Enfermedad de Parkinson

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATÍA

FARMACOLOGÍA CLÍNICAEQUIPO 03

6HM4

ENFERMEDAD DE PARKINSON

POR: ALCÁNTARA PÉREZ SARAHI

CAMACHO MORALES ANA LAURAREYES SORIANO THALIA DANAE

TOSQUI ARELLANO DIEGO ARTURO

GENERALIDADES

GENERALIDADES

Laurence L. Brunton, Et Al.; (2006); Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica; 11va. Edición; Editorial Mc Graw Hill

Enfermedad descrita por James Parkinson en 1817.

Su principal variante es la idiopática.

GENERALIDADES

Pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas de la pars compacta de la sustancia negra, con la aparición de inclusiones intracelulares; cuerpos de Lewy.


GENERALIDADES

Cuatro signos cardinales:BradicinesiaRigidez muscularTemblor en reposoAlteración del

equilibrio postural, lo cual origina dificultad para la locomoción y caídas.


GENERALIDADES

La perdida de Dopamina también abarca otras estructuras cerebrales de índole variada que incluyen: tallo encefálicohipocampoCorteza cerebral


PARKINSONISMO

PARKINSONISMO


Parkinsonismo

Trastornos neurodegenerativos relativamente raros.

Enfermedad cerebrovascular.

Intoxicación por antagonistas del receptor DA.

PARKINSONISMO


ANTISICOTICOS:Haloperidol Torazina ANTIEMÈTICOS:ProcloroperazinaMetoclopramida

PARKINSONISMO


DOPAMINA Actividad especifica en receptores

adrenérgicos alfa y beta

PARKINSONISMO


Aumenta el consumo de O2 al estimular la actividad ATPasa de la membrana dependiente del sodio-potasio.

Cardiovascular: agonista alfa y es vasoconstrictor.Beta 1: estimulante cardiaco inotrópico y cronotrópico.

PARKINSONISMO


Activa receptores dopaminérgicos D1 con vasodilatación renal.

FISIOPATOLOGÍA

FISIOPATOLOGÍA

Carol Mattson Porth, Fundamentos de fisiopatología, Editorial Lippincott, 3ra edición

Enfermedad que se debe a un déficit dopaminérgico, que se ocasiona por la perdida neuronal en la pars compacta de la sustancia negra, principal centro dopaminérgico.

FISIOPATOLOGÍA

La sustancia negra, envía axones al cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen), donde se encuentra el neurotransmisor acetilcolina, el cual no es afectado.

Por falta de regulación de dopamina se origina un desequilibrio, donde prevalece el tono acetilcolinergico.


FISIOPATOLOGÍA

Una vez que disminuya en un 70-80% la

población de neuronas comenzara con los

síntomas característicos.

Sin tratamiento de 5-10 años, la enfermedad puede evolucionar hasta un estado de acinesia, la persona estará incapacitada

para cuidar de si mismo.

La muerte es provocada complicaciones de

inmovilidad, broncoaspiración o embolia pulmonar.


TRATAMIENTO

TRATAMIENTO


Reemplazo o sustitución de dopamina. Profármacos de dopamina. Agonistas dopaminérgicos. IMAO y COMT.Amantadina y aminas simpaticomiméticas.

Reducción del tono colinérgico. Anticolinérgicos de acción central.

TRATAMIENTO

LEVODOPA/CARBIDOPA

LEVODOPA/CARBIDOPA


(L-DOPA,LARODOPA,L-3,4-dihidroxifenilalanina),precursor metabólico de la DA.

Sustancia blanca o ligeramente amarillenta inodora e insípida que oscurece con aire y luz.

LEVODOPA/CARBIDOPA: MECANISMO DE ACCIÓN


La DA se fija sobre los receptores adrenérgicos alfa y beta y receptores específicos.

LEVODOPA/CARBIDOPA: FARMACOCINÉTICA


Absorción: Después de ingerida es rápida en intestino delgado por el sistema de transporte de aminoácidos aromáticos.



Concentraciones Máx. en plasma son entre 0.5 a 2 h.

T ½ : 1 A 3 h.



Rapidez y magnitud de absorción depende de la velocidad de vaciamiento del estomago, el pH del jugo gástrico y el tiempo que el medicamento esta expuesto a las enzimas de la degradación en la mucosa gástrica e intestinal.



Con comida que contenga proteína (+++) la absorción se retrasa



Metabolismo:Existe una descarboxilación hepática e intestinal.



