2005 gubbio, workshop interattivo, la stimolazione cardiaca convenzionale e quella multisito

“ “ Stimolazione Convenzionale e Multisito “ Stimolazione Convenzionale e Multisito “ Gubbio 2005 Gubbio 2005

Stefano Nardi, MD

AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIAZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLAREDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLARE

STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIASTRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIASTRUTTURA SEMPLICE DI ARITMOLOGIA STRUTTURA SEMPLICE DI ARITMOLOGIA LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE

Fibrillazione Atriale Cronica Fibrillazione Atriale Cronica o Atrio Silenteo Atrio Silente

Fibrillazione Atriale Cronica Fibrillazione Atriale Cronica o Atrio Silenteo Atrio Silente

Tachiaritmie AtrialiTachiaritmie AtrialiIntermittentiIntermittenti

Tachiaritmie AtrialiTachiaritmie AtrialiIntermittentiIntermittenti

Pacing VentricolarePacing Ventricolare

Normale o bradicardia sinusale Normale o bradicardia sinusale Normale o bradicardia sinusale Normale o bradicardia sinusale

La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?

DDDRDDDR DDDRDDDR DDDDDD DDDDDD

AAIR AAIR AAIR AAIR AAI AAI AAI AAI

La Frequenza cardiaca La Frequenza cardiaca incrementa incrementa

adeguatamenteadeguatamentecon l’esercizio?con l’esercizio?

Sincronia Sincronia AVAV

SS

NN

NN

SS

NN

SS

AnormaleAnormaleAnormaleAnormale

La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?SS

NN

La Frequenza cardiaca La Frequenza cardiaca incrementa adeguatamenteincrementa adeguatamente

con l’esercizio?con l’esercizio?

SS NN

DDD(R)* DDD(R)* DDI(R)DDI(R)

DDD(R)* DDD(R)* DDI(R)DDI(R)

DDDR* DDDR* DDIRDDIR

DDDR* DDDR* DDIRDDIR

VVI o VVI o VVIR VVIR VVI o VVI o VVIR VVIR

La Frequenza cardiaca La Frequenza cardiaca incrementa adeguatamenteincrementa adeguatamente

con l’esercizio?con l’esercizio?

Qual è la condizioneQual è la condizione dell’atrio?dell’atrio?

* = Con algoritmo di cambio di modo automatico in caso di SVT* = Con algoritmo di cambio di modo automatico in caso di SVT

Albero decisionale del modo di stimolazione ottimale

• Alterata MECCANICA Ventricolo Sinistro • La maggioranza dei pazienti (~77%) con SSS,

compresi quelli CHF conduzione AV intatta e QRS stretto (attivazione ventricolare normale).6

• RVA pacing simula LBBB, con un conseguente QRS allargato, desincronizzazione ventricolare, ed alterazione struttura e funzione ventricolare.6,7

• Desincronizzazione “forzata” per RVA pacing aumenta il rischio di FA, CHF & decesso.1,4-6

Danish II Trial1

AAI(R) vs DDD(R) con AV corto vs DDD(R) con AV lungo

CTOPP Trial4

DDD(R) or AAI(R) vs VVI(R)

DAVID Trial5

DDD(R) vs VVI ICDs

MOST Substudy6

DDDR vsVVIR

Ospedaliz. per HF

Non specificatamente misurata; lo studio indica che un’alta % di stim.RV riduce la funzione LV

Non misurata 1 anno senza eventi (decesso o osped.per HF) era peggiore nel gruppo DDDR con %VP > 40%

Incremento di 2.6 volte del rischio quando %VP > 40%

(gruppo DDDR)

Performance Emodinamica

La stim. DDDR a lungo termine provoca dilatazione LA e un’alta % di stim.RV riduce la funzione LV

Pazienti con intatta funzione LV, storia negativa per MI o CAD traggono il maggior beneficio dalla stimolazione fisiologica

Non misurata Supporta la conclusione che la dissincronia V imposta dalla stimolazione V destra può essere deleteria in pazienti con ridotta funzione del ventricolo sinistroIncidenza di

AFL’assenza di AF ai controlli è significativamente migliore con la stimolazione AAIR (p = 0.03); 17% stim. RV nel gruppo DDI-R

La stimolazione fisiologica riduce la probabilità di sviluppare AF cronica

Non misurata Rischio aumentato linearmente dell’1% per ogni 1% di aumento della stim.V(fino all’ ~ 85%)

0

1

2

3

4

0 20 40 60 80 100Cum % VP

Ris

k of

AF

rela

tive

to

DD

DR

pat

ient

wit

h Cu

m%

VP=

0

0

1

2

3

4

0 20 40 60 80 100Cum % VP

Ris

k of

AF

rela

tive

to

VVIR

pat

ient

wit

h Cu

m%

VP=

0

Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937

Sottostudio MOSTMOST: la % cumulativa di stimolazione ventricolare predice lo sviluppo di FA• Il rischio di FA aumenta linearmente con la %

cumulativa di stim.V, fino a circa 80-85% sia nel gruppo DDDR che in quello VVIR

• Il rischio di AF è ridotto dell’ 1% per ogni 1% di diminuzione del Cum %VP nel gruppo DDDR.

Rischio Relativo - Studio MOST

Sottostudio MOST: DDDR vs VVIR, %VP e rischio di prima osped. per HF

• Il RISCHIO RELATIVO RISCHIO RELATIVO per la prima osped. per HF è sempre maggiore per pazienti VVIR rispetto a DDDR, indipendentemente dalla % di stimolazione

0

2

4

6

8

10

12

0-20 20-30 30-40 > 40

Cum% VP

Ris

k o

f H

FH

DDDRVVIR



0

1

2

3

4

5

6

7

0 20 40 60 80 100Cum% VP

Ris

k o

f H

FH

re

lati

ve

to

DD

DR

pa

tie

nt

wit

h C

um

%V

P=

0


Sottostudio MOST: modo DDDR, % cumulativa di stim.V e rischio di prima ospedalizzazione per CHF.• Il rischio di ospedalizzazione per HF aumenta tra

0% e 40% di Cum VP, ma il rischio si stabilizza sopra il 40% di Cum VP

• Il rischio è ridotto a circa il 2% se VP è minimizzata


0

1

2

3

4

5

6

7

0 20 40 60 80 100Cum% VP

Ris

k o

f H

FH

re

lati

ve

to

DD

DR

pa

tie

nt

wit

h C

um

%V

P=

0


Sottostudio MOSTMOST: modo DDDR, Cum %VP e rischio di prima ospedalizzazione per HF Quando stimolazione V > 40%: Il rischio relativo per i pazienti rimane pressochè costante e aumenta di 2.6 volte rispetto a pazienti con stimolazione V > 40%

(es. con stim.V al 45% si ha lo stesso rischio relativo di 65%)

• Quando stimolazione V < 40%:Per ogni 10% di riduzione nella % di stimolazione V.

c’è una diminuzione relativa del 54% del rischio di prima ospedalizzaz.per HF


• il modo DDD/R è migliore del VVI/R per gli esiti clinici a lungo termine6

– riduzione del rischio relativo per incidenza di AF

– riduzione del rischio relativo per ospedalizzazione per scompenso cardiaco

• la stimolazione “fisiologica” AAI/R è migliore della stimolazione DDD/R quando la % di stimolazione è alta.1,6

Incidence of Heart FailureA

nnua

l Rat

e pe

r 1

000

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Age

Ho KL et al. JACC 1993

0

5

10

15

20

25

30

menwomen

Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing

NYHA CLASS

Ann

ual s

urvi

val (

%)

Hos

pita

lizat

ions

/ y

ear

100

75

50

25

0I II III IV

1

10Survival

Hospitalization

.1

Hospitalization / NYHA-class


StrokeVolume

Preload Afterload

Contractility

Cardiac Output

Heart Rate• Synergistic LV Contraction• Wall Integrity• Valvular Competence

Determinants of Ventricular Function: Review


Volume Volume OverloadOverload

Pressure Pressure OverloadOverload

Loss of Loss of MyocardiumMyocardium

Impaired Impaired ContractilityContractility

LV Systolic DysfunctionEF < 35%

↓↓ Cardiac Cardiac OutputOutput

Hypoperfusion Hypoperfusion

↑↑ End Systolic Volume End Systolic Volume

↑↑ End Diastolic Volume End Diastolic Volume

Pulmonary Congestion Pulmonary Congestion

LV Systolic DysfunctionConventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing

1 Framingham Heart Study (1948 – 1988) in Atlas of Heart Diseases.2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update.

CHF Patients Survival ResultsCHF Patients Survival Results11

1009080

70

605040

3020100

Prob

abili

ty o

f su

rviv

al, %

Men (Men (n n = 237)= 237)Women (Women (nn = 230) = 230)

Time after CHF diagnosis, years0 2 4 6 8 10

80% of men and 70% of women who have CHF will die within 8

years.2

80% of men and 70% of women who have CHF will die within 8

years.2


• Reduced LVEF remains the single most important risk factor for overall mortality and SCD.1

• Increased risk is measurable at LVEF 30%, but a LVEF < 30% is the single most powerful independent predictor for SCD.2

1Prior SG, Aliot E, Blonstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, Vol. 22; 16; August 2001.2 Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death, in Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Heart Disease, A textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. 2001. W.B. Saunders, Co., p. 895.

Relationship of SCD Relationship of SCD and LV Dysfunctionand LV Dysfunction


Prognosis with Ventricular Dyssynchrony

Long-term (45 Mo) Survival

34%

49%

QRS < 120 ms

QRS > 120 ms

Iuliano et al. AHJ 2002N=669

P < 0.0011 Year Survival

11%

16%

QRS < 120 ms

QRS > 120 ms

P < 0.001

Baldasseroni S. EHJ 2002 N=5,517


Prevalence of Ventricular Prevalence of Ventricular Dyssynchrony in HFDyssynchrony in HF

Left Bundle Branch Block More Prevalent with Impaired LV Systolic Function

38%

24%

8%

Moderate/SevereHF (2)

Impaired LVSF(1)

Preserved LVSF(1)

1. Masoudi, et al. JACC 2003;41:217-232. Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660-7

Deleterious Effects of Ventricular Dyssynchrony on Cardiac Function

Reduced diastolic filling time 1 + Weakened contractility 2 + Protracted mitral regurgitation 2 + Post systolic regional contraction 3 =

Diminished stroke volume 1. Grines CL, et al Circulation 1989 2. Xiao HB, et al Br Heart J 1991 3. Søgaard P, et al. J Am Coll Cardiol 2002

Courtesy of Ole-A. Breithardt, MD

PressurePressuremmHgmmHg100100

5050

Ventricular pressure curve

Ventricular Ventricular FillingFilling

IVCTIVCT EjectionEjection IVCTIVCTtimetime

What Happens in the LV?What Happens in the LV?

timetime


5050Mitral Mitral closureclosure

Aortic Aortic openingopening

Aortic Aortic closureclosure

Mitral Mitral openingopening

What Happens with the Valves?What Happens with the Valves?

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

the Cardiac Cycle

the Cardiac Cycle time

PressuremmHg100100

5050

Systolic BP

Diastolic BP

What Happens in the Aorta?


time


5050

Left atrium

AortaAorta

Left ventricleLeft ventricle

the Cardiac Cycle


Volume

PressuremmHg

a

b

cd

Stroke Volume

What is a Pressure-Volume Loop?


