadas por un solo fármaco.

• Síntomas desde minutos hasta 1 hora

• No antecedentes de urticaria crónica

Tipo 5 Urticaria y angioedema a un único tipo de AINE

• Pbe exposición previa, reexposición repetida por falta de identificación

• Distintas de reacciones de tipo 5 solo por gravedad

• No anafilaxia reportada a aspirina (uso para pruebas de reto)

Tipo 6


Reacciones alérgicas:



Kowalski ML, Stevenson DD. Classification of reactions to nonsteroidal antiinflammatory drugs. Immunol Allergy Clin N Am 33 (2013) 135 - 145

NERD: nsaid exacerbated respiratory disease. NECD: nsaid exacerbated cutaneous disease. MNUIA: multiple nsaid induced urticaria /angioedema. SNIAS: single nsaid induced acute reactions. NIDR: nsaid induced delayed reactions.


Contexto clínico en historia de reacción a AINE’s

• Espectro clínico amplio, diagnóstico presuntivo con base en historia clínica (aspectos detallados)

• Historia – Reacción desencadenada por un solo AINE o por múltiples?,

tomo otro AINE DESPUÉS de la 1ª rx reconocida? En ese caso, volvió a tener síntomas?

– Hay historia de asma, sinusitis, poliposis (EREA) o urticaria crónica idiopática? (por lo general, dichos padecimientos aparecen ANTES que la rx a AINE’s)

• Pruebas – Reservadas para necesidad médica de uso continuado de AINE’s – Evitación de AINE’s dificulta el diagnóstico – Prueba de reto a aspirina


Disminución de la disponibilidad de PGE2

Disminución de la inhibición de la vía de la 5-LO basal + inhibidores de la COX1

Sobreproducción de leucotrienos

Desbalance entre mediadores pro y anti-inflamatorios



Vía ciclooxigenasa Vía lipooxigenasa,

tendencia proinflamatoria

Ácido araquidónico


Productos de la vía de la LO5: mediadores inflamatorios clave

Crédito de la imagen: figura 1. Productos de la vía de la LO 5, en: Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Mayo 2014 UpToDate 2014.


Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos

Crédito de la imagen: figura 1. Productos de la vía de la LO 5, en: Aspirin exacerbated respiratory disease. Barnes PJ editor. Mayo 2014 UpToDate 2014.


En los pacientes con EREA:

• Desregulación basal del metabolismo del AA, comparación con asmáticos sin EREA.

• Inflamación persistente de la vía aérea promovida por leucotrienos proinflamatorios

• Exacerbación aguda tras consumo de inhibidores de COX1. Pérdida del “freno”: disminución de la síntesis de PGE2

Sestini P, Armetti L, Gambaro G, Pieroni MG, Refini RM. Inhaled PGE2 prevents aspirin-induced bronchoconstriction and urinary LTE4 excretion in aspirin-sensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153(2): 572


Evidencia del modelo: el Fenotipo pro-inflamatorio de la EREA

Aumento de la expresión

de LTC4 sintasa en

tejido nasal y pulmonar

Alta concentración de mastocitos y eosinófilos

en vías respiratorias:

LTC4

Agregados anormales de leucocitos y plaquetas:

síntesis transcelular,

correlación con marcadores

sistémicos de producción de

cysLT

Aumento de la expresión receptores

leucotrienos enleucocitos de mucosa

nasal

Medicamentos que inhiben la síntesis de leucotrienos o antagonizan los receptores de leucotrienos bloquean la respuesta de

broncoconstricción a la aspirina.

Niveles de PGE2 disminuidos en

pólipos nasales y fibroblastos de vías aéreas, disminución posterior al reto con

aspirina.



Prevalencia

• 0.3 a 0.9% población general

• Aumenta 10 a 20% pacientes asmáticos

• 30 a 40% en pacientes asmáticos con poliposis nasal

• Edad promedio de inicio 34 años de edad

• Se adquiere entre adolescencia y años de la vida adulta media

• No preferencia étnica, rara asociación familiar

• Mas frecuente en mujeres 57 vs 43%

Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and management. Allergy Asthma Immunol Res. 2011 Enero;3 (1) 3 -10.


Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina

Opacificación completa por

Rx o TAC

Desarrollo de congestión nasal con anosmia y

progresión a pansinusitis

crónica

AINE’s, aspirina: rinitis,

conjuntivitis, laringoespasmo

y broncoespasmo

Asma: antes o después de enfermedad

VRS

Pólipos nasales de crecimiento

rápido posterior a

cirugía




Varghese M, Lockey R. Aspirin -exacerbated asthma. Al Asthma Clin In 2008, 4; 2:75 - 83


• Cuatro rutas de provocación: oral, inhalación bronquial, inhalación nasal e intravenosa

• Protocolo de Clínica Scripps, vía oral



1.Medir VEF1 cada hora y esperar 3 horas entre dosis

2.VEF1 debe ser por lo menos 1.5 l y mayor del 60% del predicho

3. Reacciones pueden ser: a.Solo nasooculares

b.Nasoocular + caída del 15% o mas del VEF1 (reacción clásica)

c.Solo rx de la vía aérea inferior (VEF1 disminuye mas 20%)

d.Laringoespasmo con o sin a, b, c (curva inspiratoria aplanada o mellada)

e.Rx sistémica: urticaria, eritema, dolor gástrico, hipotensión.