Excreción:

Los metabolitos se eliminan por la orina menos del 1 % se elimina en forma inalterada. La 3-O-metildopa tiene una semivida de 9-22 hrs. Una mínima cantidad puede ser excretada por la leche materna.



Penetración por barrera hematoencefálica esta mediada por un trasportador de membrana de aa aromáticos.



En encéfalo es convertida en dopamina por descarboxilación por terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado.



Después de liberada es transportada de nuevo a las terminaciones dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptica o metabolizada por acciones de MAO y catecol-O- metiltransferasa(COMT)



Esta es administrada con CARBIDOPA ya que es un inhibidor de acción periférica, de la descarboxilasa, DL-aminoácido aromático este no penetra satisfactoriamente en SNC.



Administrada sola es descarboxilada por enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios periféricos, y termina siendo una cantidad peq. Y sin cambios llegara a la circulación cerebral y < 1% penetrara el SNC.

LEVODOPA/CARBIDOPA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS


Mal del Parkinson mejorando la acinesia y la rigidez aun que actúa menos sobre el temblor, actúa también sobre cambios psicótico.

Eficacia limitada solo por 3-5 años

LEVODOPA/CARBIDOPA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS


Encefalopatías hepáticas

Corrección de mov. atetosicos de parálisis cerebral

Hiperprolactinemias

LEVODOPA/CARBIDOPA: INTERACCIONES


Con la vitamina B6 acelera la descarboxilación periférica de levodopa y disminuye su eficacia.

Antagonismo: papaverina y fisostigmina



POTENCIAN EL EFECTO: IMAO no selectivos de la L-aminoácido aromatico-descarboxilasa y de catecol-O-metiltransferasa, anticolinérgicos, amantadina y aminas simpaticomimeticas.



Antihipertensivos: intensifican la hipotensión.

Interfiere con estudios de laboratorio, eleva la urea, transaminasas, LDH, bilis, ALK-P, y coombs (+)

LEVODOPA/CARBIDOPA: CONTRAINDICACIONES


Glaucoma de Ángulo estrecho.

Ulcera gastroduodenalPsicosis agudas y

melanomasAlteraciones hepáticas,

renales y cardiovasculares descompensadas.

Disminuye la lactación.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS




Fármacos de elección posterior a levodopa. Ejercen directamente su efecto en

receptores dopamínicos del cuerpo estriado. Ventajas:

No requiere conversión enzimática. No depende de capacidad neuronal. Acción prolongada.



Por vía oral se utilizan: Ropinirol y Pramipexol.Agonistas selectivos de D2Se absorben de modo satisfactorio y ejercen

efectos similares.T ½ 8-24h.Particularmente efectivo en personas

resistentes a levodopa.Existe un Ropinirol de liberación

prolongada.



Ambos fármacos tiene como efectos secundarios: Hipotensión ortostáticaNauseas.AlucinaciónConfusión.Somnolencia.Fatiga.



Apomorfina.Inyectable subcutáneo.Afinidad por D4, en menor cantidad D2, D3 y

D5, también α1D, α2B, α2C Considerado por FDA como “medicamento de

rescate”.Tiene efectos adversos similares a agonistas

dopaminérgicos por vía oral.



La administración de Apomorfina debe estar acompañada de un antiemético, por su efecto emetógeno.

Esta contraindicado la aplicación concomitante con antieméticos antagonistas 5-HT, por provocar hipotensión e inconsciencia.



Fármaco Dosis inicial típica

Limite de dosis diaria Comentarios

Apomorfinas 2mg por vía, subcutánea

6-18mg por vía subcutánea.

Se usa trimetobenzamida para reducir mareos

Bromocriptina 1.25mg 2.5.15mg

Su empleo a largo tiempo provoca fibrosis valvular.

Pramiprexol .125mg 3X día 1.25-4.5mg

Ropinirol .25mg 3X día 1.5-24mg

Ropinirol de liberacion sostenida.

2mg 2-24mg.

IMAO-B

IMAO-B

Actualmente se conocen dos isoenzimas de MAO que oxidan monoaminas (MAO-A y MAO-B).

La isoenzima MAO-B es la forma que predomina en el cuerpo estriado y es la encargada de gran parte del metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro

SEREGILINARASAGILINA

Inhibidores selectivos de la

MAO-B

IMAO-B: FARMACOCINÉTICA

Absorción

Se absorbe más del 90% por vía oral pero se desconoce la biodisponibilidad absoluta. En el caso de SELEGILINA, los alimentos aumentan de 3 a 4 veces su biodisponibilidad oral.