LBBB

LABB +Incomplete LBBB

NO LBBB

25.2%

67.9.%

6.9%

0

2000

4000

6000

8000

5517

3476

1771

TOTAL POPULATION

NO LBBB

LBBB + LABB +imcomplete LBBB

n°

Prevalence of wide QRS and LBBB in the Study population (N°=5517)

INCHF


%

Mortality rate in patients with or without LBBB

0

5

10

15

20

25

301 Year-Mortality

Total Sudden Death

LBBBNo LBBB

Study population

11.9

16.1

10.5

5.5 4.97.3

p<0.001

p<0.001

No LBBBUnadjusted 1

Adjusted 1

RR of Total Death

No LBBB

Unadjusted 1

RR of Sudden Death

Adjusted 1

1.70(1.34-2.21)

1.36(1.15-1.61)

LBBB

1.58(1.21-2.06)

LBBB

1.34(1.05-1.42)

INCHF


Witch is the prognostic value of QRS width ?

• VEST study analysis

• NYHA Class II – IV pz

• 3,654 ECGs digitally scanned

• Age, creatinine, LVEF, heart rate, and QRS duration found to be independent predictors of mortality

• Relative risk of widest QRS group 5x greater than narrowest

60%

70%

80%

90%

100%

0 60 120 180 240 300 360Days in Trial

Cu

mu

lati

ve S

urv

ival

QRS Duration (msec)

<9090-120

120-170170-220

>220

Adapted from Gottipaty et al. JACC 1999; 33(2):145A (abstract 847-4)


CHF Population

6.5 Mio

NYHA III + IV (30 - 35%)

1.95 Mio

Wide QRS (10 - 30%)

Resynchronization Rx Target Population:195’000

650’000

Incidence = 580’000 (9.0%)Mortality = 300’000 (4.6%)

CHF Population in EuropeCHF Population in Europe


Frank-Starling Mechanism

a. At rest, no HFb. HF due to LV systolic dysfunctionc. Advanced HF


Pressure-Volume Loop Varying the PreloadPRESSUREPRESSURE

VOLUMEVOLUME

AA

The Frank-Starling law reflects that increased diastolic volume (preload) results in:

1. More tension development

2. Greater stroke volume

ESV constantESV constant

BB CC


PRESSUREPRESSURE

VOLUMEVOLUME

1122

33

EDV constantEDV constant

ESPVRESPVR

Pressure-Volume Loop Varying the Afterload


PRESSUREPRESSURE

VOLUMEVOLUME

ESPVR-2

ESPVR-2

1. Stroke volume increases1. Stroke volume increases

2. End-systolic volume decreases2. End-systolic volume decreases

The slope of this almost linear The slope of this almost linear relation responds to changes of relation responds to changes of the cardiac contractile state:the cardiac contractile state:

an increase in contractility an increase in contractility increases the slopeincreases the slope

PV Loop Varying the contractilityCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

Poor Quality of Life for HF patients Overall perception of health

3645

554848

525658

70

Heart Failure NYHA Class IV

Heart Failure NYHA Class III

Heart Failure NYHA Class II

Chronic Bronchitis

Valve disease symptomatic

AF symptomatic

Angina

Depression

General population

Adjusted SF 36 means Hobbs FDR, et al. Eur Heart J 2002


Sinusnode

AVnode

Bundlebranch or

diffuse block

Delayed conduction

• Delayed AV sequence

• Mitral regurgitation

• Decreased filling time

Delayed Ventricular ActivationDelayed Ventricular Activation

What is abnormal in the HF pts?What is abnormal in the HF pts?Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

SinusSinusnodenode

AVAVnodenode

BundleBundlebranch orbranch or

diffuse blockdiffuse block

Delayed conductionDelayed conduction• Abnormal RV-LV

sequence• Abnormal LV activation

sequence• Segmentary dyskinesia• Aggravation of mitral

regurgitation• Disynchrony of RV and

LV filling flows

Ventricular ContractionVentricular Contraction

What is abnormal in the HF pts?What is abnormal in the HF pts?Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

Sinusnode

AVnode

Bundlebranch or

diffuse block

Delayed conduction

• Delayed AV sequence

• Mitral regurgitation

• Decreased filling time

Delayed Ventricular ActivationDelayed Ventricular Activation

What is abnormal in RVA pacing What is abnormal in RVA pacing Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

SinusSinusnodenode

AVAVnodenode

BundleBundlebranch orbranch or

diffuse blockdiffuse block

Delayed conductionDelayed conduction• Abnormal RV-LV

sequence• Abnormal LV activation

sequence• Segmentary dyskinesia• Aggravation of mitral

regurgitation• Disynchrony of RV and

LV filling flows

Ventricular ContractionVentricular Contraction

What is abnormal in RVA pacingWhat is abnormal in RVA pacingCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

• Optimizes AV contraction sequence

• Reduces pre-systolic mitral regurgitation

• Improves atrial preloading of the ventricle

• Increases filling time

Mechanism I:Mechanism I:Atrio-Ventricular SynchronyAtrio-Ventricular Synchrony


What does pacing changeWhat does pacing change??

OAVD Restores AV Synchrony

PP RR

INTRINSICINTRINSICAorticAortic

pressurepressure

LVLVpressurepressure

PPPP

PeakPeakatrial systoleatrial systole

Start ofStart ofLV systoleLV systole

DiastolicMitral

Regurgitation

MaximumEffective Preload

PP VV

PACEDPACEDPPPP

SynchronizedSynchronizedLV and atrialLV and atrial

systolessystoles

Auricchio et al, PACE 1998


• Optimizes ventricular activation

• Increases pumping effectiveness

• Reduces regional wall stress

• Decreases mitral regurgitation

• Resynchronizes ventricular filling flows

• Decreases filling pressures


Mechanism II:Mechanism II:Ventricular CoordinationVentricular Coordination


LV Conduction Delay: Fusion of E- and A- Waves

Surface ECG

Spectral Doppler Fused E & A waves

Aortic Flow

Fused E & A waves

PR

LVFTLVFT

Aortic Flow

PR


Synchronizing the Ventricles: Separation of E- and A- Waves

Surface ECG

IVRT IVRT

A-waveA-wave

Aortic Flow

E-waveE-waveSpectral Doppler

PR PR

LVFTLVFT

Aortic Flow


• WHO? Only EKG criteria ?

• WHEN? Which NYHA class ?

• WHERE? RV+LV / LV ?

• WHY? Symptoms / Mortality ?

VENTRICULAR RESYNCHRONIZATION: KEY QUESTIONS


LV Lead Implant Historical Evolution

• Thoracic epicardial LV lead - 1994 1

• RV lead adapted for transvenous LV implant - 1996 2

• CS lead adapted for transvenous LV implant -1997 3

• Special designed transvenous LV lead - 1998 4

• Guiding catheter sheath for LV lead delivery -1998 5

1. Bakker et al. PACE 1994; 2. Cazeau et al. PACE 1996; 3.Daubert et al. PACE 1997; 4. Gras et al. PACE 1998 5. Lurie et al. Circulation 1998


Blanc et al., Circulation 1997 23 pts mean ± SD

90

100

110

120

130

140

150

SYSTOLIC SYSTOLIC Blood PressureBlood Pressure

RVARVA LV BVRVORVOBASBAS

mm

Hg

mm

Hg

p<.01 p<.03

0

10

20

30

40

Pulmonary Capillary Pulmonary Capillary Wedge PressureWedge Pressure

RVARVA LV BVBVRVORVOBASBAS

p<.01 p<.01

Acute studies


Kass, Circulation 99

% C

hang

e%

Cha

nge

RVSRVS LVSLVS

SYSTOLIC PressureSYSTOLIC Pressure

0

2

4

6

8

10

RVSRVS LVSLVS

Max LV Dp/DtMax LV Dp/Dt

0

10

20

30

40

meanmean±±SDSDLBBBRBBB

p<.05p<.05

p<.01p<.01

p<.01p<.01nsns

Acute studies


Kass et al, Kass et al, Circulation 99Circulation 99

IntrinsicIntrinsicPacedPaced

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120RV SeptumRV Septum

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120BiventricularBiventricular

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120RV ApexRV Apex

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120LV FreewallLV Freewall

LV Volume LV Volume (mL)(mL)

LV P

ress

ure

LV P

ress

ure

(mm

Hg)

(mm

Hg)

LV P

ress

ure

LV P

ress

ure

(mm

Hg)

(mm

Hg)


Acute studies



Short term effects Short term effects RESULTSRESULTS

•WIDE variability in a board spectrumWIDE variability in a board spectrum•IMPROVEMENT of Systolic Function IndexIMPROVEMENT of Systolic Function Index•Similar effects on GLOBAL systolic function Similar effects on GLOBAL systolic function with LV and BV CONFIGURATIONwith LV and BV CONFIGURATION•BV CONFIGURATION better on regional systolic BV CONFIGURATION better on regional systolic functional index (PW-DTI)functional index (PW-DTI)•NO effects on DIASTOLIC functionNO effects on DIASTOLIC function•Haemodinamic effect related to OAVDHaemodinamic effect related to OAVD•QRS effects not always related to QRS effects not always related to Haemodinamic effectHaemodinamic effect

InSync Italian Registry

QRS duration (msec) 172+32Ejection fraction (%) 25+7LV end Diast. Diameter (mm) 71+9NYHA functional class 3,15+0,616 min walking test (m) 269+142Chronic Atrial Fibrillation 17,4%

190 patients M= 82,8%; Age= 68+ 8ETIOLOGY: Ischemic 46,6%; Idiopatic 37,9%; Other 15,5%

InSyncItalianRegistry



M. Zardini et al, Eur Hear 2000

LVEF %

0

10

20

30

40

BASELINE FOLLOW-UP

%

6m HWT

0

100

200

300

400

500

BASELINE FOLLOW-UP

m

NYHA class

0

1

2

3

4

BASELINE FOLLOW-UP

QOL Score

0

10

20

30

40

50

60

70

80

BASELINE FOLLOW-UP

p < .0001

p < .0001 p < .0001

p < .0001

Clinical OutcomeCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

Myocardial Performance Index (MPI) Myocardial Performance Index (MPI) measurementmeasurement

E E AA E E AA

Mitral flowMitral flow

ICTICT IRTIRTETETAortic flowAortic flow

ICT: isovolumetric contraction timeET: ejection time

IRT: isovolumetric relaxation time

ICT+IRT = MPIICT+IRT = MPIETET


Echocardiographic evaluation of Echocardiographic evaluation of the effect of biventricular pacingthe effect of biventricular pacing

MC Porciani et al, Eur Heart J Supplements, Vol. 2 (Suppl J) October 2000

LMPILMPI

RMPIRMPI

Baseline Follow-up p<Baseline Follow-up p<

(vs. baseline)(vs. baseline)

1.2 ± 0.671.2 ± 0.67

1.35 ± 0.761.35 ± 0.76

0.8 ± 0.50.8 ± 0.5

0.81 ± 0.390.81 ± 0.39

0.0090.009

0.040.04


Auricchio et al., NASPE ‘99

PATH-CHF: Inclusion Criteria (42 pts)

• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III (> 6 months) or NYHA IV• Optimal individual drug therapy • QRS duration >120 msec • PR Interval >150 msec• Sinus rate > 55 bpm• No conventional pacemaker indication

PATH CHF



• First controlled, single blinded, randomized and with cross-over technique clinical study

1. best unichamber site (haemodinamic effects)2. Optimal atrio-ventricular delay (OAVD)3. Long term clinical efficacy • Three different configuration (A-RVA, A-LV

e A-BVP) • “Acute” haemodinamic evalutation of best configuration

(unichamber or BVP)

