5. AGENTES ANESTESICOS INHALADOS

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AGENTES ANESTESICOS INHALADOS

JUAN CAMILO CASTRO ALDANAINTERNO ANESTESIOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA- HOSPITAL UNIVERSITARIO LA SAMARITANA2016-1

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CONTENIDO1. Historia.2. Modo de acción.3. Sitio de acción.4. Potencia.5. Inicio de acción.6. Metabolismo.7. Propiedades individuales.8. Efectos de la exposición crónica.9. Bibliografía.

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1. HISTORIA• Anestésicos administrados en forma gaseosa.• Al inicio Poca aceptación.• 1772 N2O 1870 Anestésico inhalado. • 1840 Dietil Éter y cloroformo.• 1934 Tricloroetileno y ciclopropano. • 20 años después Halotano 1958- 1985 Hepatitis por Halotano.• 1959 Metoxifluorano Metabolismo extenso y nefrotoxicidad.• 1963 Enfluorano Reemplazado por otros agentes fluorados.

1. T.N. Calvey and N.E. Williams. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. Inhalation Anaesthetic Agents. Editorial Blackwell Publishing Fifth Edition. 2008. Pages 129 - 149.


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2. MODO DE ACCIÓN• Rápido inicio. • Fácil reversión.• Relacionada con: • Propiedades físicas de cada agente.• Energía Fuerzas intermoleculares Fuerzas de Van der Waals.• Enlaces iónicos y de hidrogeno.


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Propiedades Psicoquimicas. • Potencial anestésico variable Liposolubilidad y Solventes orgánicos.• La potencia es aditiva.• Efectos son modificados o revertidos por la aplicación de presión.


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Efectos en la transmisión sináptica• Sitio(s) de acción desconocidos.• Cambios Biofísicos Afectación de la sinapsis en el cerebro y ME.• Aumentan la inhibición de la transmisión post- sináptica.• Uniones sinápticas SNC Membranas celulares (10nm) Capa

biomolecular de fosfolípidos intercaladas con proteínas Receptores o canales iónicos Modifican actividad neuronal.• Lípidos Alrededor de canales iónicos Influencia la transferencia de

iones



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Teorías de Fosfolípidos. • Meyer- Overton (1899- 1901) Potencia Solubilidad en Aceite de

oliva Potencia anestésica : Liposolubilidad Coeficiente de partición gas/ aceite a 37°C.• Mas recientes Acción en los fosfolípidos de las membranas

neuronales.• Se disuelven en las membranas de fosfolípidos Cambios en

propiedades físicas:• Fluidez.• Volumen.• Tensión superficial. • Presión superficial lateral.


Modifican orden dentro de la membrana.


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• Cambios biofísicos reducen liberación de Nt, incrementan volumen y ancho de membranas neuronales canales iónicos no funcionan efectivamente. • Presión de reversión anestesica:• Modificaciones están relacionadas con la presión y el volumen de la

membrana neuronal.• Anestesia fue revertida cuando la presión del ambiente externo aumentaba.• Teoría del Volumen critico Anestésico y presión actuaban en el mismo sitio.

• Anestesia Volumen de componentes no polares se expande mas allá de cierto volumen critico Reversión Volumen restaurado por cambios en presión y temperatura.

• Modificaciones: Hipótesis del exceso de volumen y de la extensión del multi- sitio. • Acción en mas de un sitio molecular según cada agente propio patrón de

activación y depresión del SNC.



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Teoría de proteínas (1980)• Interacción con receptores proteicos Cambios conformacionales en

estructura molecular Afecta función de canales iónicos o enzimas.• Insensibles o resistentes: Sistema fosfatidil- inositol, nucleótidos cíclicos y

proteínas G reguladoras. • Sensibles: Receptores nicotínicos, glutamato, glicina y GABAa.

• Anestésicos Fluorados y gases anestésicos afectan diferentes receptores del SNC Producen anestesia de diferente manera.


