Lorena Rodríguez Elena

Elena Rodríguez Marco

(Centro de Salud San Jose Norte)

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FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

ÍNDICE 1. CONCEPTO ……………………………………………………………………………………………………4

2. CLASIFICACIÓN SEGÚN SU DURACIÓN…………………………………………………………..5

3. EPIDEMIOLOGÍA…………………………………………………………………………………………….5

4. PATOGENIA…………………………………………………………………………………………………….6

5. ETIOLOGÍA…………………………………………………………………………………………………….6

- Enfermedades infecciosas

- Enfermedades del tejido conectivo

- Enfermedades malignas

- Fiebre por farmacos

6. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA…………………………………………………………………….13

7. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON FOD……………………………………………………….18

8. CÓMO Y CUANDO DERIVAR………………………………………………………………………….19

9. TRATAMIENTO………………………………………………………………………………………………19

10. PRONÓSTICO……………………………………………………………………………………………….21

11. ALGORITMOS……………………………………………………………………………………………….22

12. BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………………………………………23

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INTRODUCCIÓN La fiebre es una manifestación clínica presente en muchas patologías “es con más frecuencia la forma atípica de presentación de una enfermedad común que la manifestación de una entidad rara”. En la actualidad la causa mas frecuente de la fiebre es de origen desconocido, a diferencia de hace unos años que era infecciosa.

Para el diagnostico de fiebre de origen desconocido (FOD) se requieren tres criterios diagnósticos: temperatura >/= 38,3 ºC en varias determinaciones, una duración de minimo tres semanas y un diagnóstico etiológico incierto tras una semana de estudio intrahospitalario.

Ante un paciente que acude al centro de salud con fiebre es conveniente realizar un abordaje sistemático; empezaremos por una correcta anamnesis y exploración fisica, una analítica completa, una serología y una radiografía de tórax. Si tras éstas pruebas no encontramos la causa, realizaremos pruebas complementarias como: TC toraco-abdominal, ECO abdominal, gastroscopia-colonoscopia, ecocardiograma transesofágico, pruebas de medicina nuclear y toma de muestras por PAAF o biopsias.

En cuanto al tratamiento consiste en realizar unas medidas físicas e higiénicas correctas y un adecuado tratamiento antipirético, dejando el tratamiento con antibiótico una vez confirmemos la causa de la fiebre evitando siempre que podamos su uso empírico.

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FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO 1. CONCEPTO

La fiebre de origen desconocido (FOD) fue definida por Petersdorf y Beeson en 1961 como un síndrome que incluye:

- Temperatura corporal ≥38.3ºC en varias determinaciones.

- Duración de al menos tres semanas.

- Diagnóstico etiológico incierto tras una semana de estudio intrahospitalario.

Posteriormente, en 1991 Durack y Strret propusieron un nuevo sistema de clasificación de la FOD:

FOD CLÁSICA- Temperatura corporal ≥ 38.3ºC en varias determinaciones, ≥3 semanas de evolución - Diagnóstico etiológico incierto tras un estudio de 3 días en un centro hospitalario, o en 3 consultas ambulatorias

FOD NOSOCOMIAL

Paciente hospitalizado que está recibiendo atención “aguda”, con:

- Temperatura corporal ≥ 38.3ºC en varias determinaciones

- Ausencia de infección o incubación de la misma en el momento del ingreso.

- Ausencia de diagnóstico etiológico después de 3 días de exploraciones adecuadas (incluyendo incubación, al menos durante 48 horas, de los cultivos microbiológicos).

FOD NEUTROPÉNICA

Paciente con recuento de neutrófilos < 500/mcl (o en el que se prevé que ello ocurra en 1 o 2 días), con:

- Temperatura corporal ≥38.3ºC en varias determinaciones

- Ausencia de diagnóstico etiológico después de 3 días de exploraciones adecuadas (incluyendo incubación, al menos durante 48 horas, de los cultivos microbiológicos).

FOD ASOCIADA AL VIH

Paciente con infección por VIH confirmada, con: - Temperatura corporal ≥38.3ºC en varias

determinaciones - Durante más de 4 semanas en el enfermo

ambulatorio, o más de 3 días en el hospitalizado.

- Ausencia de diagnóstico etiológico después de 3 días de estancia hospitalaria, o de 3 visitas extrahospitalarias, a pesar de exploraciones adecuadas (incluyendo incubación, al menos durante 48 horas, de los cultivos microbiológicos).

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Por último, dentro de esta categoría, aparece un concepto de nuevo cuño que es la FOD episódica-recurrente definida como FOD clásica con patrón fluctuante e intervalos de apirexia de al menos 2 semanas.

Estos criterios de definición, utilizados durante muchos años, se han ido modificando con el advenimiento de nueva metodología diagnóstica, e incluso se ha eliminado la necesidad de internación, ya que los pacientes pueden ser estudiados sofisticadamente aún en forma ambulatoria.

2. CLASIFICACIÓN SEGÚN SU DURACIÓN

La duración de la fiebre es uno de los aspectos fundamentales en que se basa el manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes con fiebre sin foco. Se clasifica como:

• Fiebre de corta duración (FCD):  - Fiebre no filiada de menos de 7 días de duración. - Sin antecedentes de estancia hospitalaria ni de inmunodeficiencia.