PATH-CHF PATH CHF

4 weeks

4 weeks

One Year

4 weeks

Acute Testing at Implant

Randomization Prior to Discharge

Pre-OP Evaluation

Best Unichamber Biventricular

No Pace No Pace

Biventricular Best Unichamber

Best Chronic Pacing Mode

FlexStim

PATH CHF:Study Design PATH CHF


325

350

375

400

425

450

475

pre-implantn=20

4 weeksn=20

8 weeksn=20

12 weeksn=20

6 monthsn=20

12 monthsn=20

Mete

rs

Long Term Benefit: Six-Minute Walk

PATH CHF



0

10

20

30

40

50

60

pre-implantn=20

4 weeksn=20

8 weeksn=20

12 weeksn=20

6 monthsn=20

8 monthsn=20

10 monthsn=20

12 monthsn=20

Min

nes

ota

Sco

re

Long Term Benefit: Quality of Life

PATH CHF



Long Term Benefit: Peak Oxygen Uptake

0.9

1

1.1

1.2

1.3

1.4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Months

Peak

VO2

(l/min)

n = 15n = 15

PATH CHF



Hospitalization for HF

Mean Mean ±± SEM SEMN N == 16 16

0

10

20

30

40

da

ys

of

ho

sp

ita

liza

tio

n

1 Year1 YearPre-ImplantPre-Implant

1 Year1 YearPost-ImplantPost-Implant

P P == .003 .003

PATH CHF


MUSTIC: Inclusion Criteria (67 pts)

• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III • Optimal individual drug therapy • LBBB and QRS duration >150 msec • LVEF<35% and LVEDD>60mm• 6-MWT<450m• SR & no conventional pacemaker indication


MUSTIC study : Results

Results Active pacing

Inactivepacing

p

6-min w (m) 399 ± 100 326 ± 134 .0001QOL score 29.6 ± 21.3 43.2 ± 22.8 .0002VO2 (ml/min/Kg) 16.2 ± 4.7 15 ± 4.9 .02

67 pts, mean age 64 yrs, mean LVEF 23%, mean QRS width 177 ms, NYHA III

S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80


MIRACLE Inclusion Criteria (571 pts)

• Moderate or severe heart failure NYHA Class III or NYHA IV

• Stable optimal HF medical therapy regimen for≥1mo– Diuretic (93-94%)– ACE-I or ARB (90-93%), if tolerated– β-blocker (55-62%) - stable regimen for ≥ 3 months

• QRS duration ≥130 msec • LVEF ≤ 35% or LVEDD ≥ 55mm (echo measure) • Sinus rate > 55 bpm• 6 MWT<450m


Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853

Study DesignPre-dischargePre-discharge

Random-Random-izationization

ControlControl

CRT CRT

CRT CRT Double-Double-BlindBlind

BaselineBaseline SuccessfulSuccessfulImplantImplant

——6 Months—6 Months—

≤≤ 1 week1 week

MIRACLECardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

• Primary Efficacy NYHA Functional Class Quality of life (Minnesota Living with HF) 6-minute Walk Distance

• Secondary Efficacy Included VO2 peak, Exercise Time, LVEF, LVEDD, MR, QRS Duration, Clinical Composite Response

• Other Protocol Specified Endpoints Death or Worsening Heart Failure (Safety) # Days Spent in Hospital (Health Care Utilization)

OMTOMT

Completed 6-MonthCompleted 6-MonthFollow-upFollow-up(n = 201)(n = 201)

Completed 6-MonthCompleted 6-MonthFollow-upFollow-up(n = 215)(n = 215)

16 Death 122 Heart transplant 01 Infection/explant 15 Missed 6M FU 0

Control Control (n = 225)(n = 225)

CRT CRT (n = 228)(n = 228)

Randomized Randomized 6-Month Protocol6-Month Protocol

(n = 453)(n = 453)

Enrollment and Follow-up


CRT & Submaximal ExerciseDistance Walked in 6 MinutesDistance Walked in 6 Minutes Change from Baseline*Change from Baseline*

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

00 33 66

Follow-up Period (Month)Follow-up Period (Month)

Met

ers

Met

ers

11

P=0.004P=0.004P=0.003P=0.003

P=0.005P=0.005

Baseline (meters)Baseline (meters)291 ± 101

305 ± 85

CRTCRT

ControlControl



CRT & QOL


Change from Baseline*Change from Baseline*

00

55

1010

1515

2020

2525

00 33 66Follow-up Period (Month)Follow-up Period (Month)

Sco

re I

mp

rove

men

t (p

oin

ts)

Sco

re I

mp

rove

men

t (p

oin

ts)

11

P=0.001P=0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001

CRTCRT

ControlControl

Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire

Baseline (score)Baseline (score)

59 ± 21

59 ± 20 Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853

CRT Improves NYHA Functional Class

00

2020

4040

6060

8080

100100

120120

Nu

mb

er o

f P

atie

nts

Nu

mb

er o

f P

atie

nts

Improved 2 orImproved 2 ormore classesmore classes

Improved 1Improved 1classclass

No ChangeNo Change WorsenedWorsened

ControlControl CRTCRT

6%6%

32%32%

59%59%

4%4%

16%16%

52%52%

30%30%

2%2%

P<0.001P<0.001


Primary Efficacy Results Summary

• Pre-specified objective exceeded– P ≤ 0.05 for all three endpoints

• Results not influenced by use of beta blockers, heart failure etiology, bundle branch block pattern, QRS duration

Control CRT P Value

Change in 6-minute walk distance (m)

+ 10 + 39 0.005

Change in Minnesota LWHFQ Score

- 9 - 18 0.001

Change in NYHA Functional Class (% improved)

38% 68% < 0.001


Paired median change at 6 months from baseline. Error bars are 95% CI.

Improvement in Peak VOImprovement in Peak VO22

-0.5-0.5

0.00.0

0.50.5

1.01.0

1.51.5

2.02.0

ControlControl(n=145)(n=145)

CRTCRT(n=158)(n=158)

ml/

kg/m

inm

l/kg

/min

P=0.009P=0.009

Improvement in Improvement in Total Exercise TimeTotal Exercise Time

00

3030

6060

9090

120120



seco

nds

seco

nds

P=0.001P=0.001

Baseline Baseline (ml/kg/min)(ml/kg/min)

13.7 ± 3.8

14.0 ± 3.5

BaselineBaseline (secondsseconds)

462 ± 217

484 ± 209

CRT Improves Metabolic Exercise



Change in MR Jet AreaChange in MR Jet Area

-4-4-3-3-2-2-1-10011



cmcm22

P<0.001P<0.001 P=0.009P=0.009

Change in LVEDDChange in LVEDD

-6-6

-4-4

-2-2

00

22



mmmm P<0.001P<0.001

Absolute Change in LVEFAbsolute Change in LVEF

-2-2

00

22

44

66

88



%%

Baseline (mm)Baseline (mm)

69 ± 10

70 ± 10

Baseline (cmBaseline (cm 2)

7.2 ± 4.9

7.6 ± 6.4

Baseline (%)Baseline (%)

22 ± 6

22 ± 6

Paired median change from baseline at 6 months. Error bars are 95% CI.

CRT Cardiac Function and Structure


Composite Response

39%39%34%34%

27%27%

67%67%

17%17% 16%16%

0%0%

20%20%

40%40%

60%60%

ImprovedImproved No ChangeNo Change WorsenedWorsened

Pro

por

tion

Pro

por

tion

Control N=225Control N=225 CRT N=228CRT N=228

Chi-square test

83

363

↓↓ 77%77%

ControlControln=34n=34

CRTCRTn=18n=18

P<0.001P<0.001

Total HF days Hospitalized


Control 225 214 204 197 191 179 70CRT 228 218 213 209 204 201 99

Patients At RiskPatients At Risk

70%70%

75%75%

80%80%

85%85%

90%90%

95%95%

100%100%

00 11 22 33 44 55 66

Months After RandomizationMonths After Randomization

Eve

nt

Fre

eE

ven

t F

ree

Su

rviv

al

Su

rviv

al (

%)

(%

)

CRTCRT

ControlControlP = 0.033P = 0.033Relative risk = 0.60; Relative risk = 0.60; 95% CI (0.37, 0.96)95% CI (0.37, 0.96)

Time to Death or Worsening HF requiring Hospitalization


– is SAFE and well tolerated– improves QOL, NYHA class & exercise capacity (6 MWT)– improves CARDIAC FUNCTION and STRUCTURE– improves HF composite response– may have a favorable effect on combined measures of morbidity

and mortality

In NYHA Class III and IV systolic HF patients In NYHA Class III and IV systolic HF patients with intraventricular conduction delays, CRT:with intraventricular conduction delays, CRT:

conclusionsCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

MIRACLE


First parallele, prospective, double blinded randomized control trial

• In NYHA class III and IV heart failure patients with ventricular dysynchrony and with or without an ICD indication, CRT significantly improves quality of life, NYHA class, and maximal exercise capacity (peak VO2, exercise time)

• Population differences and timing of baseline assessment might explain the discordant 6-minute walk results

• CRT adds incremental benefit to the treatment of heart failure

conclusionsconclusionsCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

MIRACLE

Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk10

15

20

25

30

35

40

*

* †

*

*

*

†

†

Mitr

al r

egur

gita

tion

(%)

MR area

Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk

100

125

150

175

200

225

**

*

*

†

* *

*

†

Left

ven

tric

ular

vol

ume

(mL) *

LVESV and LVEDV

LV Reverse Remodeling after CRT

Pacing No pacing

N = 25

(Yu CM, et al, Circulation 2002)


Conclusions (1)Severe CHF represent one of the major challenge for cardiologists during the next decades. Pharmacological treatment will certainly remain the baseline procedure but non pharmacological treatments will certainly become an adjunct.


Conclusions (2)The role of pacing has to be determined but the series published up to now are very encouraging and the trials results demonstrate that this procedure does not increase mortality it might become the leader of the non pharmacological procedure for a selected number of patients.


Risk of Sudden Death: Risk of Sudden Death: GISSI-2 TrialGISSI-2 Trial

Patients withoutLV Dysfunction

(LVEF >35%)Maggioni AP. Circulation. 1993;87:312-322.

Patients withLV Dysfunction

(LVEF < 35%)No PVBs1-10 PVBs/h> 10 PVBs/h

0.86

A

0.88

0.90

0.92

0.94

0.96

0.98

1.00

0 30 60 90 120 150 180

Days

Su

rviv

al

p log-rank 0.002

0.88

0.90

0.92

0.94

0.96

0.98

1.00

0 30 60 90 120 150 180

Days

Su

rviv

alB

p log-rank 0.0001

0.86


Challenges in electrical management of HF • Ventricular Arrhythmias/SCD: the

majority of deaths in Heart Failure are due to SD

NYHA II

Other24%

CHF12%

Sudden death64%

N=103

NYHA III

Sudden death59%

CHF26%

Other15%

N=232

NYHA IV

Sudden death33%

CHF56%

Other11%

N=27

N = number of deaths

MERIT-HF study


NYHA Class III/IV HF*, NYHA Class III/IV HF*, EF EF ≤≤ 35%, QRS 35%, QRS ≥≥ 130 ms, 130 ms,Stable HF Medical TherapyStable HF Medical Therapy

No indicationNo indicationfor ICDfor ICD

IndicationIndicationfor ICDfor ICD

MIRACLEMIRACLE(InSync)(InSync)

MIRACLE ICDMIRACLE ICD(InSync ICD)(InSync ICD)

* Separate protocol for MIRACLE ICD Class II* Separate protocol for MIRACLE ICD Class II

Inclusion Criteria

MIRACLE and MIRACLE ICD Trials

W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators


BaselineBaseline ImplantImplantAttemptAttempt

SuccessfulSuccessfulImplantImplant

ControlControl CRT CRT

Pre-dischargePre-dischargeRandomizationRandomization

1, 3, 6 1, 3, 6 Month Month

Follow-upFollow-up

1, 3, 6 1, 3, 6 Month Month

Follow-upFollow-up

CRT CRT

DoubleDoubleBlindedBlinded

StableStableMedicalMedicalTherapyTherapy

≤≤ 11weekweek

CRT CRT

Long term follow up Long term follow up every 6 monthsevery 6 months

• 369 randomized patients369 randomized patients• 182 CONTROL and 187 CRT182 CONTROL and 187 CRT• Control: No pacingControl: No pacing• Treatment (CRT): atrial synched pacingTreatment (CRT): atrial synched pacing• OMT for HF stability maintainedOMT for HF stability maintained• ICD active in all patients of MIRACLE ICDICD active in all patients of MIRACLE ICD

MIRACLE ICD study design



182182 187187

369369

Quality of Life

30

35

40

45

50

55

60

Baseline Six Months

Sco

re Control n=346

CRT n=375

Treatment Effect, P < 0.001Treatment Effect, P < 0.001

Imp

rove

me

nt

Imp

rove

me

nt



NYHA Functional ClassBaseline versus 6 Months

4% 2% 4% 3%

59%

30%46%

32%

32%

52%38%

48%

6%16% 12% 16%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

MIRACLEControl(n=196)

MIRACLECRT

(n=211)

MIRACLEICD Con(n=158)

MIRACLEICD CRT(n=165)

Improved 2 or more

Improved 1 class

No Change

Worsening class

Treatment Effect, P < 0.001Treatment Effect, P < 0.001


Peak VO2

12

13

14

15

16

Baseline* Six Months

ml/

kg/

min

Control n=263

CRT n=276

Treatment Effect, P = 0.009Treatment Effect, P = 0.009

* * MIRACLE, pre-implant; MIRACLE ICD, post-implantMIRACLE, pre-implant; MIRACLE ICD, post-implant



Cardiopulmonary Exercise Time

450

475

500

525

550

575

600

Baseline* Six Months

seco

nd

s

Control n=265

CRT n=277

** MIRACLEMIRACLE, pre-implant; , pre-implant; MIRACLE ICDMIRACLE ICD, post-implant, post-implant

Study Effect, P < 0.001Study Effect, P < 0.001Treatment Effect, P < 0.001;Treatment Effect, P < 0.001;



6 Minute Walk Distance

240

260

280

300

320

340

360

Baseline Six Months

Dis

tan

ce W

alke

d (

m)

MIRACLE ControlN=196MIRACLE CRTN=211MIRACLE ICDControl N=158MIRACLE ICDCRT N=165

Treatment Effect, P = 0.09; Study Effect, P < 0.001Treatment Effect, P = 0.09; Study Effect, P < 0.001



MIRACLE ICD 6 MWT (6 Months vs. 1 Month)

300

310

320

330

340

350

360

One Month Six Months

Dis

tan

ce W

alke

d (

m)

MIRACLE ICDControl N=143

MIRACLE ICDCRT N=151

Treatment Effect, P = 0.07Treatment Effect, P = 0.07



Survival

80%

85%

90%

95%

100%

0 1 2 3 4 5 6

Months Since Randomization

% o

f P

atie

nts

Su

rviv

ing

Control n=402 CRT n=415

P=0.42



CRT Effect on LV Structure at 6 Months in Moderate to Severe HF

-40

-20

0

P<0.001P=0.06

LVEDVAvg. Change

(mL)

-6-4-202

MIRACLE MIRACLE ICD Contak CD

P<0.05 P=0.81 P=0.001

Data sources: MIRACLE: Circulation 2003MIRACLE ICD:JAMA 2003Contak CD: J Am Coll Cardiol 2003

Control CRT

LVEDDAvg. Change

(mm)

NOT REPORTED


CRT Improves Cardiac Function at 6 Mo in Moderate to Severe HF

0

2

4

6

P<0.001P=0.12

P=0.029

LVEFAvg. Change(Absolute %)

-3-2-10

MIRACLE MIRACLE ICD Contak CDP<0.001

P=0.58

Data sources: MIRACLE: Circulation 2003MIRACLE ICD:JAMA 2003Contak CD: J Am Coll Cardiol 2003 Control CRT

MR Jet AreaAvg. Change

(cm2)

Not Reported


CRT Improves QOL & Functional Capacity in Moderate to Severe HF

-20-15-10-50

P<0.001 P=0.02 P=0.017P<0.001

QoL Score(MLWHF)

Avg. Change

0%20%40%60%80%

MIRACLE MUSTIC SR MIRACLE ICD Contak CD

P<0.001 P=0.006P=0.007

Data sources:MIRACLE: Circulation 2003;107:1985-90 MUSTIC SR: NEJM 2001;344:873-80MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 Contak CD: JACC 2003;2003;42:1454-59

Control CRT

NYHA ClassProportionChanging 1 or more Classes

Improve. ↓

Not Reported


CRT improves Exercise Capacity in Moderate to Severe HF

-20

0

20

40

60 P<0.001 P=0.36 P=0.029P<0.0016 Min Walk

Avg. Change(m)

000

1

2

3


P<0.001

P=0.029

P=0.04P=0.003


Control CRT

Peak VO2

Avg. Change (mL/kg/min)


Benefits Sustained Through 2 yr: MIRACLE Study Program

0100200300400500 Mean

distance walked in 6 minutes

(m)

1

2

3

4

020406080

100

6 (N=1124) 12 (N=693) 18 (N=320) 24 (N=68)

Months of Active CRT

Mean NYHAFunctional Class

Mean QoL Score Improvement ↓

Baseline Follow-up

PairedDataDisplayed

P<0.001 P<0.001 P<0.001 P=0.01

P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001

P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001

Source: Abraham, WT et al. AHA 2003


Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCRT Procedure and Device Related Risks

Complicat ions ( 1)

4,8

3,7

1,5

1,0

1,8

0,3

10,6

10,0

2,3

2,4

1,7

0,3

0 5 10 15

Unsucess. Implant

LV Lead

Coronary Sinus

Infection

30 day mortality

Procedure death

Percent of Pat ient s

MIRACLE+CONTAKCD+MIRACLE ICD

InSync III/Attain4193

Reduced Procedure Time w it h I ncreased Exper ience (2)

60

120

180

240

300

Up t o f ir st5

Next 6 t o10

Next 11more

Cent er-based exper ienceIm

plan

t Ti

me

(min

utes

) P < 0.001

Study Period AttemptsPrimary LV Lead

MIRACLE 11/98 – 12/00 591 Attain 2187

Contak CD 2/98 – 12/00 517 EasyTrak

MIRACLE ICD 10/99 – 8/01 636 Attain 4189

InSync III 11/00 – 6/02 334 Attain 4193

1. Greenberg, et al. PACE 2003;26(4p2): 952 (Abstract 93)

2. Unpublished data. Medtronic. Inc.

Improved Cardiac Function

without Oxidative Stress

0,14

0,16

0,18

0,20

0,22

0,24

500 600 700 800 900

dP/ dt max ( mm/ Hg/ s)

MVO

2/HR

(Rel

ative

Unit

s) Dobutamin

LV Pacing

P< 0.05

Nelson et al. Circulation 2000

Myocardial Oxidative Metabolism

0

0,02

0,04

0,06

LV RV

k mon

o(min

-1)

p=0.86

p=0.62

n=8

Myocardial Efficiency Work Metabolic Index

0

2

4

6

8

10

12

mm

HG

·L·m

-2

Baseline CRT

p =0.024

Ukkonen et al. Circulation 2003

n=7


CRT Does Not Promote Ventricular Arrhythmias

• Analyzed 1,044 patients with ICDs from 2 trials:– CONTAK CD– MIRACLE ICD

• Odds ratio (CI):0.92 (0.67 – 1.27)

Patients with VT or VF during Follow-up

17,2%18,4%

No CRT CRT

Prop

orti

on

Bradley DJ, et al. JAMA 2003


Study PopulationStudy Population∀ ≥ 18 years of age• NYHA Functional Class II• QRS duration ≥ 130 msec• LVEF ≤ 35%• LVEDD ≥ 55 millimeters (echo measure)• Stable optimal HF medical regimen for ≥ 1 mo. • Indication for an ICD


MIRACLE ICD II

EndpointsEndpointsPrimary EfficacyPrimary Efficacy

Peak VO2

Secondary EfficacySecondary EfficacyCardiopulmonary exercise

durationCardiopulmonary VE/VCO2 NYHA functional class,

QOL & 6 M.W. distanceCore lab echo-assessed

• Left ventricular volumes• LV ejection fraction

Clinical composite score

√

√


MIRACLE ICD II

Inclusion Inclusion CriteriaCriteria MIRACLE ICD II

MIRACLE ICDJAMA 2003;289:2685

NYHA Functional Class II III/IV

Primary Endpoint Peak VO2 QoL, NYHA, 6 MW

QRS Duration ≥ 130 msec ≥ 130 msec

LVEF ≤ 35% ≤ 35%

LVEDD ≥ 55 mm ≥ 55 mm

Stable, optimal HF medical regimen Yes Yes

Indication for an ICD Yes Yes

Device studied InSync ICD (MDT) InSync ICD (MDT)


MIRACLE ICD II

Study DesignStudy DesignBaseline ex CPX

ImplantAttempt

SuccessfulImplant

ControlICD

CRTCRT + ICD

Pre-dischargeRandomization

6 Month Follow-up

6 Month Follow-up

CRT

DoubleBlinded

StableMedicalTherapy

≤ 1week

• Intent to treat analyses• Comparison between groups• Core labs: metabolic exercise,

echocardiography, and neurohormone data

CRT

Long term follow up every 6 months

CPX


Enrollment and FUEnrollment and FU

210 Class II 429 Class III/IV

98 Completed 6M FU 82 Completed 6M FU

2 Death 2

1 Missed 6M FU 1

101 Control (ICD+OPT) 85 CRT (CRT+ICD+OPT)

639 Enrolled and Implant Attempted

19 Unsuccessful 191 (91%) Successful

186 Randomized

5 not randomized- 1 death- 4 LV lead dislodge.


VE/VCO2 Ratio

30

35

40

45

Base 6 Mo

P=0.01

Exercise Duration and VE/VCOExercise Duration and VE/VCO22 Cardiopulmonay Exercise

Duration

600

660

720

780s

Base 6 Mo

P=0.56

• Control (n=79) ♦ CRT (n=66)


MIRACLE ICD II

Quality of Life Score(MLWHF)

10

20

30

40

50

Base 6 Mo

P=0.49

6 Minute Walk,QoL, NYHA

Distance Walked in 6 Minutes

300

350

400

450m

Base 6 Mo

P=0.59


NYHA Class at 6 Months

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

I II III IV

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts P=0.05

Control (n=98) CRT (n=82)


MIRACLE ICD II

Left Ventricular End Systolic Diameter

200

250

300

350

400cm3

Base 6 Mo

P=0.01

CRT Promotes Reverse Remodeling in Class II CHF

Left Ventricular End Diastolic Diameter

200

250

300

350

400cm3

Base 6 Mo

P=0.04

Left Ventricular Ejection Fraction

20

22

24

26

28

30%

Base 6 Mo

P=0.02



MIRACLE ICD II

CRT on Composite Response

36% 34% 31%

58%

22% 20%

0%

20%

40%

60%

Improved No Change Worsened

Pro

port

ion

Control (n=101) CRT (n=85) Chi-square test

P = 0.01


MIRACLE ICD II

CRT Effect on Ventricular Arrhythmias

• 25/101 pts assigned to CTR 89 VT or VF events

• 18/85 pts assigned to CRT 61 VT/VF events

25%

21%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Control CRT

p = 0.61

During 6 Month Randomization Period


MIRACLE ICD II

Conclusions

– Does not alter exercise performance or QOL– Improves measures of CHF disease progression

• improves cardiac function and structure• improves heart failure composite response

– Neither promotes nor inhibits ventricular arrhythmias

In patients with mild systolic HF (NYHA class II) a wide QRS complex, and an indication for an ICD, CRT:


MIRACLE ICD II

RandomizeRandomize1:2:21:2:2

• Optimal Optimal Pharmacologic Pharmacologic Therapy (OPT)Therapy (OPT)

• OPTOPT

• BV pacingBV pacing +

• OPTOPT

• BV pacingBV pacing

• DefibrillationDefibrillation

+

CoComparison of mparison of MMedical Therapy, edical Therapy, PPacing acing anand d DefibrillatDefibrillationion in Chronic Heart Failure in Chronic Heart Failure ((COMPANIONCOMPANION))


Cumulative Enrollment in C.R. Cumulative Enrollment in C.R. Randomized TrialsRandomized Trials

0

1000

2000

3000

4000

1999 2001 2003 2005Result s Present ed

Cum

ulat

ive

Patie

nts

PATH CHF

MUSTIC SR

MUSTIC AFMIRACLE

CONTAK CD

MIRACLE ICD

PATH CHF II

COMPANION

MIRACLE ICD II

CARE HF

• • Actual � ProjectedActual � ProjectedDOUG SMITHDOUG SMITH


• Difficult cannulation of coronary sinus

• Anatomical abnormalities of coronary venous tree

• High thresholds

• Phrenic stimulation

Biventricular PacingBiventricular Pacing Success rate is conditioned by:



1. Improvemente of Clinical and haemodinamic index (NYHA, LVEF, 6-MWT, V02, QOL).

2. Approved by FDA (class II) for CHF, NYHA III-IV, refrattari a OMT, intra-ventricular contraction delay and IVCD

3. OMOGENEIZZAZIONE tempi di attivazione VSx4. Reverse remodelling 5. Reduction of mortality (combined with ICD)6. No effects on metabolic index (Dp/Dt)

Long term effects: Long term effects: RESULTSRESULTS


6. Effetti legati a modifiche del RCIV (TARGET), poi IVCD ed infine OAVD (anche in pz FA) 7. Efficacia INDIPENDENTE dall’etiologia 8. Best response in pts isposta maggiore in classe

NYHA III ma anche in classe NYHA II (poco studiata) e IV (casi più gravi)

9. ASSENZA di EFFETTI ARITMOGENI(probabile riduzione effetti pro-aritmici)

10.Riduzione atività ADRENERGICA 11. Riduzione MORTALITA’

EFFETTI CRT A LUNGO TERMINE

Reduced Mortality in Heart Failure

ACE-I & Beta Blockade Reduce Mortality

11,5%

15,6%12,4%

7,8%

0%4%8%

12%16%

SOLVD-T MERIT-HF+ CIBIS II

1 Ye

ar M

orta

lity

Placebo Treatment

Further Reduction with CRT + ICD

for Higher Risk PatientsHF

Mortality

SuddenCardiac Death

CRT

ICD


Mortality/Morbidity From Published Randomized, Controlled Trials

Risk reduction with CRT

Study (n random.) FU

Mor-tality & Hosp.

Mortal. & HF Hosp.

Mor-tality

HF Mort.

HF Hosp.

MIRACLE1 (n=453)

6 Mo NR 39%* 27% NR 50%*

MIRACLE ICD2 (n=369)

6 Mo 2% 0% 0% NR NR

Contak CD3 (n=490)

3-6 Mo NR NR 30% NR 18%

Meta-analysis4 (n=1634)

3-6 Mo NR NR 23% 51%* 29%* * P < 0.05 1. Abraham WT, et al. N Engl J Med 2002

2. Young JB, et al. JAMA 2003 3. Higgins SL, et al. JACC 2003 4. Bradley DJ, et al. JAMA 2003 [Inc. MIRACLE, M.ICD, Contak CD, and MUSTIC]

NR = Not reported in publication

Individual trials were not powered for mortality or hospitalization

Weight of Evidence: CRT• More than 4000 patients evaluated in

randomized controlled trials• Consistent improvement in QOL, functional

status, and exercise capacity• Strong evidence for reverse remodeling

– ↓ LV volumes and dimensions� ↑ LV ejection fraction– ↓ Mitral regurgitation

Courtesy of Dr. Bill Abraham



• CRT in NYHA class II ? • Which implication in pts with unstable Haemodinamic profile ? • CRT in chronic Atrial Fibrillation ?• CRT in Right Bundle Branch Block ?

• QRS<120ms or QTc dispersion ?

• CRT as “Up-grading” in RVA pacing ?

Actual Key QuestionsActual Key Questions

Creating Realistic patients expectations


• Approximately two-third of patients should experience improvement (responders vs. non-responders)1

• Some patients may not experience immediate improvement

• Have patients set their own goals of what they would like to do following CRT: Grocery shopping, Decreasing Lasix dose Walking to the mailbox without stopping, Lying flat to sleep

• Encourage them to be part of the group that responds to their therapy

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCreating Realistic expectations

Current treatment of CHFFunctional improvement

Mortality reduction

– pump failure

– sudden death

DrugsDrugsLV/LV/BiVBiV Pacing Pacing ?

ICDICDDrugsDrugs

LV/LV/BiVBiVICD ?ICD ?

≈ 15% of all conventional ICD could be eligible for BVP


Summary• Large number of patients studied in CRT• Concordant proof that CRT improves QOL,

Exercise Capacity, Functional Capacity(Improvements persist through 1 year)

• CRT reduces the risk of mortality and HF due to worsening HF

• CRT + ICD reduces risk of mortality• CRT improves cardiac function and structure


Relative Cost of CRTCost per pat ient

$0$20$40$60

CRT+ I CD

CRT

Hip/ knee replace

PTCA

CABG

Dialysis

$ t housands

Total Annual Expenditures

$0 $5 $10 $15 $20

$ BillionsDoug Smith:

Doug Smith:


0

5000

10000

15000

Baseline Post-implant

Intensive careCardiologyOthers

Patient Cost Baseline: 12,784 Euro Patient Cost (Implant included): 12,362 EuroPatient Cost Post-implant: 1,680 Euro

Hospital costs per patient

Cost EffectivenessAnalysis of Biventricular Pacing in HF

Curnis A 2001





• Percentage of potential RESPONDER• Prognostic value of diagnostic index? • Results of TRIAL • UNIVARIATE/MULTIVARIATE


• PERCENTUALE reale di “responder” (25-30% di “non responder”)• Grado di ACCURATEZZA degli indici predittivi• MORBIDITA’ asociata (BPCO, IRC, CHF, Ipert. Polmonare) • Grado di ASSOCIAZIONE tra ASINERGIE e BBSx • Popolazione “target” CRT? • Severe CHF (NYHA IV) or haemodinamic instability (mortalità 70% a 12M inotropi ev)


• ASSOCIAZIONE QRS>120ms / dissinergie • Pz CMD/HF con BBSx risposta emodinamica più scadente

• 15% pop. CMD/HF con QRS>120ms• 1/3 pop. CMD/HF con CHF sistolica presenta QRS>120ms• 30% pop. CMD/HF in classe NYHA III-IV QRS>120ms • 60% pz. CMD/HF alterazioni PQ

Witch is the prognostic value of QRS width ?


• Elevata correlazione tra QRS e IVCD • Bassa correlazione tra QRS e RCIV (marker CRT) • QRS parametro specifico ma poco sensibile • Associazione CMD/HF, BBSx ed eventi avversi a distanza (fattore prognostico negativo)


• Fenomeni di ASINERGIA secondari ad attivazione asincrona tra i segmenti miocardici (SIV/PP)• Attivazione SIV quando il restante miocardio è in “compliance” ed attivazione parete L e PL tardiva e connessa a RM tele-diastolico • Creazione di un GRADIENTE ANOMALO VSx/VDx, con progressivo incremento LVEDD e riduzione LVEF regionale, SV/CO, PA media, Dp/Dt• I fenomeni meccanici VSx alterati per ritardati movimenti apertura/chiusura AoV e chiusura di MV • Mancata OMOGENEIZZAZIONE tempi di recupero


• Spostamento del punto di equilibrio ad un livello ancora più critico nei pz CMD/HF

• Se PQ lungo, AVD critico e responsabile di un incompleto movimento di chiusura MV (mancanza consecutio onda A/PEP)

• Il criterio ECHO (53%) è maggiormente predittivo di ASINERGIA rispetto al criterio ECG (30%) nei pz CHF classe NYHA III-IV


I risultati di uno studio retrospettivo (241 pz CHF) considerano i parametri ECG (BBSx e QTc) nei CHF i migliori indici predittivi negativi all’analisi univariata, mentre i parametri ECHO ed emodinamici i migliori indici predittivi di mortalità (RCIV, VO2 peak, VO2 al raggiungimento della soglia anaerobica, LVEF) al’analisi multivariata (Shanim)


INSYNC (150 centri/5.517 pz)Registro osservazionale (CHF, BBSx e QRS≥140ms)associazione ad un incremento mortalità per ogni causa e ad un incremento frequenza di mortalità per SCD all’analisi univariata. Rischio relativo di mortalità persisteva dopo aggiustamento dei dati (età, patologia cardiaca, altri indicatori di severità HF, prescrizione ACE-I/β-bl.) all’analisi multivariata

VEST (3654 ECG pz. CHF NYHA II-IV)Tra i parametri predittivi indipendenti di mortalità c’era la durata del QRS (QRS≥200ms RR>5 volte rispetto a QRS≤90ms)


CONCLUSIONI INSYNC/VEST: ECG basale potente MARKER prognostico nei CHF

INSYNC e VEST relazione tra BBSx ed indici di sopravvivenza

PRESUPPOSTO di PARTENZA: maggiore QRS, maggiore sarà il grado di asincronia VSx e quindi maggiori saranno i benefici della CRT.


Kass (Circulation '99) Blanc (Circulation '97)

Risultati in “ACUTO““ACUTO“ lavori iniziali evidenza di correlazione significativa tra QRS e CRT (valutazione EMODINAMICAEMODINAMICA)

Risultati CRT in 22 pz CHF con micromanometro a doppio sensore (LVSP e AoSP) che se l’ASINERGIA rappresenta la chiave predittiva di efficacia, la combinazione QRS≥155ms e Dp/Dt basale≤700mmHg/s eccellente combinazione

Nelson


NON NON è un dispositivo di assistenza meccanica NONNON non rappresenta il trapianto cardiacoNONNON non agisce sul Dp/Dt

Recupero funzionale di aree asinergiche con CRT

Se contrattilità particolarmente depressa risultati meno brillanti fino a diventare nulli


ANALISI ANALISI TERMODINAMICATERMODINAMICA

le zone con ATTIVAZIONE PRECOCEATTIVAZIONE PRECOCE si contraggono contro un carico di lavoro MINIMOMINIMO (restante miocardio in fase di “compliance”)e quindi l’accorciamento rapido iniziale non può tradursi in un aumento della PRESSIONEPRESSIONE Ao Creazione di un LAVORO NEGATIVOLAVORO NEGATIVO (E pot. che non si trasforma in E. cinetica).


Le zone che si attivano TARDIVAMENTETARDIVAMENTE vengono sottoposte ad un carico lavoro ECCESSIVO ECCESSIVO e quindi ad uno elevato STRESS PARIETALE.STRESS PARIETALE.La loro fase di contrazione trova le regioni già attivate in ”COMPLIANCE””COMPLIANCE” esercitando un effetto di stiramento.



Lavoro miocardico speso per TRASFERIRE TRASFERIRE una certa quantità di E. CINETICAE. CINETICA da una porzione all’altra della camera cardiaca piuttosto che in AoLa contrazione delle porzioni attivate TARDIVAMENTE TARDIVAMENTE può avvenire a valvole semilunari chiuse e/o a valvole AV aperte



1.1.AUMENTOAUMENTO del rapporto LVESV/LVEDV2.2.SPOSTAMENTOSPOSTAMENTO a DESTRA della curva P/V3.3.ALLUNGAMENTOALLUNGAMENTO PEP>140ms (Q/inizio VTI

Ao)4.4.ACCORCIAMENTOACCORCIAMENTO del rapporto tra

Ejection Time/Relaxation Time5.5.RIDUZIONE RIDUZIONE LVEF

LAVORO NEGATIVOLAVORO NEGATIVO

ANALISI ANALISI EMODINAMICAEMODINAMICA


1.1.ALLUNGAMENTOALLUNGAMENTO IVRT e IVRT2.2.PROLUNGAMENTO PROLUNGAMENTO temporale del MR3.3.PEGGIORAMENTO PEGGIORAMENTO del grado di MR4.4.DELAYDELAY temporale tra eventi P/S

(Q-VTI polmonare e Q-VTI aortico >40ms)5.CONTRAZIONI SEGMENTARIE 5.CONTRAZIONI SEGMENTARIE

post-sistoliche VSx (M-mode e DTI).C’è meno tempo per riempire e svuotare il VSx.

LAVORO NEGATIVOLAVORO NEGATIVO

ANALISI ANALISI EMODINAMICAEMODINAMICA


(Xiao) CORRELAZIONE durata QRS e ASINERGIA meccanica mediante analisi del Dp/Dt Doppler dal MR

Correlazione POSITIVA durata QRS e (1) durata M.R. (2) IVCT e (3) IVRT. Correlazione NEGATIVA tra durata QRS e (1) (+Dp/Dt), (2) intervalli Q-pressione di picco, (3)

intervalli Q-Dp/Dt di picco, (4) Tempo di riempimento ventricolare (critico se ≤200ms).

ANALISI ANALISI ECOCARDIOGRAFICAECOCARDIOGRAFICA


ASINERGIAASINERGIA meccanica VSx/VDx (QRS-VTI AoV (–) QRS-VTI PV)

I PARAMETRO di ASINERGIA I PARAMETRO di ASINERGIA IVCDIVCD

Elevata CORRELAZIONE CORRELAZIONE IVCD / QRS PREVALENZA PREVALENZA ECG dal 25 al 55%

ASINERGIAASINERGIA presente nel BBSx e nel PM/RVA

INVERSIONEINVERSIONE eventi meccanici VSx/VDx ≈ 10-30ms

CONTRAZIONE RITARDATACONTRAZIONE RITARDATA VSx (≈ 85ms)

PREVALENZAPREVALENZA ECHO fino al 71%


FASE SISTOLICAFASE SISTOLICA Prolungamento degli intervalli ELETTROMECCANICI (Q/VTI AoV, Q/fine VTI AoV, Q/onda E)

FASE DIASTOLICAFASE DIASTOLICAProlungamento IVRT e IVCTRiduzione del riempimento VSx (VTI MV)Aumento del rapporto VTI-TV/VTI-MV



IVCD REGIONALEIVCD REGIONALE (1) Q wave/S-wave DTI

(lateral wall MV anulus and tricuspidalic) (2) Prolonged MR (non ritardato)

(prolungamento IVRT e IVCT) (3) Riduzione del tempo di riempimento VSx

(VTI mitralico)

IVCD GLOBALEIVCD GLOBALE(1) Q wave/inizio flusso aortico (2) Q wave/inizio flusso polmonare;



Definizione ECHO: contrazione prolungata PP VSx protratta dopo l’apertura di MV.CHF QRS>120ms (36%-73%) CHF QRS<120ms (26%-51%). DTI (analisi velocità regionali) e sistemi basati su registrazione digitale di “loop” DTI, (“Tissue Tracking”, dato quantitativo dell’ampiezza del movimento longitudinale di ogni segmento miocardico analizzato durante la sistole) e lo “Strain Rate” (discriminazione tra movimenti attivi e passivi)

II PARAMETRO di ASINERGIA II PARAMETRO di ASINERGIA RCIVRCIV


Altissimo VALORE PREDITTIVO per CRT.Breithard (JACC ’02), Sogaad (JACC '02) e Pitzalis (JACC '02) con metodica ECHO e valutazioni DTI, “Strain”, “Strain Rate”, “Color Kinesis” ed “Acoustic Quantification”.

Marker di ASINERGIAEFFICACE anche in assenza di altri parametri(nessun risultato se manca RCIV anche se QRS>120ms)



Elevata CORRELAZIONE con:(1) LVEF(2) LVESV(3) LVEDV. (4) Dp/Dt massimo(5) IM moderato-severo (6) RIDUZIONE durata eventi sistolici e diastolici

effettivi (7) RITARDATI eventi sistolici e diastolici. Valutazione DTI PP VSx. (regione “target”)



AVD nei pazienti con PR lungo(1) Prolungamento dell’IVCT(2) Riduzione del riempimento diastolico effettivo(3) Incremento R.M. tele-diastolico

(già presente nel RCIV) e ulteriore riduzione SV/COOAVD nei pazienti CMD/HF (1) CORREZIONE FC inappropriatamente basse (2) CORREZIONE AVD patologici (incremento SV/CO)(3) Prima del BVP, CRT era AVD breve e RVSTIM doppio sito (RVA ed RVOT).

III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD


• MIGLIORAMENTO indici emodinamici (LVEF/NYHA) in piccola “COORTE” di 16 pazienti CMD/HF con PM- DDD/AVD breve (report ’90)• Dato risultato non riproducibile in studi successivi.• POCHI studi “in acuto” su RVA/RVOT• SINGOLO studio con “TREND” a favore di RVOT (non variazioni SV/CO)• MANCANZA di seguito per dati NON UNIVOCI a favore



AVD espressione della FASE DIASTOLICA(nel BAV inadeguato CRONOTROPISMO) AVD evento finale di una serie di fenomeni legati ad PERFORMANCE legata ad una normale sequenza di attivazione AV (onda A deve precedere PEP) Accoppiamento CRITICO dei due fenomeni (“TIMING” VTI onda A e PEP) SVILUPPO di adeguato aumento del gradiente di pressione AV in fase di PEP, evento temporale che deve precedere la giustapposizione dei lembi mitralici e quindi la fase di contrazione ventricolare effettiva.



CONTRAZIONE ATRIALE PREMATURA (perdita contributo atriale al riempimento)

2. MANCANZA “consecutio” onda A/PEP3. INCOMPLETA CHIUSURA MV4. IM TELE-DIASTOLICA

(PTDVS > PAS)5. “TIMING” onda E successiva RITARDATO

(progressiva fusione onde E/A per AVD prolungati)6. RIDUZIONE tempo di riempimento VSx GLOBALE

(inizio onda E/fine onda A o VTI mitralico).



Analisi ECHO guidataOAVD specifico per ogni paziente (Karloff, Auricchio)EFFETTI POSITIVI presenti in un ampio SPETTRO.EFFETTI DETRIMENTALI con AVD fuori RANGE(PR<80ms contrazione simultanea ASx/VSx a valvole AV

chiuse, con aumento della pressione in ASx e reflusso di sangue nelle VP (riduzione SV/CO).

IDENTIFICAZIONE AVD “TARGET” 150ms

nel BAV CONGENITO (Karloff)



• TEMPO elettro-meccanico in grado di procurare il MAGGIORE riempimento DIASTOLICO senza interferenze con la fase SISTOLICA• REALE interferenza AVD su SV/CO nel 60% (AMPIA finestra terapeutica di programmazione)• OAVD quel ritardo AV in grado di generare il massimo VTI (Sawhney)

OAVD



Numerose PUBBLICAZIONI esprimono il concetto che una OPTIMAL-CRT necessita di un OAVD.

(Brecker e Gibson) report (’96) Nesso CAUSALE OAVD/BVP nei pz. CRT/HF, PR lungo, QRS largo e M.R. (A-BVP con AVD breve nei pazienti con PR lungo e MR associata)



Miglioramento INDICI EMODINAMICI (riduzione ASINERGIE REGIONALI e GLOBALI)

Miglioramento SINTOMIMiglioramento QOL (Minnesota HF test score)Miglioramento TOLLERANZA allo SFORZO (6-MWT)Miglioramento classe FUNZIONALE (NYHA)

EFFETTI A-BVP


Azione OAVD(1) TCIV(2) IVCD(3) tempo di conduzione AV(4) tempo di conduzione intra-atriale ed inter-

atriale(5) FC(6) stato adrenergico del paziente.


1. In ogni paziente una OTTIMIZAZIONEOTTIMIZAZIONE della FUNZIONE SISTOLICA VSx inizia con la programmazione di un OAVD (Auricchio).

2. Concetto di OAVD connesso a quello di RIAG (P>100ms), nel quale si verificano differenti tempi di attivazione AV per il ciclo cardiaco destro e per quello sinistro.

3. RIAG sottraendo al RIAS (“timing” onda P/inizio onda A PW-Doppler MV) il RIAD (“timing” onda P/inizio onda A PW Doppler TV).


(Padeletti) studio condotto sugli Effetti OAVD e concetto di RIAG mediante pacing ADx basso (SIA e triangolo di KOCK) con effetti di RIDUZIONE del RIAG mediante sincronizzazione dell’attività delle due camere atriali, senza interferire con la fase di riempimento diastolico delle due camere ventricolari (Starling, senza modificare SV/CO).


PRESUPPOSTO della CRT: Alterato SINCRONISMO A-BIV ( IVCD/RCIV/AVD) responsabile di un PEGGIORAMENTO emodinamico (Dp/Dt).

RAZIONALE della CRT: Possibilità di INVERSIONE delle conseguenze delle asinergie, con risultante miglioramento emodinamico

I TRE MECCANISMI di ASINERGIA sono operativi nella maggior parte dei pazienti con BBSx


Studi iniziali con “coil” epicardico Studi successivi con “coil” trans-venosi standard per RVA. Studi successivi con specifici “coil” per il CS


• Segnalazioni di efficacia ANEDOTTICHEANEDOTTICHE• Valutazioni SUCCESSIVE di tipo EMODINAMICAEMODINAMICA

• BASSOBASSO valore PREDITTIVOPREDITTIVO studi iniziali • Supposto miglioramento in ACUTOACUTO non confermato in CRONICOCRONICO

• DUBBIADUBBIA la natura investigativa e la validità scientifica degli studi (“non controllati” e “non randomizzati”)

CONSIDERAZIONI CONSIDERAZIONI effetti a breve effetti a breve terminetermine


• Valutazione in ACUTOACUTO dei parametri EMODINAMICIEMODINAMICI (PA, PP, PCWP, PVC).

• Identificazione INIZIALE INIZIALE dei potenziali RESPONDERRESPONDER mediante NYHA, QOL e 6-MWT.

• Valutazioni SUCCESSIVESUCCESSIVE della progressione di malattia (MORBIDITA’ e MORTALITA’).

CONSIDERAZIONI CONSIDERAZIONI effetti a breve effetti a breve terminetermine


Cazeau (PACE ’94) 8 pz., NYHA IV, LVEF<30% (22±8%). “RANDOM” evaluation of 4 different configuration (RVA, RVOT, RVA/LV,RVOT/LV) BVP improved SV/CO (20-25%), PCWP (19-23%), IVCT/IVRT (13±9%).

Bakker (PACE ‘94) A-BVP in 5 pz. CMD/HF, NYHA III-IV, BAV I, epicardial “lead”. 4/5 (80%) improved NYHA, LVEF (m.v.8±2%), SV (12±3 ml), VTI MV, M.R. and OAVD (?)

EARLY APPROACH


Leclercq (JACC ’98) 18 pts CHF, NYHA III-IV, QRS>120ms (170±37ms), OMT. Evaluation 4 different PACING configurationAAI, DDD (RVA/RVOT) e BIV (LV/RVA e LV/RVOT) RVA/RVOT META-ANALYSIS: BVP improved in 12/18 pts (66%) CI and PCWP Parametri EMODINIAMICI ed ECG non predittivi della risposta alla CRT (elemento discriminante LVEF basale più bassa nei “responder”)


(Auricchio, Circulation ’99) Studio 27 pz CMD/HF (PATCH-CHF), NYHA III-IV, LVEF ≈20%, RS, QRS>120ms e PR>150ms (“lead” epicardico).Tre diverse configurazioni di pacing (VDx, VSx e BV)Differenti AVD. 22/27 (81%) miglioramento Dp/Dt, PA sistolica e PP.“RESPONDER” identificabili per QRS basale più stretto (128±12 versus 180±22ms). Effetto EMODINAMICO dipendente da OAVD OAVD specifico per ogni pazienteEffetti EMODINAMICI ampio “RANGE” (80-200ms)

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy(Kass, Circulation ’99)18 pazienti, NYHA III-IV, LVEF 19%, QRS>150ms.Analisi Dp/Dt, PA sistolica e PPDifferenti configurazioni di pacing (RVA, RVOT, LV, BV).Correlazione positiva QRS basale e +Dp/DtMiglioramenti VTI mitralico e Dp/Dt con OAVD (“range” 90-130ms per migliore pre-carico)Effetti DETRIMENTALI AVD<90ms PV “loop” migliore nella configurazione LVP(Yu, AHJ ’03) Configurazione CRT azione sui parametri di fuzione SISTOLICA REGIONALE (DTI) e su MR anche rispetto alla configurazione LVP.


• Risposta individuale VARIABILE • Efficacia su funzione SISTOLICA globale• LVP ≥ BVP su PV “LOOP”• MIGLIORAMENTO funzione SISTOLICA regionale• Effetto combinato con OAVD (fase DIASTOLICA)• OAVD specifico per ogni individuo con effetti

positivi in un determinato “RANGE”, al di fuori del quale vengono perduti i benefici emodinamici.

• “RESPONDER” QRS basale largo e LVEF più depressa.

• EMODINAMICA non sempre correlata all’ECG.

EFFETTI CRT A BREVE TERMINE


• Attivazione ventricolare ASINCRONAASINCRONA• REDISTRIBUZIONE REDISTRIBUZIONE carico di lavoro

(tensione parietale) regionale (WMSI) con modifica della PERFUSIONE e ripartizione MBF/VO2.

• RIDUZIONE MBF/VO2RIDUZIONE MBF/VO2 zone con precoce attivazione

• AUMENTO MBFVO2AUMENTO MBFVO2 zone con tardiva attivazione

Effetti STIMOLAZIONE Effetti STIMOLAZIONE RVA/RVOTRVA/RVOT


• VARIAZIONIVARIAZIONI IL-GF dei cardiomiociti


• Progressiva DILATAZIONEDILATAZIONE VSx (LVEDV e LVESV)

• Sviluppo di ipertrofia ASIMMETRICAASIMMETRICA (collagene)


• Applicazione “STANDARD”“STANDARD” nella INCOMPETENZAINCOMPETENZA cronotropa (normalizz. FC)

• Fenomeni ADATTATIVIADATTATIVI nel BAV completo

• Alterata funzione MECCANICA e progressivo sviluppo di IPERTROFIA BV IPERTROFIA BV

• Progressiva RIDUZIONERIDUZIONE SV/CO



• Relazione NEGATIVANEGATIVA nel rapporto FORZA/FREQUENZA FORZA/FREQUENZA

• Modificazioni OMEOSTASIOMEOSTASI Ca++ conprolungamento fase di ripolarizzazione cellulare (QTc lungo) e aumentato rischio di aritmie ventricolari.



Induzione BAV completo (13 cani)Valutazioni ECHO per 8 settimaneRandomizzazione in doppio cieco a RVP o BVP(VDD e AVD 100ms)Analisi funzionale/morfologica ECHO dopo 8 settimane post BAV completo

Durata QRSc e QTcRapporto indici di MASSA VSx tra SIV e PP Misurazioni PAMc/FC VSx/VDx e P. VSx , mediante elettrodo quadripolare endocardio e misurazione P.VSx (calcolo del Dp/Dt)



• Dopo il BAV e prima della RANDOMIZZAZIONE sviluppo ipertrofia ASIMMETRICA VSx (>25%) e incremento LVEDV/LVESV (>45%) • Al termine della RANDOMIZZAZIONE progressiva regressione degli indici di massa (2 settimane/BVP 6 settimane/RVP) • BVP REGRESSIONE dell’ipertrofia più uniforme (rapporto SIV/PP ≈1)• Riduzione LVEDV/LVESV in entrambi i gruppi.

• Rimodellamento MECCANICO con normalizzazione del carico di lavoro e miglioramento del sincronismo


Effetti del RVP e BVP nel’incompetenza cronotropa legati ad un RIMODELLAMENTO INVERSOEffetti di tipo CONTRATTILI e STRUTTURALI.Non è possibile il RIMODELLAMENTO ELETTRICO(QTc e QRSc non si normalizzano come la MASSA)Il rimodellamento si associa a variazioni di +Dp/Dt, LVEDV e LVESV VSx. Regressione dell’ipertrofia più rapida ed uniforme con il BVP

• Effetti EMODINAMICI del pacing dipendenti dalla configurazione utilizzata (RVP/BVP)

• Il grado di IPERTROFIA ASIMMETRICA raggiunto dipende dal SITO di STIMOLAZIONE utilizzato


Risultati CLINICI eterogenei del CRTPercentuale variabile “NON RESPONDER” (25-30%) Criteri di selezione NON UNIFORMI Linee guida AHA/ACC/NASPE continuamente messe in discussione dai risultati di nuovi trial Maggiori effetti della CRT nei pazienti in classe NYHA III ed in fase di stabilità clinicaRisultati minori se classe NYHA troppo avanzata (IV), comorbidità associata e/o necessità di inotropi ev


CRITERI condivisi (MIRACLE)CMD/HF primitiva o ischemicaClasse NYHA III-IV nonostante OMTCriterio ECG di QRS>120msCriterio ECHO di LVEDD>55mm ed FE<35%.

Recenti META-ANALISI riferite ai principali trial condotti considerano non più necessario il criterio ECG ma sufficiente la diagnosi ECHO di RCIV (IVCD/OAV)


Ridotta efficacia clinica nei pazienti particolarmente compromessi (NYHA IV) ed emodinamicamente instabili (inotropi ev) Eventuale allargamento ai pazienti NYHA II se candidabili all’impianto di un dispositivo DDD/VVI (R) convenzionale e presentano alcuni marker ECHO (LVEDD>55mm, PW restrittivo/pseudo-N, MR) ECG-grafici (VTS/VTNS CRT+ICD) TERAPEUTICI (titolazione non adeguata per AVD)


CRITERIO ECG

Relazioni ASINCRONIE/durata QRS

HP di partenza: (1) ASINCRONIE scontate se QRS>120ms(2) Correlazione diretta CMD/HF, BBSx e mortalità (3) Criterio ECG specifico ma non sensibile (4) Mancanza di “cut-off” point(5) Ampia variabilità range 120-170ms


• Correlazione INVERSA tra durata QRS e riduzione

LVEF • Buona correlazione se QRS>170ms (molto

specifico)• Bassa correlazione se QRS<100ms (poco sensibile)

• Nessuna correlazione se QRS>100ms e <170ms • Concetto della DISPERSIONE del QRS

CORRELAZIONE QRS/LVEF (CMD/HF)

Buona correlazione QRS/IVCDScarsa correlazione QRS/RCIV (marker della CRT)


In alcuni Lavori le percentuali di mortalità sono sovrapponibili se si utilizza il solo parametro QRS ed il “cut-off” point di 120ms)

Diversi lavori hanno dimostrato una DISTRIBUZIONE di tipo UNIMODALE della durata QRS nei pazienti CMD/HF, ossia senza “CUT-OFF” point per valori compresi tra 70 a 180ms (Xiao (BHJ ’92):


• Software applicativi (DTI) dimostrano l’ ASSENZAASSENZA di correlazione assoluta QRS/RCIV

Metodica ECHOMetodica ECHO

• META-ANALISIMETA-ANALISI del PATH-CHF PATH-CHF dimostra come la popolazione arruolata nel trial (QRS>120ms) presentava diversi quadri di RCIV che andavano dalla competa assenza alla presenza di un IVCD.

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyIMPATTO METODICA ECHO• JACC del ’03 pazienti CMD/HF idiopatica con PREVALENZA del parametro RCIV 92% nel BBSx+EAS, 46% nel BBSx, 78% nel BBSx incompleto, 48% nell’EAS e 41% nel QRS normale. • Efficacia della CRT nei pazienti BBDx (analisi DTI di coesistenti RCIV VSx)


Effetti EMODINAMICI della CRT presenti sia nei pazienti con IVCD che in quelli con QRS<120ms. Estrema variabilità dei valori di “cut off”, alcuni dei quali troppo alti (>150ms). Variabilità dei parametri “TARGET” nel trial PATCH CHF II gli effetti EMODINAMICI (V02 di picco ed alla soglia anaerobica e 6MWT) in ACUTO ed a 3 mesi di FU erano presenti solo nella QRS>150msDopo 1 anno di FU effetti presenti in ambedue i gruppi. Un QRS stretto non esclude le ASINERGIE Un QRS largo non garantisce le ASINERGIE


INDICAZIONI AMPIAMENTE CONDIVISE(criteri MIRACLE) CMD/HF di qualsiasi etiologiaLVEF<35% (non esistono studi clinici randomizzati con valutato degli effetti della CRT nei pazienti con LVEF>35%). classe NYHA III o IV nonostante OMT. Criteri in parte rivisti e corretti, nel senso che è oramai ampiamente condiviso che il criterio di selezione PRINCIPALE dei pazienti CRT ritiene necessaria e sufficiente la diagnosi ecocardiografica di RCIV e IVCD.


Analisi degli effetti CRT a partenza dai “NON RESPONDER” • Inaccurata SELEZIONE del campione• Presenza di CO-MORBIDITA’ (BPCO, insufficienza renale, ipertensione polmonare con HF Vdx)• Classe NYHA troppo avanzata (IV)• Grave instabilità emodinamica Più utile valutare la presenza di IVCD con metodica ECHO che desumerle sulla base dell’ampiezza del QRS.


Wide variability of QRS duration in a board spectrum (no “cut-of” point)Non ResponderWitch is the “target” site for CRT ?Witch is the implication in class NYHA II ?And in class NYHA IV with “unstable” haemodinamic profile ? Is possible CRT in Atrial Fibrillation’s pts ?Is it possible CRT in Right Bundle Branch Block’s patients ?QRS< 120msQTc dispersion

INDICAZIONI DISCUSSE:


• Nei pazienti CMD/HF, il criterio DURATA del QRS presentava una relazione INVERSA con la LVEF. • Un QRS>170ms identifica una condizione di riduzione riduzione della LVEF (Murkofsky)• Il QRS è un criterio molto specifico per ridotta LVEF e IVCD, ma poco sensibile per RCIV


Mancanza di un “cut-off point” standardizzato (1) COMPANION, il CONTAK CD, PATH CHF I e II

QRS>120ms(2)BELIVE, INSYNC ICD e MIRACLE (+M-ICD)

QRS>130ms(3)INSYNC, MUSTIC e PACMAN

QRS>150ms (4)CARE HF QRS>150ms (QRS>120ms se RCIV all’ECHO)


Il limite di alcuni lavori (e mi riferisco non solo a quelli iniziali condotti da Murkofsky) Il criterio QRS largo presenta una notevole correlazione con LVEF per valori >170ms, ma la maggior parte dei lavori pubblicati in letteratura utilizza “cut-off”point anche molto più bassi.