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• Anestésicos Fluorados: • Potencian inhibición de la transmisión post sináptica mediada por receptores

GABAa y de glicina.• Hiperpolarización neuronal en el SNC Activación de canales de K+ en

membrana axonal Afecta Potencial de membrana en reposo.• Ejemplo: Isofluorano Activa Canales de K+ en neuronas tálamo- corticales

Hiperpolarización Inhibición del potencial de acción. • Todo esto lleva a inhibición postsináptica de la actividad neuronal

Anestesia.

• Gases Anestésicos: • Antagonismo de receptores NMDA, receptores AMPA y receptores

metabotropicos de glutamato.• Mínimo e indirecto efecto sobre GABAa y glicina.• Interfieren con la excitación post- sináptica mediada por receptores NMDA.



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3. SITIO DE ACCIÓN• Inhalados Afectan excitación neuronal y conducción de impulsos

Corteza cerebral y SN Periférico.• Múltiples acciones en diferentes sitios sinápticos Sistema reticular

activante, talamos, ganglios basales, hipocampo, cerebelo, centros medulares y vías motoras de la ME.• Inhibición de la excitabilidad y neuronas espinales motoras

Analgesia.• Efectos en hipocampo y sistema límbico Amnesia.• Efectos en tálamo Inconsciencia.


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4. POTENCIA‘’MAC: Concentración Alveolar Mínima en la cual un agente a 1 ATM y temperatura estándar produce inmovilidad ante un estimulo estándar

(incisión quirúrgica) en el 50% de los pacientes.’’• Valores de MAC: • Potencia de un anestésico inhalado es expresada en términos de MAC• MAC requerida para efecto anestésico varia según agente.• Dependen de Liposolubilidad.


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• Extensiones de la MAC:• MACawake: Respuesta a comandos verbales es perdida en el 50% de los

pacientes Concentración anestésica que produce amnesia e inconsciencia.• MACintubation: Inhibir la respuesta a la intubación traqueal en el 50% de los

pacientes.• MACBAR: Previene respuesta autonómica a la incisión.• MACskin insicion.

• MAC es alta en la niñez y disminuyen con la edad (0,5% x año)• Aumentan la MAC: Hipertermia e Hipertiroidismo.• Disminuyen la MAC: Hipotermia, Opioides, Agonistas Alfa2

adrenérgicos, sedantes y tranquilizantes, alcohol etílico y litio.




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5. INICIO DE ACCIÓN• Anestesia general: Concentración del anestésico en cerebro es

suficiente para producir inconsciencia.• Gradientes de difusión por la inhalación constate: • Entre la concentración inspirada del gas y la tensión del alveolo pulmonar.• Entre la tensión alveolar y la tensión arterial en el capilar pulmonar.• Entre la tensión arterial en el capilar pulmonar y la tensión arterial cerebral.• Entre la tensión arterial cerebral y la tensión del anestésico en el cerebro.

• Practica: rápida acción depende de la proporción en la cual la Tensión Alveolar (FA) incrementa el gas inspirado o tensión de vapor (FI).



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Factores que modifican la proporción FA/FI:• Coeficiente de partición sangre/gas: Coeficiente de solubilidad

Ostwald (λ) en sangre a 37°C• Proporción de la cantidad del anestésico cuando las dos fases son igual en

volumen y equilibrio.• SI es bajo Rápido inicio de acción.

• Ventilación Pulmonar: • Sistema de no re- inhalación: Hiperventilación aumenta la tensión alveolar del

anestésico inhalado rápido inicio de acción.• Reducción ventilación: baja tensión alveolar


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• Baja CFR aumenta concentración alveolar y viceversa. • Alteración V/Q: Altera la presión alveolar parcial y el consumo del

anestésico.• Incremento en concentraciones anestésica exhaladas (Efecto de espacio

muerto).• Reducción de la transferencia arterial (Efecto de Shunt).

• Concentración inspirada del anestésico:• Si aumenta Rápido inicio de acción.• Sobrepresurización.


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• Factores Misceláneos:• Efecto de concentración:

• Solo con N2O Único que se administra a alta presión Concentración inhalada alta Rápido inicio de acción.