Tratamiento

• Evitación completa inhibidores de la COX-1

• Desensibilización y tratamiento continuo con aspirina

• Conocimiento de AINE’s con reactividad cruzada para la inhibición de la COX-1

• Dosis terapéuticas de inhibidores selectivos de la COX-2 no cruzan con aspirina ni otros AINE´s: seguridad en pacientes con EREA.



1. Inhibidores fuertes de la COX1: AINES entre los que ocurre reactividad cruzada universal. A concentraciones altas, inhiben también la COX2

Piroxicam Indometacina Sulindaco Tolmetina Ibuprofeno

Naproxeno Fenoprofeno Oxaprozina Ácido

mefenámico Flurbiprofeno

Diflusinal Ketoprofeno Diclofenaco Ketorolaco Etodolaco

Nabumetona Ácido

acetilsalicílico

Bochenek G, Nizankowska-Mogilnicka E. Aspirin-exacerbated respiratory disease: clinical disease and diagnosis. Immunol Allergy Clin N Am 33 (2013) 147 – 161.


2. Inhibidores débiles de COX1. A concentraciones altas, mínima inhibición de COX1, sin inhibición de COX2


Acetaminofen Salsalato

Azapropazona Trisalicilato de

magnesico colina


3. Inhibidores de COX2 parcialmente selectivos AINES que inhiben preferentemente a la COX2 a dosis bajas, pero que inhiben parcialmente a la COX1 con dosis mayores:

Nimesulida Meloxicam



4. Inhibidores selectivos de COX2. Inhibición selectiva de COX2 a dosis prescritas, sin inhibición de COX1.


Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

Parecoxib Rofecoxib Valdecoxib


Tratamiento

• ¿Evitación de la aspirina?

• Enfermedad progresiva de la vía aérea a pesar de medicamento antiinflamatorio tópico y sistémico con CE y o modificadores de leucotrienos.



Desensibilización

• Desensibilización y tratamiento diario: mejora significativamente síntomas en general así como la calidad de vida

• Disminuye necesidad de CE orales y cirugía de senos paranasales

• Mejora puntuaciones de síntomas nasales y de asma en pacientes con EREA después de 6 y 12 meses del tratamiento (p < 0.0001)

Berges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Inmunol 2003; 111: 180 – 6.




Selección de pacientes

• Síntomas intratables a pesar de tratamiento médico óptimo

• Pólipos nasales recurrentes que requieren múltiples intervenciones quirúrgicas

• Necesidad de CE sistémicos diarios o frecuentes para control de síntomas nasales y o de asma

• Indicaciones adicionales para uso diario de aspirina



Indicaciones de desensibilización a aspirina en pacientes asmáticos con hipersensibilidad

• Enfermedad de arterias coronarias – – Necesidad de tratamiento crónico con aspirina

• Asma y rinosinusitis con hipersensibilidad a aspirina – Poliposis nasal grave – No respuesta a tratamiento farmacológico – Efectos adversos graves del uso de corticoesteroides

• Indicaciones de tratamiento antiinflamatorio – Artritis reumatoide – osteoartrosis

Kowalski M. Disease summaries: aspirin exacerbated respiratory disease. http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/aspirin Accesado: Junio 2015




• Citorreducción de pólipos nasales 2 a 4 semanas antes de la desensibilización con ASA

• Continuar tratamiento establecido

• Tratamiento de las comorbilidades:

– Rinitis alérgica y asma

– Manejo óptimo de comorbilidades como:

• Reflujo gastroesofágico

• Infecciones sinusales y bronquiales.



• Cuatro rutas de provocación: oral, inhalación bronquial, inhalación nasal e intravenosa

• Protocolo de Clínica Scripps, vía oral



Desensibilización

a. Después de que la reacción ha sido tratada, pasar a b.

b. Repetir dosis provocadora de ASA

c. Si no se presenta reacción, continuar aumentando dosis

d. A la dosis de 325 mg, se ha completado la desensibilización

e. Dar 650 mg de ASA como dosis inicial, después 650 mg cada 12 horas

Manejo agresivo de las reacciones



Mantenimiento

• Aspirina 1,300 mg diario (650 mg c/12 h) por 1 mes

• Mejoría: disminuir una tableta mensual (325 mg) a 650 mg AM y 325 en la noche o idealmente 325 mg c/12 horas

• Dosis 81 mg: suficiente en protección de riesgo cardiovascular, insuficiente como anti-inflamatorio de la vía aérea.

Simon RA, Stevenson DD, Lee JY. Selection of aspirin dosages for aspirin desensitization treatment in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:157 – 64.


Riesgos • Stevenson: 1,400 pacientes en quienes se realizó

reto de aspirina oral, 3 (0.002%) presentaron reacciones sistémicas

• Serie de Williams: no correlación entre el nivel de gravedad de la reacción previa y el desarrollado durante el reto

• Ninguna de las reacciones “graves” (caída del VEF1 mayor del 30% del basal) requirió de mas tratamiento que el disponible típicamente en las clínicas ambulatorias de Alergología.

Lee RU, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and management. Allergy Asthma Immunol Res. 2011 Enero;3 (1) 3 -10. Williams AN, Simon RA, Woessner KM, Stevenson DD. The relationship between historical aspirin-induced asthma and severity of asthma induced during oral aspirin challenges. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 273-7




Conclusiones

• La EREA como un estado de alteración en la homeostasis del PGE2, desbalance entre el estado proinflamatorio y antiinflamatorio

• Reto oral como una prueba segura y costo efectiva

• Mejoría en la calidad de vida del paciente por medio de la desensibilización


Health & Medicine

Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA)