86
faculteit Farmaceutische Wetenschappen Rob Heerdink 26 januari 2010 Van clinical trial naar klinische praktijk (waarom Welmoed ongelijk heeft)

AHC 26 Januari 2010

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Van clinical trial naar klinische praktijk

Citation preview

Page 1: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Rob Heerdink26 januari 2010

Van clinical trial naar klinische praktijk

(waarom Welmoed ongelijk heeft)

Page 2: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Rob Heerdink26 januari 2010

Van clinical trial naar klinische praktijk

(Wat leren we van Welmoed)

Page 3: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Dr Rob Heerdink

Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy

Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences

Universiteit UtrechtThe Netherlands

www.pharm.uu.nl/epithera

Page 4: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Waarom trials anders zijn dan de praktijkWaarom softenon zo populair wasTherapietrouwHet publiceren van onderzoeksresultatenNoord Afrika in WO IIPlacebo’sWaarom dure geneesmiddelen beter werken dan goedkopeBlauwe pillen en rode pillenViagra en een watervalAntidepressivaNep acupunctuurFraudeVroegtijdige zaadlozingAgressieAsterix & de RomeinenDe Russische veldtocht van NapoleonGeneticaRisicoperceptie

Page 5: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

(Geen pauze)

SkiënAlcohol

Page 6: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

• Een huisarts heeft een wetenschappeljke opleiding gehad

• Ik hou de wetenschappelijke literatuur goed bij

• Evidence based medicine is essentieel

• Ik schrijf evidence based voor

• Ik schrijf regelmatig een placebo voor

Page 7: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Ontwikkeling van geneesmiddelen

discovery

Discovery & screening

Proof of Concept

first administration to man

registration& launch

approx. 10-12 years

10,000

Pre-clinicaldevelopment

15-30

Fase I/IIa

10-15Fase IIb/III

15

preklinischklinisch (I-III)

fase 4

Page 8: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Een geneesmiddel komt op de markt

Page 9: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische WetenschappenScience 2005; 307: 196-8.

Page 10: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 11: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 12: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 13: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Klinisch onderzoek

Verschil tussen RCTs en de praktijk – aantal gebruikers

De markt

Page 14: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 15: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Herald Tribune

Page 16: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

“It was easy money during the first trial, but that spinal tap really hurt.”

Page 17: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Echte patienten

• Leeftijd

Page 18: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek

Page 19: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw

Page 20: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Casus

• Man, 68 jaar, opgenomen wegens ernstige depressie met psychotische kenmerken

• Voorgeschiedenis: psychotische depressie, atrium fibrilleren, RA, myocard infarct (2002)

• digoxin: 0.25 mg od, acenocoumarol, • nortriptyline 25 mg qid, sotalol 40 mg bid, • amiodarone 200 mg od, enalapril 10 mg od; • furosemide 40 mg bid, oxazepam 10 mg tid.• methotrexate 7.5 mg/week, olanzapine 2.5 mg od,

Hugenholtz, Heerdink PW 2004

Page 21: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Casus

• Na 2 weken acute opname IC, vermoeden digoxine intoxicatie

• Digoxine: 3.6 microg/l (was: 2.5)• Nortryptiline: 250 microg/l (was:84)• INR: 8.5 (was: 1.5)

• Therapie-ontrouw -> ziekenhuis intoxicatie

Hugenholtz, Heerdink PW 2004

Page 22: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw• Meerdere

aandoeningen

Nemesis:

geen

1

>1

Page 23: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Echte patienten

• Leeftijd• Kinetiek• Therapietrouw• Meerdere

aandoeningen• Meerdere middelen

Page 24: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Are Subjects in Pharmacological Treatment Trials of Depression Representative of Patients in Routine Clinical Practice?Mark Zimmerman, M.D., Jill I. Mattia, Ph.D., and Michael A. Posternak, M.D

Am J Psychiatry 159:469-473, March 2002

‘Van 346 patienten met ‘major depression’ voldoet slechts 14% aan de inclusiecriteria die algemeen gelden voor een trial met antidepressiva.’

Page 25: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

sponsored drug

risperidon clozapine ziprasidone

amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

comparator

Heres et al. Am J Psych, Feb 2006

Page 26: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

sponsored drug

olanzapine risperidon clozapine ziprasidone

amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

Risperidon(Janssen)

3 / 1 1 / 0

comparator

Heres et al. Am J Psych, Feb 2006

Page 27: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

sponsored drug

olanzapine risperidon clozapine ziprasidone

amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

Risperidon(Janssen)

3 / 1 1 / 0

Clozapine(Novartis)

1 / 0 1 / 0

comparator

Heres et al. Am J Psych, Feb 2006

Page 28: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

sponsor drug

olanzapine risperidon clozapine ziprasidone

amisulpiride

Olanzapine(Lilly)

5 / 0 2 / 1 2 / 0 1 / 0

Risperidon(Janssen)

3 / 1 1 / 0

Clozapine(Novartis)

1 / 0 1 / 0

Ziprasidone(Pfizer)

1 / 1

Amisulpiride(Sanofi)

1 / 0

comparator

Heres et al. Am J Psych, Feb 2006

Page 29: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 30: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Fournier et al, Jama, January 2010

Page 31: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Fournier et al, Jama, January 2010

Page 32: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

CBO richtlijn depressie

eerste episode: Antidepressivum tot tenminste 6 maanden na verdwijnen symptomen

terugval of chronisch:Tenminste 1 jaar gebruiken na remissie

Page 33: AHC 26 Januari 2010

937.020

Gip databank 2007

Page 34: AHC 26 Januari 2010

937.020

702.765

Meijer et al 2004

234.255Chronische gebruiker

Page 35: AHC 26 Januari 2010

937.020

702.765

Van Geffen et al 2008

30.200start niet

+

Page 36: AHC 26 Januari 2010

937.020

702.765

541.130

161.636slechts 1 voorschrift

Van Geffen et al 2008

Page 37: AHC 26 Januari 2010

937.020

702.765

541.130

189.750

175.690< 6 maanden

175.690>12 maanden

Van Geffen et al 2008

Page 38: AHC 26 Januari 2010

937.020

702.765

541.130

189.750

68.310

121.440geen afbouwschema

Van Geffen et al 2008

Page 39: AHC 26 Januari 2010

937.020

68.310

Page 40: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 41: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.

Kaptchuk, T. J et al. BMJ 2008;336:999-1003

Placebo effect op IBS

1.Wachtlijst2.Placebo3.Placebo + TLC

Page 42: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.

Kaptchuk, T. J et al. BMJ 2008;336:999-1003

Fig 2 Outcomes at three week end point

Page 43: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Copyright restrictions may apply.

Waber, R. L. et al. JAMA 2008;299:1016-1017.

Dure geneesmiddelen werken beter dan goedkope

Page 44: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Copyright restrictions may apply.

Waber, R. L. et al. JAMA 2008;299:1016-1017.

Pain Ratings by Voltage Intensity

Page 45: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Copyright ©2006 BMJ Publishing Group Ltd.

Simpson, S. H et al. BMJ 2006;333:15

Fig 2 Association between adherence to placebo and mortality

Page 46: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Culturele verschillen in placebo effect

VS: hoogste placebo effect

DuitslandUlcers: jaHypertensie: nee

Page 47: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

antidepressivum

stimulant

kalmerend

(maag)pijn

Page 48: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

RCTs

In het overgrote deel van de trials naar nieuwere antipsychotica is haloperidol in een te hoge dosis gebruikt.

Hugenholtz et al, J Clin Psych (2006)

Page 49: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

RCTs

• Hebben bijzondere deelnemers

• Worden niet altijd goed uitgevoerd

• Onderzoeken niet altijd de relevante vragen

There is a lack of well-designed trials into the effect of drugs in the management of aggression in psychiatric patients

Goedhard et al, J Clin Psych (2007)

Page 50: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

evidence based medicine

?

Page 51: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

farmaco-epidemiologie

medicine based evidence

Page 52: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 53: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Relevante praktijkvragen na registratie• effect op harde eindpunten

• lange termijn (neven)effecten

• (meer)waarde tov andere geneesmiddelen

• effect in niet onderzochte populaties

• kinderen

• ouderen

• zwangeren

• multiple pathologie / geneesmiddelgebruik

• wie heeft wel baat, wie niet

• minder frequent optredende bijwerkingen

Page 54: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Evaluatie van therapie: gouden standaardRandomised Controlled Clinical Trial (RCT)

Randomiseren: waarom?

Controlegroep: waarom?

Blindering: waarom?

Doel:Enige verschil tussen behandelde en niet-behandelde groep is de behandeling

Page 55: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Een experiment is heel vaak niet mogelijk

Ethisch (bv. roken, aangeboren afwijkingen)

Praktisch (bv. zeldzame bijwerking)

Niet-experimenteel (observationeel) onderzoek

Voorbeeld:

Bijten dieren vaker tijdens volle maan?

Page 56: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Do animals bite more during a full moon?

Bhattacharjee C et al. BMJ 2000;321:1559-61

Page 57: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Onderzoeksopzetten

Case report

Dwarsdoorsnede

Case-control

Follow-up (cohort)

Trial

Page 58: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Case Report (‘Casus’) / Case serie

beschrijft een karakteristieke relatie bij één / enkele patient(en) tussen determinant en uitkomst

voorbeelden:

• ernstige leverschade na gebruik XTC

• aangeboren afwijkingen door Thalidomide (Softenon)

• etcetera, etcetera, etcetera

Page 59: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

The Lancet, 1961

Page 60: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

LETTER TO THE EDITOR

THALIDOMIDE AND CONGENITAL ABNORMALITIES

Sir, Congenital disorders are present in

approximately 1.5% of babies. In recent months

I have observed that the incidence of multiple

severe abnormalities in babies delivered of

women who were given the drug thalidomide

('Distaval') during pregnancy,as an anti-emetic

or as a sedative, to be almost 20%.

Have any of your readers seen similar

abnormalities in babies delivered of women

who have taken this drug during pregnancy?

McBride WG. The Lancet, December 16, 1961: page 1358

Page 61: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Dwarsdoorsnede onderzoek

beschrijft een karakteristieke relatie tussen determinant en uitkomst op 1 moment in de tijd

Causaliteit?

Page 62: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 63: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Voorbeeld dwardoorsnede onderzoek

Polymorphisms of the LEP- and LEPR gene and obesity in

patients using antipsychotic medication

Gregoor et al J Clin Psychopharmacol (2009)

Onderzoeksvraag: zijn polymorfismen in de LEPR

geassocieerd met hoger BMI in antipsychotica

gebruikers?

Studie opzet: dwarsdoorsnede onderzoek

Page 64: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Voorbeeld: LEPR onderzoek

Populatie: 200 antipsychotica gebruikers

Determinanten: LEPR Q223R en LEP promoter 2548G/A SNP polymorfismen

Uitkomst: BMI

Page 65: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

N BMI>30

Males

QQ 30 6 (20%)

QR 73 16 (21%)

RR 31 8 (26%)

Females

QQ 17 12 (71%) **

QR 39 15 (39%)

QR 10 4 (40%)

** p<0.05

Voorbeeld: LEPR onderzoek

Page 66: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Cohort studie / vervolg studie

•Vorm een groep personen die voldoen aan een specifiek criterium

•Volg ze in de tijd totdat de uitkomst optreedt

Page 67: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Observationeel Cohort

Page 68: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 69: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Cohort onderzoek

Studie populatie

Blootgesteld

Niet blootgesteld

Uitkomst+

Uitkomst-

Uitkomst+

Uitkomst-

Page 70: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Voorbeeld cohort onderzoek

• Zijn patiënten die van specialité naar generiek antihypertensivum switchen minder therapietrouw?

• Blootstelling: switch• Uitkomst: therapitrouw

Page 71: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Switchers: 13,6% therapie-ontrouw

Niet switchers: 18,7% therapie-ontrouw

Van Wijk, Heerdink et al 2006

Page 72: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Cohort onderzoek

Studie populatie

Blootgesteld

Niet blootgesteld

Uitkomst+

Uitkomst-

Uitkomst+

Uitkomst-

Page 73: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Case-control studie

Studie Populatie

Cases

Controls

Blootgesteld

Niet blootgesteld

Blootgesteld

Niet blootgesteld

Page 74: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Voorbeeld case-control onderzoek

• Wat is het risico op fracturen bij gebruik van antipsychotica?

• Cases: mensen met een heup/femur fractuur

• Controles: mensen zonder fractuur• Blootstelling: antipsychotica

Page 75: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Hugenholtz, Heerdink et al 2006

Page 76: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Meijer et al. Arch Int Med 2004

Page 77: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Grootste gevaar: confounding

• geassocieerd met de determinant

• geassocieerd met het eindpunt

• niet een intermediaire factor

determinant eindpunt(bv. alcohol) (bv. MI)

confounder(bv. leeftijd)

Page 78: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 79: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Risk assessment

Page 80: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 81: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 82: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 83: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Page 84: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Stelling:

Registratie van geneesmiddelen moet zich niet richten op werkzaamheid maar op veiligheid

Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid IN DE PRAKTIJK moet verplicht zijn

email: [email protected]: @robheerdinkwww.slideshare.net/robheerdink

Page 85: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Opdracht

• Wat is het risico op het krijgen van een ski-ongeluk na het gebruik van alcohol tijdens de lunch?

• Clinical trial• Observationeel cohort onderzoek• Case control onderzoek

Page 86: AHC 26 Januari 2010

faculteit Farmaceutische Wetenschappen

Opdracht alcohol & skiën

• Wat is de blootstelling?• Wat is de uitkomst? • Hoe gaan we dat meten? • Wat is het contrast? • Wat verwacht je te vinden?