• Efecto de segundo gas: • ‘’Cuando 2 anestésicos inhalados son dados simultáneamente, el consumo de grandes

volúmenes de un agente puede incrementar la tensión alveolar del otro acelerando la inducción anestésica’’.

• Gasto cardiaco: • Cambios en este modifican el flujo de capilares pulmonares.• Aunque este bajo, disminuye el consumo del anestésico pero acelera el incremento de la

tensión alveolar dando inicio rápido.• Circuito anestésico:

• Solubilidad en caucho y reaccíon a cal sodada Concetración del vaporizador y la inspirada difieren.



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6. METABOLISMO• Ocurre principalmente en el hígado y depende de la estructura

química Susceptibilidad para metabolizar. • Halogenados contienen mas de una unión Carbono- Halogenado:• C-F: Altamente estable y no tienen un metabolismo significativo

Sevofluorano, isofluorano y desfluorano.• C-Cl y C- Br: Menos estables y extensamente metabolizados Halotano.

‘’Halotano (20%) > Sevofluorano (3%) > Isofluorano (0,2%) > Desfluorano (0,02%)’’


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• Metabolismo principal por el sistema enzimático del citocromo CYP450 en el hígado.• CYP2E1 Desfluorinización de los anestésicos Aumentando en ayuno,

obesidad y CAD.• Halotano es metabolizado por este sistema enzimático No

significativamente desfluorinizado excepto en condiciones de hipoxia.

• Anestésicos ampliamente metabolizados por enzimas hepáticas Hepatotoxicidad y nefrotoxicidad.


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Metabolismo del Halotano• Depende de la tensión de oxigeno en el hepatocito:• Metabolismo oxidativo:

• 20-30% Metabolizado por CYP2E1 a Acido Trifluoroacetico, iones de cloro y bromuro eliminados en la orina.

• Bromuro puede durar tiempo en el cuerpo Sedación POP significativa.• Metabolismo Reductivo:

• Durante hipoxia forma flúor, Clorotrifluoroetano y Clorodifluoroetileno Excretados en forma conjugada por la orina.

• Responsable del daño hepático transitorio en aprox. 25% de los pacientes luego de 3 días de administrado Región centrilobular de los lobulos hepaticos


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• Hepatotoxicidad ( Hepatitis por Halotano):• Ictericia POP y muerte Primeros reportes luego de su introducción.• Necrosis hepática fulminante Muerte en 50-80%

• Incidencia: 1:10000• Dentro de 5 días POP Gran aumento de aminotransferasas.• No relacionado con duración de exposición.• Reacción de hipersensibilidad Tipo II Cloruro de Trifluoroacetil unido

covalentemente a residuos de lisina en proteínas hepáticas Inician respuesta inmune Anticuerpos contra hepatocitos. • Disulfiram?


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7. PROPIEDADES INDIVIDUALES• Isofluorano.• Sevofluorano.• Desfluorano.• Halotano.• Oxido Nitroso.• Xenón:• Antagonista NMDA• Similar pero mas potente que N2O• No disponible para uso rutinario Alto costo


Uso Actual

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Isofluorano (1960)• R.C Terrel 1960 1-cloro-2,2,2-trifluoroetil difluorometil éter.• Administrado como mezcla racemica• Punto de ebullición: 48,5°C• No inflamable a concentraciones anestésicas.• Estable a temperatura ambiente, no se descompone a la luz ni reacciona

con la Cal sodada• Coeficiente partición Aceite/ gas: 90• MAC: 1,17%

• Inducción: Concentraciones de 2-4%.• Mantenimiento: Concentraciones de 1-2%.


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• Efectos respiratorios: • Depresión respiratoria durante ventilación espontanea, revertida por la

estimulación quirúrgica.• FR, Vc y Vm.• En respiración espontanea PCO2 y la respuesta ventilatoria al CO2 .• Respuesta respiratoria a la hipoxia y a la vasoconstricción pulmonar

Hipoxica. • Olor ligeramente acre y etéreo Irrita vía aérea pero no causa

vasoconstricción en pacientes sanos.• Leve efecto broncodilatador.• Disminución reversible de la producción de moco.


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• Efectos cardiovasculares: • Corazón:

• Ligera falla en contractilidad miocárdica y volumen sistólico. • Vasodilatación periférica Tensión arterial.• Deprime ligeramente la función de Baroreceptores.• Actividad Simpática FC mantiene GC.• No afecta la conducción AV ni el ritmo.• Prolonga tiempo de conducción causado por BB y BCC.• No sensibiliza corazón a catecolaminas.

• Vasos sanguíneos periféricos: • RVP potente vasodilatador.• Concentraciones bajas no cambian Flujo cerebral ni PIC.• Alteración leve de la autorregulación cerebral en respuesta al CO2.• Usado en Neurocirugía.


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• Vasos sanguíneos coronarios:• Potente vasodilatador coronario Causa redistribución del flujo coronario Isquemia.• Taquicardia • Evitado en pacientes con enfermedad coronaria, especialmente en falla VI.

• Otros efectos: • Relajación de músculos voluntarios y refuerza los efectos de los BNM-ND.• EEG: depresión de la actividad cortical y no induce actividad eléctrica anormal

o convulsiones.• Relajación musculo uterino.

• Metabolismo y toxicidad: • Mayoría eliminado sin cambios y solo el 0,2% se metaboliza.• Metabolitos no son tan altos No falla renal.


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Sevofluorano (1970)• 1-trifluorometil-2,2,2-trifluoroetil monofluorometil éter• Retardo en ser usado.• Uso en Pediatría. • Punto de ebullición: 58,5°C.• Presión de vapor a 20°C: 160mmHg.• No inflamable y estable en temperatura ambiental. • Insoluble en sangre Bajo Coeficiente de partición sangre/ gas (0,65).


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• Inducción y recuperación rápida.• Nivel de anestesia fácil de controlar.• Menos soluble que isofluorano en componentes plásticos y de caucho del

circuito anestésico.• Coeficiente de partición sangre/aceite 53• MAC 1,8% • Inducción: Concentraciones de 5- 7%• Mantenimiento: Concentraciones de 1- 3%.

• Menos liposoluble y menos potente que isofluorano.• Bajas concentraciones propiedades analgésicas.


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• Hidrolisis si esta en contacto prolongado con agua o bases fuertes.• Degradación por Cal sodada depende de temperatura:• 5 compuestos: A,B,C,D y E Solo A y B en la practica clínica.

• Compuesto A: Pentafluoroisopropenil Fluorometileter (PIFE) Conjugado con cisteína degradado en riñón por B- Liasa metabolito toxico Necrosis tubular renal. • Lo aumentan las alta temperaturas y las concentraciones elevadas.

• Compuesto B: Pentafluorometoxisopropenil Fluorometileter (PMFE) EN circuitos cerrados se encontraba en el 70% de los pacientes.


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• Efectos respiratorios:• Depresión respiratoria FR y Vc y Vm.• PaCO2 en respiración espontanea y la respuesta ventilatoria al CO2• Olor agradable No irrita vía aérea.

• Efectos cardiovasculares:• Corazón:

• FC Por producción de catecolaminas Mantiene GC.• Disminuye la contractilidad cardiaca ocasionalmente.• No altera conducción AV ni ritmo.• Prolonga tiempo de conducción causado por BB y BCC.• No sensibiliza corazón a catecolaminas.


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• Vasos sanguíneos periféricos: • RVS y TA• Flujo sanguíneo normal o aumentado en circulación renal y esplacnica. • Resistencia Vascular Cerebral Flujo Sanguíneo Cerebral ligeramente.• Flujo Coronario Aparentemente no causa Robo Coronario.

• Otros efectos: • Relajación de músculos voluntarios y refuerza los efectos de los BNM-ND.• EEG: depresión de la actividad cortical y no induce actividad eléctrica anormal

o convulsiones.• Desencadenante de Hipertermia Maligna en pacientes susceptibles.• Relajación musculo uterino.• >2 MAC PIC y Tasa Metabólica Cerebral• Niños Agitación y tos.


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• Metabolismo y Toxicidad: • Mas metabolizado que otros fluorados (3-5%)• Metabolismo dependiente de CYP2E1 Inducido por alcohol etílico,

isoniazida y fenobarbital. • Metabolito: Hexafluoroisopropanol rápidamente a glucuronido conjugado.


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Desfluorano• 1-fluoro-2,2,2-trifluoroetil difluorometil éter.• Sintetizado en 1960 Usado en 1987• Muy parecido químicamente al Isofluorano Mezcla racemica 2

enantiomeros.• Liquido incoloro muy volátil• Punto de ebullición: 23,5°C.• Presio vapor de agua a 20°C: 669mmHg.• Vaporizador diferente: Caliente y Presurizado.


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• Muy estable en temperatura ambiente No se descompone en presencia de luz ni reacciona con la Cal sodada.• Insoluble en sangre Coeficiente de partición mas bajo de todos los

inhalados (0,42) Inducción y recuperación mas rápida y fácil de controlar• Coeficiente de partición aceite/ gas a 37°C es 19• MAC 6,6% Menos potente que otros.• Inducción: concentraciones de 6- 9%.• Mantenimiento: Concentraciones de 4-6%

• Concentraciones bajas Propiedades analgésicas.


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• Efectos respiratorios:• Depresión respiratoria FR y Vc y Vm. menos potente que isofluorano.• PaCO2 en respiración espontanea y la respuesta ventilatoria al CO2• Olor acre mayor que otros inhalados Irrita vía aérea.• Incrementa salivación, tos, Laringoespasmo y incidencia de hipoxemia en la

inducción.

• Efectos cardiovasculares:• Corazón:

• FC Por producción de catecolaminas Mantiene GC.• Disminuye la contractilidad cardiaca ocasionalmente.• No altera conducción AV ni ritmo.• Prolonga tiempo de conducción causado por BB y BCC.• No sensibiliza corazón a catecolaminas.


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• Vasos sanguíneos periféricos: • Vasodilatación y RVS y TA• Flujo sanguíneo normal o aumentado en circulación renal y esplacnica. • Resistencia Vascular Cerebral Flujo Sanguíneo Cerebral ligeramente.• Flujo Coronario.

• Otros efectos: • Relajación de músculos voluntarios y refuerza los efectos de los BNM-ND.• Desencadenante de Hipertermia Maligna en pacientes susceptibles.• Relajación musculo uterino.


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• Metabolismo y Toxicidad: • El que menos se metaboliza (0,02%)• Metabolismo dependiente de CYP2E1 Inducido por alcohol etílico,

isoniazida y fenobarbital. • Metabolito: Trifluoracetato Eliminado en orina.• Mayoría eliminada sin cambios Es muy raro que haya toxicidad renal o

hepática.





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OTROS…



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8. EFECTOS DE LA EXPOSICIÓN CRONICA• Ocupacional• Pueden ser detectados en plasma, orina y exhalarlos por varios días

luego de la exposición.• Poca evidencia.• Hepatitis que mejoraba cuando se quitaba la exposición.

• Sistemas de reciclaje y monitoria eficiente minimizan efectos adversos.


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9. BIBLIOGRAFÍA1. T.N. Calvey and N.E. Williams. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. Inhalation Anaesthetic Agents. Editorial Blackwell Publishing Fifth Edition. 2008. Pages 129 - 149.2. Carrillo, Raul. Topicos Selectos en Anestesiología. Anestésicos Inhalados. 1ed. Editorial Alfil. 2008. Paginas 191- 200.3. Aldrete, J. Antonio. Texto de Anestesiología Teórico- Practica. Anestésicos inhalatorios. Editorial El Manual Moderno. 2ed. 2004. Páginas 243- 264.4. Grupo CTO. Manual CTO de Medicina y Cirugía. Anestesiología. Fármacos en Anestesiología. Editorial CTO. Madrid. 2014. Pág. 7-16.

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