• Fiebre de origen desconocido (FOD): FOD clásica, nosocomial, neutropénica y asociada al VIH.

- Fiebre superior a 38,3º, de al menos tres semanas de duración y sin poder identificar la causa tras una semana de estudios diagnósticos en un hospital.

- Al menos tres días de estudios en un hospital, tres visitas ambulatorias o una semana de evaluación intensiva sin clarificarse su origen.

Actualmente se enfatiza la evaluación ambulatoria.

• Fiebre prolongada sin foco o de duración intermedia.  - Temperatura axilar termometrada superior a 38º C, diaria o intermitente (en

este caso al menos en 2 ocasiones), sin focalidad clínica, con una duración entre 1 y 4 semanas,

- Sin antecedentes de estancia hospitalaria, de inmunodeficiencia u otra enfermedad subyacente crónica que pueda ocasionar la presencia de fiebre.

- Tras una evaluación clínica y complementaria elemental (hemograma, creatinina estudio de la orina y radiografía PA y lateral de tórax) permanece sin orientación diagnóstica.

3. EPIDEMIOLOGÍA

Los avances en determinadas técnicas diagnósticas, así como una mejor comprensión de la patogenia de las enfermedades del tejido conectivo, han hecho que las causas a las que puede atribuirse un cuadro de FOD hayan modificado su distribución de frecuencia, tanto por mejorar el estudio de las enfermedades, como por obstaculizar (ej. Antibioterapia empírica) o incluso promover otras (ej. Regímenes intensivos de inmunosupresión).

El porcentaje de enfermedades inflamatorias no infecciosas como causa de FOD ha aumentado en los últimos años.

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Desde 1950, el porcentaje de FOD sin diagnóstico final está aumentando, siendo en series recientes de entre el 25-51% de los casos.

4. PATOGENIA

El centro termorregulador del hipotálamo mantiene la temperatura corporal central en 37º± 0.5ºC, gracias al balance entre la producción de calor (por vasoconstricción, escalofríos, y liberación de catecolaminas y tiroxina) y la pérdida del mismo (por vasodilatación cutánea, sudoración y respiración). Además, la temperatura corporal está sujeta a un ritmo circadiano, con una variación máxima diaria de 0.5 ºC (mínimo a las 6 am; máximo a las 16 pm).

Diferentes alteraciones en el control hipotalámico suponen el desarrollo de la fiebre, la hipertermia o la hipotermia.En la fiebre tiene lugar un reajuste al alza del centro termorregulador mediado por las citocinas pirógenas circulantes, por lo que la pérdida y la ganancia de calor se equilibran en este nuevo nivel. En cambio, en la hipertermia se produce un aumento de la temperatura corporal por encima del dintel máximo por una producción excesiva de calor o por una pérdida insuficiente del mismo, sin que cambie el punto de ajuste del centro termorregulador.

5. ETIOLOGÍA

Partiendo de la idea de que la FOD es con más frecuencia la forma atípica de presentación de una enfermedad común que la manifestación de una entidad rara, se contemplan como posibles causas de FOD “clásicas” en adultos las enumeradas en la siguiente tabla:

Causas de fiebre de origen desconocido clásica en adultos

a) Enfermedades infecciosas (16%) - Bacterias: endocarditis bacteriana, brucelosis, salmonelosis, abscesos

intra-abdominales, abscesos dentales, sinusitis, procesos supurativos del tracto biliar, hígado o riñón, sinusitis, osteomielitis, gonococemia, meningococemia crónica, fiebre Q, fiebre recurrente, enfermedad de Lyme, psitacosis.

- Micobacterias: tuberculosis - Virus: citomegalovirus (CMV), mononucleosis infecciosa, VIH - Protozoos: toxoplasmosis, amebiasis, paludismo, leishmaniasis - Hongos: candidiasis, criptococosis

b) Neoplasias (7%) - Hematológicas: Linfomas Hodgkin y no Hodgkin (causa neoplásica más

frecuente de FOD, sobre todo cuando están avanzados) y leucemias. Síndrome mielodisplásico y mieloma múltiple.

- Neoplasias sólidas (carcinoma de células renales, hepatocarcinoma, adenocarcinoma de colon con bacteriemias espontáneas por S.bovis o E.coli o el carcinoma renal). Mixoma auricular

- Tumores metastásicos: metástasis de ovario, carcinomatosis diseminada.

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Globalmente, las enfermedades infecciosas siguen constituyendo la causa más frecuente de FOD. A medida que se prolonga el tiempo de evolución de la fiebre, disminuye la posibilidad de que el origen sea infeccioso, incluso en el caso de infecciones como la brucelosis, la paracoccidioidomicosis, o el paludismo por Plasmodium malarie. Cabe destacar que los síndrome mononucleósidos prolongados producidos por el virus de Epstein-Barr, por el citomegalovirus (CMV) o por el VIH son trastornos en los que el retraso de la respuesta de anticuerpos induce la confusión en relación con su causalidad en casos de FOD.

En el anciano predominan las enfermedades colágeno-vasculares (y, en especial, la arteritis de células gigantes), siendo las neoplasias el segundo grupo etiológico más frecuente (destaca el cáncer de colon); de las enfermedades infecciosas en este rango de edad, la tuberculosis es la más frecuente. En los niños, por su parte, son frecuentes los procesos virales autolimitados.