Velasco A., San Román L., Serrano J., Et Al. ; (2003); Farmacología Fundamental; Madrid, España; Editorial Mc Graw Hill; Capitulo 27



MetabolismoSufre un importante metabolismo de primer paso en intestino e hígado.Se metaboliza más del 95% de la dosis, a través del hígado, formando derivados anfetamínicos y desmetilselegilina, la cual retiene parte del efecto inhibidor de la monoamino-oxidasa (IMAO)-B.

Su tasa de unión a

proteínas plasmáticas es del 94%.



ExcreciónEstos fármacos en su mayoría, son excretados fundamentalmente como metabolitos con la orina (75%) y con las heces (15%). Poseen una vida media (T1/2) aproximada a las 39 horas.

IMAO-B: MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibición irreversible y selectivamente, en el cerebro, de la monoamino oxidasa B (MAO B), que es la responsable principal de

la degradación de dopamina, produciendo un aumento de la concentración de dopamina en

los segmentos cerebrales nigroestriados, que tiene como consecuencia una mejora de la

función motora.


IMAO-B: MECANISMO DE ACCIÓN

De esta manera, los IMAO-B suprimen el efecto oxidante asociado al metabolismo de la dopamina, el cual puede favorecer la muerte celular a través de los radicales libres y en consecuencia la rapidez de neurodegeneración en el mal de Parkinson.


IMAO-B: INDICACIONES TERAPÉUTICAS


Tratamiento de la enfermedad de

Parkinson idiopático

IMAO-B: CONTRAINDICACIONES


Los IMAO-B están contraindicados en casos de…- Hipertensión arterial- Hipertiroidismo- Glaucoma de ángulo estrecho- Adenoma prostático con aparición de orina residual.- Taquicardia, arritmias, angina pectoris grave- Psicosis, demencia avanzada.- Ulcera gástrica- Antidepresivos- Pacientes pediátricos - Embarazo y lactancia*

IMAO-B: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS


Entre sus efectos no deseados sobresalen…DiscinesiaAlucinacionesPsicosis tóxicaDepresiónSudaciónMidriasis InsomnioVértigoCefaleaNáuseas Vómitos

IMAO-B: INTERACCIONES


Antidepresivos (fluoxetina): Potenciación de la toxicidad (hiperactividad, hipertensión)

Alimentos como quesos fermentados (EFECTO DE QUESO), extractos de levadura y carne, embutidos, encurtidos de pescado, caviar, hígados de buey y pollo, higos en conserva, habas, chocolates o bebidas como vino (especialmente aromáticos y tintos), cerveza o grandes cantidades de café o té.

INHIBIDORES CATECOL -O- METILTRANSFERASA

(COMT)

INHIBIDORES COMT: GENERALIDADES

Destacan dos fármacos importantes: -Entacapona.-Tolcapona Son derivados nitrocatecólicos inhibidores irreversibles de la enzima COMT. Por si mismos no producen efectos , hay que añadirla a la medicación con Levodopa.

Velasco A., San Román L., Serrano J., Et Al. ; (2003); Farmacología Fundamental; Madrid, España; Editorial Mc Graw Hill

INHIBIDORES COMT: FARMACOCINÉTICA

ENTACAPONA

AbsorciónVía oral Biodisponibilidad: 36 % Junto con L-dopa aumentan la biodisponibilidad cercana al 50% Los alimentos no afectan su absorción Cmáx: Una hora después de la ingesta en comprimidos de 200mgTmax: 0.4 a 0.9 horas

Micheli, Federico. Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados. 2ª edición. Buenos Aires, Argentina. Editorial Médica Panamericana.


DistribuciónSe distribuye rápidamente a tejidos periféricos.Volumen de distribución: 20L/ Kg. Unión a proteínas plasmáticasSemivida : 2 -3 horas




Metabolismo Hepático Citocromo P450.Vía metabólica: Glucuronidación.



ExcreciónBilis ( 80 a 90 %)Orina (10 a 20%) T ½ : 0.4 horasV ½: 2 a 3 horas.

INHIBIDORES COMT: MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismo de acción

L-Dopa se metaboliza a en la periferia, sólo una parte alcanza el SNC cuando se administra sin inhibidores de las enzimas metabolizadoras.

Bloqueo d conversión periférica de levodopa 3-O-metil DOPA.

Velázquez; P. Lorenzo; Farmacología Básica y clínica 18ª Edición; Buenos Aires Argentina; Ed Médica Panamericana; 2008



Al inhibirse la descarboxilasa por la acción de un inhibidor de la DDC, la COMT se convierte en la principal vía metabólica periférica que cataliza la conversión de la levodopa en 3-0-metildopa (3-OMD).

Aumenta la estabilidad de las concentraciones plasmáticas de levodopa, originando que la cantidad de levodopa disponible para atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro sea mayor.



INHIBIDORES COMT: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson Fluctuaciones motoras de final de dosis no estabilizadas con el tratamiento con levodopa/inhibidor de la dopa descarboxilasa



PosologíaAdultos y ancianos:

200 mg con cada dosis de levodopa/inhibidor de la dopadescarboxilasa.

La dosis máxima recomendada es de 200 mg 10 veces al día, es decir, 2000 mg de entacapona.


INHIBIDORES COMT: CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad Insuficiencia Hepática Hipertensión ArterialSíndrome neuroléptico malignoGlaucoma de ángulo anchoPsicosis agudas


INHIBIDORES COMT: INTERACCIONES

Anticoagulantes orales.Antidepresivos: tricíclicos:

HipertensiónFenotiazinas y otros

antipsicóticos: Inhibición de los efectos farmacológicos.

Benzodiazepinas: Inhibición de levodopa por inducción del metabolismo.


INHIBIDORES COMT: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

-Sistema nerviosoDiscinesiaMareo DistoniaHipercinesiaPsicosis Delirio Alucinaciones ParanoiaTendencia suicida Demencia Ataxia



CardiovascularesArritmiaPalpitacionesHipotensión ortostáticaFlebitisAngina de pechoInfarto agudo de miocardio




GastrointestinalesVómitoHemorragia gastrointestinal DispepsiaDisfagiaDolor abdominal Estreñimiento.

INHIBIDORES COMT: CASOS ESPECIALES

Embarazo LactanciaAncianos


INHIBIDORES COMT

Tolcapona

AbsorciónVia oralTmax. 1.4 a 1.8 hrs.Biodisponibilidad: 65%Cmax: 3-6 µg/m.Los alimentos retrasan su absorción.




DistribuciónSe distribuye uniformemente. En combinaciones con levodopa/carbidopa. Volumen de distribución: 9L/Kg.Unión a proteínas plasmáticas : 99%



MetabolismoHepáticoConjugación a glucurónido inactivo.Metilado por la COMT. A 3-O- metil-

tolcapone.Citocromo P450 3 A4N-acetilación



Excreción-Orina: 60%-Heces: 40%-Inalterado0.5%V 1/2: 1 a 4horas T ½: .4 horas



Inhibidor selectivo y reversible de la catecol-o- metiltransferasa (COMT) , como enzima que interviene en la metabolizacion de levodopa a 3.metoxi.4-hidroxi-L fenilalanina (3-OMD). Aumenta la estabilidad de las

concentraciones plasmáticas de levodopa al disminuir el metabolismo. Concomitante de levodopa y un inhibidor de la dopadescarboxilasa.



Aumento de la biodisponibilidad relativa de levodopa al doble.

Atraviesa Barrera hematoencefálica.Efecto en Sistema Nervioso Central




Tratamiento de pacientes con

enfermedad de Parkinson.

Indicado solo para personas que no han mejorado con otras terapias.Se requiere vigilancia Médica por posible daño hepático



Posología

Adultos y ancianos: 100 mg tres veces al día, con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa.

Solo se aumenta a 200 mg tres veces al día, si el incremento del beneficio clínico esperado justifica el riesgo de reacciones adversas hepáticas.

Dosis máxima: 200 mg tres veces al día.

INHIBIDORES COMT: CONTRAINDICACIONES


Síndrome neuroléptico maligno

FiebreDiscinesia graveIntolerancia a la

lactosa

INHIBIDORES COMT: INTERACCIONES


Warfarina: Alteración de los niveles plasmáticos del fármaco.

Antidepresivos: HipertensiónGlaucoma de ángulo ancho.



Hepatotoxicidad graveSonmolencia ConfusiónAlucinaciones Cefalea VértigoVómito Estreñimiento Dispepsia

INHIBIDORES COMT: CASOS ESPECIALES


Embarazo LactanciaEn ancianos Cardiópatas

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