En un 5-15% de los pacientes con FP no llegamos a un diagnóstico etiológico definitivo tras un estudio exhaustivo. En este tipo de pacientes el pronóstico es generalmente favorable, sobre todo si no se acompaña de pérdida de peso u otros signos que delaten una enfermedad subyacente grave.

c) Enfermedades colágeno-vasculares (22%) - Vasculitis: arteritis de la temporal, panarteritis nodosa, granulomatosis

de Wegener, crioglobulina mixta, arteritis de Takayasu. - Enfermedades del colágeno: lupus eritematoso sistémico, artritis

reumatoide, fiebre reumática, enfermedad de Still del adulto

d) Miscelánea (4%) - Enfermedades granulomatosas (Crohn; sarcoidosis; hepatitis

granulomatosa idiopática) - Enfermedad hepática activa. - Trastornos hereditarios (enfermedad de Fabry; fiebre episódica o

periódica; fiebre mediterránea familiar; síndrome de hiper-IgD; síndrome periódico vinculado con receptores del factor de necrosis tumoral; criourticaria familiar; síndrome de Muckle-Wells).

- Fiebre facticia/simulada. - Enfermedad tromboembólica (tromboembolismo recurrente pelviano;

tromboembolismo pulmonar) - Fiebre por fármacos (sobre todo antimicrobianos –en particular los

betalactámicos y la vancomicina-, los agentes cardiovasculares –por ejemplo quinidina-, los antineoplásicos y los que actúan en el sistema nerviso central –por ej. fenilhidantoína-). El rash y la eosinofilia son infrecuentes.

- Trastornos endocrinos (tiroiditis subaguda, hipertiroidismo, feocromocitoma).

- Hematomas (pelviano, retroperitoneal) - Fibrosis retroperitoneal.

e) Casos sin diagnóstico (hasta el 51%)

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A) Enfermedades Infecciosas:

1. Tuberculosis.

La tuberculosis es la infección más común en las mayorías de las series de FOD. La presentación de la tuberculosis que escapa a la detección temprana puede ser extrapulmonar, miliar, o pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar previa severa, o inmunodeficiencia. Como ejemplo, la tuberculosis pulmonar en los pacientes con SIDA es a menudo sutil, y la Rx de tórax es normal en  15 a  30 por ciento de los casos. La tuberculosis generalizada puede presentarse con síntomas constitucionales pero sin signos focales. La radiología torácica es normal, la tuberculina es negativa y el resultado de los cultivos puede no obtenerse hasta pasadas 4-6 semanas. La tuberculosis diseminada (tuberculosis miliar) es fácilmente tratable, pero si no se trata puede evolucionar a la muerte. Por lo tanto, siempre debe hacerse una búsqueda cuidadosa de este trastorno. La PPD es positiva en menos del 50 por ciento de los pacientes  con tuberculosis que se presentan como FOD, y esto es debido generalmente a anergia cutánea. Las muestras de esputo son positivas sólo en un cuarto de los casos. Dado esas dificultades en establecer el diagnóstico, muchas veces son necesarias las biopsias ganglionares cuando hay adenomegalias, de la médula ósea o del hígado. Las técnicas de aislamiento para M. tuberculosis de la sangre incluyen los aislamientos de cultivo y la reacción de cadena de la polimerasa (PCR) en botellas de hemocultivos en BACTEC, con evidencias de crecimiento temprano. Cualquiera de esos métodos arroja resultados positivos en aproximadamente 16 días, aunque la PCR puede ser más sensible y específica.

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Patrón reticular de un paciente con tuberculosis miliar.

2. Abscesos

El origen de la infección en los abscesos puede variar de acuerdo a los sitios de formación:

1. Hepáticos piógenos (secundarios a foco biliar, apendicular, diverticular). En el absceso amebiano, la serología es positiva en el 95% de los casos de enfermedad extraintestinal.

2. Esplénicos: generalmente secundarios a embolización desde una endocarditis infecciosa.

3. Renal o perirrenal: pueden cursar con urocultio negativo.

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(TACAR) en tuberculosis miliar. Se ven numerosos nódulos de 2 mm y engrosamiento septal.

4. Otras localizaciones: como dentarios o del área ORL.

Las patologías de base que predisponen a la formación de abscesos incluyen cirrosis, medicación corticosteroidea o inmunosupresora, cirugía reciente, y diabetes.

Los abscesos aparecen cuando ha habido disrupción de barreras tales como la pared intestinal en las apendicitis, diverticulitis, o enfermedad inflamatoria intestinal. La ruptura a menudo sella espontáneamente, y la peritonitis local es convertida en un absceso por los mecanismos defensivos del huésped.

Los abscesos intraabdominales pueden desarrollar en localizaciones como espacio subfrénico, epiplón, fondeo de saco de Douglas, pelvis, y retroperitoneo además de vísceras.

Absceso tuboovárico. Imagen de un absceso tuboovárico en paciente con enfermedad inflamatoria pélvica.

Diverticulitis.Varón de 68 años con diverticulitis aguda de colon sigmoide. TAC con contraste oral que muestra engrosamiento asimétrico de la pared colónica (flecha curva), sobreimpuesta en una zona de hipertrofia del músculo parietal (flecha negra), divertículo, grasa, y engrosamiento de la fascia (flecha blanca fina). Perforación bloqueada con formación de flemón y aire extraluminal (flecha blanca fina). No se observa extravasación intraperitoneal del material de contraste

Absceso diverticular de colon sigmoide. TAC de pelvis que demuestra un absceso rodeando y comprimiendo al colon sigmoide (flecha grande) el cual está marcadamente estrechado. Existe una pequeña cantidad de gas dentro del absceso (cabeza de flecha).

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3. Osteomielitis.

La osteomielitis debe ser considerada como causa de FOD ya que a veces los síntomas de la misma no son evidentes. Ejemplos de estas situaciones son las osteomielits vertebrales y las osteomielitis de la mandíbula. Osteomielitis de pie. Radiografía de pie que demuestra aire en partes blandas en relación a 5º dedo (cabeza de flecha negra). También puede verse destrucción cortical de la cabeza del quinto metetarsiano (flecha blanca). Contornos irregulares de la piel suprayacente expresa la ulceración de partes blandas

(asterisco).

4. Endocarditis Bacteriana.

Los hemocultivos son negativos en el  2 a  5 por ciento de los pacientes con endocarditis infecciosa aún tomando en cuenta la obtención del número y volumen adecuado de muestras. La frecuencia de los cultivos negativos es mayor en pacientes que han recibido ya antimicrobianos.

Por otro lado, las endocarditis infecciosas con cultivos negativos se ve en gérmenes difíciles de aislar en cultivos como:

• Coxiella burnetti  (fiebre Q), y  Tropheryma whipplei, que ocasionalmente pueden causar endocarditis.

• Brucel la, Mycoplasma, Chlamydia, Histoplasma, Legionel la, y Bartonella  también son difíciles de aislar en los medios de cultivo, a menos que se utilicen medios de cultivo especiales.

• Haemophilus spp, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, and Kingella, a los que se denomina grupo HACEK. Estos agentes no son detectados hasta por lo menos una incubación de entre 7 y 21 días.

Las manifestaciones periféricas son raramente detectadas en la endocarditis subaguda que se presenta como FOD. La endocarditis en drogadictos por vía IV  son a menudo derechas, no tienen soplos, y la autoadministración de antibióticos de estos pacientes puede dificultar la detección de bacteriemia.

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Osteomielitis del talón. TAC sagital (A) que demuestra fragmentación cortical de la cara plantar del calcáneo (flecha blanca), y aire adyacente con ulceración de partes blandas. En la imagen de STIR (short tau inversion recovery image) (B) se demuestra señal de edema en calcáneo (asterisco) y nuevamente se muestra úlcera sobre el calcáneo (flecha negra). 

Radiografía de tórax en paciente con endocarditis tricuspídea debida a S. aureus.Múltiples nódulos pulmonares cavitados debido a embolias sépticas. 

La ecocardiografía transesofágica (ETE) es positiva en más de 90 por ciento de los pacientes con endocarditis que se presentan como FOD. Los resultados falsos positivos   del ETE pueden ser debidos a anomalías anatómicas o a vegetaciones no infecciosas: los resultados falsos negativos ocurren con las vegetaciones muy pequeñas, o aquellas que ya han embolizado. 

B) ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO.

La enfermedad de Still en jóvenes y en adultos de edad media, así como la arteritis de células gigantes (ACG) en los individuos mayores son los trastornos reumatológicos más comunes que se presentan como FOD. La ACG es causa del 15 por ciento de la FOD en los viejos.

1. Arteritis de Células Gigantes.

El diagnóstico de ACG debe ser considerado en todo paciente mayor de 50 años que se queja de cefalea, pérdida súbita de la visión, síntomas de polimialgia reumática

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Hemorragias en astilla. Son lesiones lineales rojo-amarronadas, vistas en el lecho ungueal de un paciente con endocarditis bacteriana por estreptococo del grupo B.

Lesiones de Janeway. Estas lesiones son maculares, no desaparecen con la vitropresión, no son dolorosas, y se localizan en palmas y plantas. Este paciente tenía endocarditis

bacteriana por Streptococcus bovis

Nódulos de Osler. Son pápulo-pústulas dolorosas localizadas en el pulpejo de los dedos. Este paciente cursaba endocarditis bacteriana

(que puede ocurrir sin signos de vasculitis), fiebre inexplicada o anemia, con eritrosedimentación acelerada.  Las manifestaciones de la  ACG pueden ser sin embargo, variables y transitorias. La claudicación mandibular, cuando está presente, es muy útil como sugestiva del diagnóstico de ACG. Se aconseja biopsia de arteria temporal en todos los casos de sospecha de ACG.

Arteritis de Células Gigantes.

Biopsia de arteria temporal en una arteritis de células gigantes (arteria temporal). Panel

izquierdo: inflamación linfocítica y granulomatosa de la adventicia y de la media

de la arteria temporal. Panel derecho:  Tinción en tejido elástico que

muestra disrupción de la elástica (flechas) debido a destrucción inmunológicamente

mediada de la elástica. 

C) ENFERMEDADES MALIGNAS.

Las enfermedades malignas ocultas que pueden causar FOD son las de origen retículoendotelial (por ejemplo linfomas y leucemias). La fiebre es más a menudo evidente en linfomas avanzados o en aquellos con patrones histológicos agresivos. La TAC o la RMN de tórax, abdomen y pelvis, con biopsia de médula ósea usualmente identifica el proceso  y los sitios comprometidos.

El carcinoma de células renales se presenta con fiebre   en aproximadamente 20 por ciento de los casos. La hematuria microscópica y la poliglobulia (eritrocitosis) pueden ocurrir, pero frecuentemente no hay alteraciones en el sedimento y el hematocrito es normal. Otros adenocarcinomas pueden también ocasionar fiebre, a menudo aunque no necesariamente con metástasis hepáticas.

Los mixomas auriculares son raros, pero se presentan con fiebre en aproximadamente un tercio de los casos. Otros hallazgos incluyen artralgias, embolias, e hipergamaglobulinemia. El diagnóstico se hace por ecocardiografía. El mixoma

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Estrechamiento de la arteria subclavia en una arteritis de células gigantes.  Angiografía de la arteria subclavia izquierda en arteritis de células gigantes mostrando varias áreas de severo estrechamiento vascular, pero una proliferación de pequeños vasos sanguíneos brindan una excelente circulación colateral. La larga disminución de calibre en los grandes vasos afectados por arteritis de células gigantes, raramente requiere intervenciones de revascularización tales como angioplastia o colocación de stents. 

auricular puede simular una endocarditis cuando se presenta con fiebre, soplo y fenómenos embólicos. Una ecografía o una angiocardiografía ayudan a diferenciar ambas entidades.

D) FIEBRE POR FÁRMACOS

Un tercio de los pacientes hospitalizados sufren de reacciones adversas a fármacos, que causan fiebre por reacciones alérgicas o idiosincrásicas, o por afectar la termorregulación. La eosinofilia y el rash acompañan a la fiebre por drogas en sólo 25 por ciento de los casos; por lo tanto, la ausencia de estos dos elementos no debe desalentarnos a pensar que la droga es el posible factor causal.

Los fármacos que con más frecuencia pueden producir esta reacción de hipersensibilidad son: diuréticos, analgésicos, antiarrítmicos anticonvulsivantes, sedantes, antibióticos, antihistamínicos, barbitúricos, salicilatos y sulfonamidas. La fiebre por fármacos puede ocurrir rápidamente después de comenzada la administración de las mismas. Sin embargo, no es infrecuente que comience después de varias semanas, y en algunos casos meses o años después. La eliminación del agente nocivo puede resolver el problema y eliminar la necesidad de otros estudios. La fiebre que permanece más de una semana después de haber eliminado el posible agente causal hace improbable el diagnóstico de fiebre por fármacos.

6. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA

1. Anamnesis y examen físico.

El primer paso es confirmar la presencia de fiebre y observar su patrón. El que la fiebre sea intermitente, remitente o continua es de poca ayuda en el diagnóstico salvo en el paludismo o en la neutropenia cíclica donde la periodicidad de la fiebre es marcada.

Causas de fiebre de origen desconocido de más de 6 meses de duración

- No identificada

- Simulada/facticia

- Hepatitis granulomatosa

- Neoplasias indolentes

- Enfermedad de Still

- Infecciones de evolución subaguda/crónica. Destaca la TBC - Enfermedades colágeno-vasculares

- Fiebre mediterránea familiar.

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No obstante puede poseer cierto valor el observar el patrón tífico invertido (mayor elevación térmica por la mañana que por la noche) que se describe en la tuberculosis.

La presencia de disociación pulso-temperatura, es decir, una frecuencia desproporcionada para la temperatura corporal suele observarse en la fiebre tifoidea, infecciones entéricas o en la neumonía por mycoplasma pneumoniae.

Historia clínica

Han de ser exhaustivos, insistiendo en la información que pueda recabarse acerca de:

• Historia familiar o casos similares en allegados: si otros miembros de la familia han tenido o tienen un cuadro similar puede deberse a un agente etiológico común o a una enfermedad de base hereditaria (fiebre mediterránea familiar).

• Antecedentes médico-quirúrgicos (incidiendo en la situación inmune del paciente). Una historia antigua de varios años de evolución de fiebre prolongada con afectación de órganos y sistemas múltiples, sugiere la posibilidad de enfermedad del tejido conjuntivo.

• Exposición a animales (mascotas, ocupacionales, vivir en una granja etc). La profesión del paciente puede sugerirnos indicios para descubrir la causa. Por ejemplo un carnicero o un agricultor en contacto con animales (brucelosis, etc.).

• Viajes. El antecedente de haber realizado viajes al extranjero es muy importante para pensar en enfermedades endémicas del país en cuestión.

• Drogas e historia de tóxicos o toxinas, incluyendo antimicrobianos. • Síntomas de localización.

Exploración física

Se debe realizar una EF completa y deberá repetirse con frecuencia ya que los pacientes con FP pueden presentar signos clínicos que no estaban presentes al inicio del curso evolutivo.

Requieren una especial atención los siguientes aspectos:

• Examen de piel, uñas y lechos subungueales. La presencia de nódulos cutáneos pueden representar la primera manifestación de la metástasis de una neoplasia.

• Examen de boca, faringe y fosas nasales. Palpación y percusión de senos paranasales.

• Palpación y auscultación de tiroides. • Zona esternal y ósea: el dolor puede sugerir enfermedad mieloproliferativa o

una metástasis tumoral. • Adenopatías, sobre todo las supraclaviculares e incluyendo la región epitroclear. • Auscultación cardiaca: soplos cardiacos o roces, a veces cambiantes a lo largo

del día. • Abdomen: la presencia de un soplo en la región hepática hace sospechar de un

hepatoma o hepatitis aguda alcohólica. La hepatoesplenomegalia es más frecuente en procesos neoplásicos, sobretodo linfomas, que en infecciones. Explorar el ombligo, ya que las neoplasias abdominales podrían metastatizar pronto y se pueden detectar por palpación.

• Exploración de escroto, recto y vagina.

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• Examen de fondo de ojo: para investigar posibles focos de coriorretinitis, manchas de Roth, tubérculos coroideos, etc.

Cuando estén presentes signos como letargia, desorientación, meningismo, erupción, disnea, tos, soplos cardiacos, ictericia, visceromegalia, linfadenopatías, disuria o hematuria, artritis, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea… la investigación inicial deberá dirigirse hacia aquellos órganos o sistemas en que con mayor probabilidad sean la causa de la fiebre prolongada.

2. Pruebas complementarias.

El proceder diagnóstico en el paciente con fiebre de origen desconocido es progresivo y escalonado.

- Pruebas iniciales:

➢ Hemograma y VSG o Una monocitosis sugiere enfermedad granulomatosa del tipo

tuberculosis, brucelosis o sífilis. o La neutropenia puede observarse en la tuberculosis miliar, linfoma,

brucelosis, síndrome de Felty y neutropenia cíclica. o La eosinofilia sugiere poliarteritis nudosa, enfermedad de Hodgkin o

infección por parásitos.

➢ Pruebas hepáticas: transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina

LOCALIZACIÓN HALLAZGO ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA

Cabeza Dolor en senos Sinusitis

Arteria temporal Engrosamiento, nódulos AT

Orofaringe Ulceraciones, tumefacciones

Abscesos

Ocular Petequias, manchas de Roth

Endocarditis

Tiroides Dolor, aumento de tamaño Tiroiditis subaguda

Corazón Soplos Endocarditis

Abdomen Esplenomegalia, adenopatías

Linfoma

Tacto rectal Dolor y fluctuaciones Abscesos

Cuello Adenopatías Linfoma

EEII Dolor, empastamiento Tomboflebitis

Testículos Nódulo testicular Vasculitis, tuberculosis

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➢ Proteinograma, ionograma y creatinina ➢ Radiografía simple de tórax: Se debe prestar atención a las regiones

superiores buscando calcificaciones, fibrosis o infiltrados que pudieran sugerir una tuberculosis. Valorar asimismo posibles calcificaciones o prótesis valvulares (endocarditis) sin olvidar el estudio de los diafragmas (patología subdiafragmática o pleural)

➢ Radiografía simple de abdomen: se buscará con especial interés la existencia de calcificaciones, desplazamiento de asas intestinales (masas u organomegalias) así como el borramiento de la línea de psoas (patología retroperitoneal)

➢ Electrocardiograma: valorar la posible existencia de bloqueo aurículoventricular (fiebre reumática), alteraciones de la repolariazción (pericarditis), arritmias (miocarditis), etc.

De estas pruebas hay que destacar los siguientes datos analíticos:

a) La velocidad de sedimentación globular (VSG), a pesar de su inespecificidad, puede traducir la magnitud de la gravedad de la causa subyacente.

- Una VSG normal excluye casi con toda seguridad la endocarditis bacteriana, arteritis temporal, linfoma y conectivopatía.

- Una VSG superior a 100 mm/h sugiere sobre todo tuberculosis, neoplasia y conectivopatía. Si coexiste con trombocitopenia esos datos tienen una alto valor predictivo de cualquiera de esas tres situaciones.

- La asociación de VSG >100 mm, leucocitos >15.000/mm3 y >1.500 neutrófilos en cayado en un paciente >50 años y diabético, constituye un índice de infección bacteriana oculta hasta en el 55% de los casos.

b) La proteína C reactiva puede ser una referencia útil al compararla con la VSG, y es un indicador más sensible y específico de una respuesta metabólica inflamatoria “de fase aguda”.

c) La procalcitonina, aunque puede estar elevada en otros procesos inflamatorios, tiene mayor especificidad para infección bacteriana.

d) Intradermorreacción con PPD (Mantoux): puede resultar falsamente negativa en situaciones de anergia cutánea, como ocurre en la tuberculosis miliar, la sarcoidosis, la enfermedad de Hodgkin, la malnutrición o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

- En un segundo paso, ante la ausencia de datos que orienten un diagnóstico, se acudirá a técnicas radiológicas y/o endoscópicas.

a) La TC abdominal es la técnica de elección para buscar abscesos ocultos, neoplasias, adenopatías, enfermedades granulomatosas y hematomas.

b) La TC torácica es de gran utilidad en la búsqueda de nódulos pulmonares no visualizados en la radiografía de tórax, infiltrados pulmonares y tromboembolismo pulmonar, además de ser de gran utilidad en la identificación de adenopatías o lesiones parenquimatosas que sean accesibles para biopsia por vía endoscópica o transparietal. Ante una

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sospecha de lesión raquídea o pararraquídea, se prefiere la resonancia magnética a la TC.

c) El ecocardiograma transtorácico no descarta una endocarditis infecciosa al presentar con frecuencia falsos negativos. El ecocardiograma transesofágico detecta el 90% de las endocarditis subagudas que se presentan como fiebre de origen desconocido. Permite también descartar un mixoma auricular.

- Medicina nuclear: los métodos gammagráficos con radionúclidos como el azufre coloidal con tecnecio-99m (99mTc), el citrato de galio-67 (67Ga), o el indio-111 (111In) para marcar leucocitos, puede resultar útiles en la identificación o localización de procesos inflamatorios.

Se reservan para aquellos casos en que la evaluación inicial ha sido negativa y se desea un muestreo del cuerpo entero ante una sospecha diagnóstica concreta.

La PET con fluoro-desoxi-glucosa tiene una alta sensibilidad para identificar procesos inflamatorios en localizaciones anatómicas concretas.

- Muestras histológicas: punción-aspiración guiada por imagen de una lesión determinada; biopsia dirigida (por ejemplo, biopsia transbronquial por broncoscopia); en casos seleccionados laparotomía exploradora o biopsia laparoscópica.

En caso de fiebre persistente, con deterioro del estado general o mala tolerancia clínica, debe plantearse, por su rentabilidad en este punto, biopsia empírica de médula ósea y/o biopsia hepática. La biopsia pleural o pericárdica puede estar indicada para descartar algunos casos de tuberculosis extrapulmonar.

Asimismo, en personas mayores de 50 años (a veces más jóvenes) que muestren síntomas y datos de laboratorio orientativos, es adecuado el muestreo a ciegas de un fragmento de biopsia en una o ambas arterias temporales.

Por último, la biopsia de ganglios linfáticos puede ser útil si hay linfadenomegalia (aunque los ganglios inguinales suelen ser palpables y pocas veces generan datos útiles en el diagnóstico)

- Otras pruebas: si se sospecha vasculitis sistémica, puede estar indicada la arteriografía. Debe valorarse la realización de una punción lumbar ante la concurrencia de sintomatología neurológica o alteración del nivel de conciencia, así como pruebas de neuroimagen.

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Se recomienda en general una TC de abdomen, pelvis y tórax como parte de la evaluación de rutina de una FOD, reservando las imágenes de medicina nuclear para los casos en que la evaluación inicial no llega al diagnóstico, y cuando además, se desea tener una visión total del cuerpo. Aún así, la tasa de resultados falsos positivos con esas modalidades diagnósticas es similar a la de verdaderos positivos.

7. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON FOD

El paciente con FOD debe ser valorado por segunda vez, tras la evaluación clínica básica, en un plazo no superior a 7 días. En esta visita se repetirá la anamnesis y la exploración para reeevaluar su estado. Asimismo se revisaran las pruebas complementarias recibidas, pudiendo ocurrir 3 posibilidades:

• Hay una resolución espontánea o con tratamiento empírico: Se realizará una nueva revisión en 3 semanas para confirmar la evolución del paciente e intentar conocer la etiología del proceso, con el seguimiento (en su caso) de los estudios serológicos solicitados en la 1ª visita.

• Se alcanza un diagnóstico etiológico: Manejo especifico del proceso. • Persistencia de la fiebre sin transcurrir 4 semanas desde su comienzo: Si el

estado general del paciente lo permite y se disponen de los medios adecuados, se solicitaran las pruebas mínimamente invasivas, instaurándose tratamiento empírico, si no se indicó en la primera visita.

 Pruebas diagnósticas de imagen en pacientes con fiebre de más de 3 semanas

Prueba Diagnósticos posibles

Radiografía de TóraxTuberculosis, neoplasias, neumonía por Pneumocystis carinii

TAC de abdomen o pelvis con agentes de contraste: (1) galio 67 (2) leucocitos marcados con indio (3) tecnecio 99

(1) Abscesos, neoplasias(2) Septicemia oculta (3) Infección aguda e inflamación ósea y de tejidos blandos

RNM Neoplasias, vasculitis, linfomas

Tomografía por emisión de positrones (PET) Neoplasias, inflamación

Ecocardiografía transtorácica o transesofáfica Endocarditis bacteriana

Angiografía pulmonar Embolia pulmonar

Eco-doppler Trombosis venosa

Endoscopias digestivas

Enfermedad inflamatoria intestinal, neoplasias gastrointestinales, enfermedad de Whipple, sarcoidosis

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El paciente debe ser valorado de nuevo en 7 días, si se mantuviera la fiebre y las exploraciones solicitadas hubiesen resultado negativas ó no orientativas, continuar su estudio en Atención Especializada.

Si bien se establece una cadencia entre las visitas de 7 días, se debe garantizar la accesibilidad del paciente por si apareciesen nuevos síntomas ó signos que ayuden a orientar la etiología del proceso febril.

En el 10% de los casos no se va a encontrar la causa de la fiebre. Un importante número de pacientes acaba por recuperarse sin necesidad de tratamiento.

8. ¿CUÁNDO Y CÓMO DERIVAR?

La derivación al servicio de urgencias hospitalarias dependerá de la estabilidad hemodinámica del paciente. El ingreso hospitalario estará indicado en enfermos con factores de riesgo o sospecha de patología grave.

Valoración de la gravedad

La presencia de algunas de las siguientes manifestaciones es un motivo inexcusable para seguir el estudio a nivel hospitalario:

• Disnea intensa (Frecuencia respiratoria de más de 24 resp/min.) • Hipotensión o shock • Ictericia franca • Signos de irritación peritoneal • Alteración del nivel de conciencia • Convulsiones • Signos meníngeos • Trastornos hidroelectrolíticos • Diátesis hemorrágica • Oligoanuria

9. TRATAMIENTO

En Atención Primaria los aspectos más destacables en el manejo de la FOD son la observación y la exploración ininterrumpidas, y evitar el tratamiento empírico a ciegas.

Aunque existe una tendencia general a descender la temperatura corporal, no se ha demostrado que la fiebre sea en sí misma perjudicial para los seres humanos salvo que alcance temperaturas cercanas a los 42º C. A esta temperatura puede producirse daño celular, lesión del endotelio vascular, coagulación intravascular diseminada y lesiones a nivel cerebral, muscular y cardiaco.

No obstante, sin llegar a alcanzar estas temperaturas, la fiebre debe ser vigilada especialmente cuando concurren las siguientes circunstancias clínicas:

• Pacientes con hiperpirexia o con hipertermia. • Pacientes con enfermedad cardiopulmonar. • Pacientes con encefalopatía, especialmente en ancianos. • Niños menores de 3-4 años con convulsiones previas.

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• Pacientes desnutridos ó deshidratados. • Embarazadas con riesgo de aborto. • Pacientes con gran malestar durante la fiebre.

Si fuera posible no se debería tratar la fiebre hasta no haber identificado su causa. En las situaciones anteriores o si la fiebre es mal tolerada se pueden usar fármacos antitérmicos cuya finalidad es mejorar la comodidad y aumentar el bienestar del paciente. La fiebre se puede tratar con:

Medidas físicas: • Mantener ambiente fresco con escasa cantidad de ropa. • Compresas de agua tibia.

Medidas higiénicas: • Reposo. • Hidratación adecuada. • Ingestas pequeñas y frecuentes de alimento.

Fármacos antipiréticos: • Paracetamol: Antipirético de elección. Dosis de 325-1000 mg/4-6 horas vo.

Máximo: 4 g/día. Debe emplearse con cautela en pacientes con insuficiencia hepática.

• AAS: Igual dosis que paracetamol pero no se debe utilizar en pacientes con anomalías plaquetarias o antecedentes de ulcus. Como medida preventiva del síndrome de Reye, se recomienda evitar el uso de AAS en menores de 16 años con procesos febriles, gripe o varicela ó en niños con sospecha de cuadro vírico.

• AINES: Especialmente útiles para controlar cuadros febriles crónicos (neoplasias).

• Metamizol: Utilizar vía parenteral cuando se busca una respuesta rápida, pero puede producir hipotensión severa en pacientes con hipovolemia, por lo que se debe administrar en dosis de 0,5 a 1gr. en 100 ml de suero fisiológico a pasar en 15-30 minutos.

• No se debe olvidar que los antipiréticos deben administrarse, a los intervalos señalados, durante todo el día para evitar variaciones agudas de la temperatura.

• La alternancia de paracetamol e ibuprofeno o ácido acetilsalicílico (AAS) no está indicada por falta de pruebas sobre su eficacia y por el aumento de iatrogenia.

Ensayo terapéutico con antibióticos de forma empírica: 

Los ensayos terapéuticos con antibióticos o glucocorticoides no suelen ayudar a establecer el diagnóstico. Además, pueden obstaculizarlo, al negativizar cultivos microbiológicos y alterar la anatomía patológica de las muestras biopsiadas.

La utilización de antibióticos de forma empírica sólo se contempla en caso de deterioro clínico marcado o neutropenia. En pacientes con cirrosis, asplenia, tratamiento con inmunosupresores, o que han viajado recientemente a zonas de riesgo para determinados microorganismos, se podría plantear igualmente una instauración temprana de tratamiento antibiótico empírico.

No obstante es esencial, aunque a menudo sea olvidado, recoger muestras para cultivos (hemocultivo, orina, etc.) antes de iniciarse el tratamiento.

Respecto al uso empírico de glucocorticoides, debe descartarse en primer lugar, patología infecciosa subyacente. Su administración puede ser urgente en caso de

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sospecha de arteritis de la temporal con signos y/o síntomas oculares y ante la sospecha de enfermedad de Still con compromiso vital por afectación hepática grave, taponamiento cardíaco, coagulación intravascular diseminada u otras complicaciones.

En cualquier caso, en pacientes estables en quienes no se ha llegado a un diagnóstico etiológico a pesar de un estudio completo y tras una vigilancia de más de seis meses, pueden indicarse antiinflamatorios no esteroideos con la única indicación de control sintomático de la fiebre, contemplando los corticoides como último recurso.

El inicio de cualquier modalidad de tratamiento empírico no marca el final del estudio diagnóstico, sino que obliga a reevaluación, un seguimiento periódico y la solicitud del consentimiento del paciente.

10. PRONÓSTICO

Éste depende de la causa subyacente. En aquellos cuadros para los que no se ha logrado identificar la etiología después de un estudio completo, el pronóstico suele ser bueno.

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11. ALGORÍTMO

12. BIBLIOGRAFÍA

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