Altri lavori includono nella popolazione in esame pazienti con QRS di ampiezza variabile da 80 a 124 ms, valori molto lontani da quelli proposti come indicazione alla CRT.


Un QRS<100ms non esclude una anormale LVEF ed (QRS prolungato nel 43,8% con ridotta LVEF e nel 16% con LVEF normale. La durata del QRS può differire notevolmente nelle diverse derivazioni. Il QRS è più lungo negli uomini che nelle donne. La durata del QRS si correla con le dimensioni del cuore.


Estrema VARIABILITA’ del criterio durata del QRS nei pazienti con CMD/HF anche in ECG seriati.Kervin: analisi dele relazioni esistente tra IVCD e durata del QRS>120ms. Il miglioramento di tale asincronia durante CRT correla un aumento di LVEF in acuto. I pazienti CMD/HF con QRS<120ms presentavano gradi minori di IVCD.AMPIEZZA del QRS non è PREDITTIVA del miglioramento di LVEF dopo CRT.


MECCANISMI di AZIONE della CRT (ECHO)• Contrazione ventricolare più omogenea. • Prolungamento del riempimento DIASTOLICO effettivo• Riduzione delle pressioni di riempimento (PTDVSx).• Riduzione del grado di MR• RIDUZIONE del PEP.


Analisi degli EFFETTI EMODINAMICI della CRT mediante impiego di dispositivi in grado di effettuare un Monitoraggio Emodinamico Continuo (MEC), mediante un sensore di PRESSIONE che sfrutta il principio della CAPACITANZA variabile (inverso della resistenza) per misurare la pressione assoluta.

Analisi di PTDVDx, PTSVDx , PAD polmonare (derivata dalla PVDx all’acme del Dp/Dt, ossia al momento dell’apertura della polmonare), il (Dp/Dt), FC, attività adrenergica (HRV) e temperatura.


Le LINEE GUIDA non considerano adeguato proporre ai pazienti NYHA II la CRT.Di contro alcuni lavori documentano risultati positivi di efficacia (classe NYHA e 6-MWT). A tutt’oggi, comunque, appare plausibile proporre la CRT ai pazienti NYHA II se LVEF<35% ed indicazione a PM tradizionale (possibile ulteriore desincronizzazione VSx), oppure se presenti altri marker di rischio (LVEDD>55mm, MR severo, E/A restrittivo o pseudo-N). Risultati di uno studio condotto “in acuto” su 16 pazienti con disturbi della conduzione AV e normale LVEF, nei quali il RVP deprima Dp/Dt rispetto al BVP.


E’ in corso uno studio controllato (PREVENT HF), con lo scopo di valutare l’efficacia della CRT nei pazienti con LVEF ridotta ed indicazione ad impianto di PM tradizionale.

Effetti della CRT nei pazienti CMD/HF sotto il profilo funzionale, e quindi come miglioramento del quadro clinico inteso come classe funzionale (NYHA), e della QOL (Minnesota)


PATH CHFPATH CHFsignificativo miglioramento di QOL (34%) e classe NYHA (26%) nel 63% dei pazienti, con persistenza degli effetti a distanza di 12 mesi di FU.

QOL E CLASSE FUNZIONALE:

MIRACLEMIRACLE 453 pz, significativo miglioramento di classe NYHA e QOL, dei CRT rispetto ai CTR


MIRACLE-ICD a 6 mesi FU miglioramento classe NYHA del 63% nei pz CRT e del 47% nei pz CRT-off Miglioramento QOL di 19 punti nel gruppo CRT e di 10 punti nel braccio non CRT.

CONTAK CD miglioramento di classe NYHA e QOL a 6 mesi di FU nel gruppo pz HF e NYHA III/IV). Il 73% dei pz che ricevevano CRT mostrava un miglioramento di almeno una classe NYHA confrontata con il gruppo non-CRT. La QOL a 6 mesi migliorava di circa 10,1 punti confrontata con i CTR.


Anche se questi studi differiscono nel design (presenza di “crossover” o studio in parallelo) la CRT sembra avere un effetto favorevole su STATO FUNZIONALESTATO FUNZIONALE e QOLQOL.

Gli effetti PIU’ MARCATIPIU’ MARCATI nei pazienti CMD/HF con sintomi più importanti (classe NYHA III/IV).

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyVO2 e CAPACITA’ ALL’ESERCIZIO (6-MWT) Considerati gli iniziali INDICI di efficacia CRT (MIRACLE,MIRACLE ICD e CONTAK CD) 1. 6-MWT (20m40m), parametro influenzabile da

effetto placebo, allenamento o risposta familiare. 2. tolleranza all’esercizio (NYHA) 3. Consumo di Ossigeno (VO2) (1-2ml/Kg/min). MIRACLE riduzione pendenza del rapporto VE/VCO2 • Criterio più obiettivo (non è motivazione dip.)• Espressione di una risposta metabolica favorevole • Non differenze significative sulla VO2 alla alla

soglia anaerobica. • Associata a miglioramento della capacità esercizio

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyVALUTAZIONE della PROGRESSIONE di MALATTIAAnalisi deL RIMODELLAMENTO INVERSO MORFOLOGICA: dimensioni, forma, volume, massa

VSx e dimensioni ASx

FUNZIONALE: LVEF, MPI, MR, DT, Qp/Qs, E/A

NEURO-ORMONALEDIRETTA: misurazione concentrazioni NE, E,

BNF, Dopamina, Grande Endotelina(VIGOR HF primo trial US con valutazione effetti

CRT su livelli NE)INDIRETTA: parametri HRV (surrogato)


VIGOR-HF: primo trial negli USA con “lead” epicardico, con 3 mesi di BVP continua, con riduzione dimensioni (1) ASx (70% dei pazienti) e (2) LVEDD e LVESD, LVEDV e LVESV (80% dei pazienti)

CONTAK CD: CRT non effetti su variabilità neuro-ormonale ed HRV (>50% pts trattati con β-bloccanti).

La sospensione della CRT dopo un mese provocava una inversione degli effetti positivi precedentemente osservati sulle strutture cardiache.


CRT ed indici di sopravvivenzaCRT non provoca un incremento della mortalità. End-point primario del CONTAK CD rappresentato dalla progressione dell’HF (insieme di mortalità, ospedalizzazioni ed eventi VT/VF).Studio COMPANION ideato per valutazione effetti su tutte le cause di mortalità.

CRT e MORBIDITA’ / MORTALITA’


MODALITA' DI STIMOLAZIONE: BVP vs LVP • I risultati degli studi iniziali (in acuto e non

controllati) mostravano una sostanziale equivalenza tra le due tecniche sui parametri EMODINAMICI (Leclercq e Blanc) o effetti superiori del LVP (Cass, Auricchio).

• Questi risultati sono stati confermati anche in “FU” a breve termine (Cazeau).


MODALITA' DI STIMOLAZIONE: BVP vs LVP • Altri lavori (Touiza - JACC '01), “non randomizzati” e condotti su piccole “coorti” (33 pts) confermavano una sostanziale equivalenza sui classici “end-point”

(NYHA, LVEF, M.R., 6-MWT e VO2 peak), mentre la riduzione del LVESD era più marcata con il BVP.• Anche Garrigue e coll (Heart '02), in uno studio prospettico tra pazienti HF in FA, permetteva di osservare nel confronto una superiorità del BVP.


• La CRT esplica una azione elettro-meccanica a diversi livelli (A-A delay, AV, RCIV, IVCD, V-V delay).

• Effetti emodinamici maggiori con CRT del RCIV (LVP e BVP), mentre CRT dell’IVCD possibile solo con BVP.• Yu ed Auricchio (PACE '00) evidenziano come

la massima CRT dell’IVCD non si correla con il maggior beneficio emodinamico, mentre CRT del RCIV si correla con l’emodinamica.


• “EBM” supporta uso routinario della CRT quale trattamento aggiuntivo nei pazienti CMD/HF e classe NYHA III-IV nonostante una OMT. • Studi sulla CRT con BVP in pts in R.S. ed FA suggeriscono che la CRT, migliorando entrambi i gruppi, ha un effetto prevalente su RCIV e IVCD rispetto all’OAVD. • Concetto di riserva di CRT.

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCRT ed ASSOCIAIZONE con ICDARITMOGENICITA’ nei PAZIENTI CMD/HF • Potenziale di azione cellulare particolarmente

lungo (QTc dispersion), che predispone a post-potenziali (precoci/tardivi) e quindi VT.

• Alterazione dei meccanismi di accoppiamento elettrico a livello inter-cellulare, come risultato del rimodellamento delle gap-junction.

• Attivazione dei mediatori dell’infiammazione con alterazione dell’interstizio cellulare e

comparsa di ritardi nella conduzione dell’impulso elettrico fino alla comparsa di aree di blocco funzionale/anatomico.


• Fenomeni che predispongono a A-A delay, IVCD, RCIV, AVD, V-V delay.

• Prolungamento della durata del potenziale di azione e della fase di ripolarizzazione cellulare.

• Prolungamento della durata del potenziale di azione con (1) “down-regulation” corrente

ripolarizzante di K+, (2) “up-regulation” della corrente depolarizzante del canale ionico legato allo scambiatore Na+/Ca++ e (3) modifiche nell’attivazione dei canali del Na+ voltaggio-dip.

CRT ed ASSOCIAIZONE con ICDARITMOGENICITA’ nei PAZIENTI CMD/HF


• Dispersione della durata del potenziale di azione (differenza tra il potenziale di azione più lungo e quello più corto), fenomeno frequenza-dipendente (a FC basse il QRS dispersion è maggiore).• Modifiche dell’omeostasi del Ca++ • Innesco di depolarizzazione mediata da automaticità triggerata da rientri funzionali.• Modifiche a carico delle proprietà attive della

m.p. con fenomeni di rientro, RCIV e IVCD legati a modifiche della cinetica di canali ionici.



INDICAZIONI NON UNIVOCHE CRT+ICD DUPLICE PUNTO DI VISTA • Valutazione benefici ICD nei candidati a CRT.

Se indicazione di classe I per ICD il problema non sussiste, ma i trial INSYNC ICD e COMPANION suggeriscono l'utilità anche nei pazienti non in classe I ed inoltre i risultati del MADIT II consigliano l'uso di un ICD come “back-up” qualora sia necessaria al CRT nei pazienti CMD post-ischemica.


Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyIndicazioni ad eventuale CRT nei candidati ad ICD e senza CHF conclamato. DISCUSSIONE: se si allargano i criteri ai pazienti

di classe II e se e, prevedibile un peggioramento clinico a quei pazienti con LVEF depressa ed a quelli con RVP

Infatti il MADIT II, nel braccio nel quale i pazienti CAD ed FE,30%, impiantati con ICD, nel follow up presentavano una maggiore incidenza/peggioramento HF. Mortalità HF per (1) deterioramento della funzione di pompa (2) SCD per aritmie letali (causa prevalente di SCD nei pazienti in classe NYHA II/III). ICD quale strumento per ridurre le SCD dovute VT/VF.


• HP a favore dell’ICD per prolungare la sopravvivenza nei pazienti HF e LVEF marcatamente depressa.• HP contro l’ICD per persistenza delle SCD nonostante l’ICD, per dissociazione elettromeccanica. MADIT I, i pts con CAD, LVEF≤35%, VTNS asintomatiche e VTS/VF allo SEE, presentano indici di sopravvivenza migliori con OMT+ICD rispetto ad OMT.MUSTT negli stessi pts (LVEF≤40%) benefici simili con ICD.Nel CABG Patch Trial, studio di prevenzione primaria su 900 pazienti sottoposti a CABG (IMA pregresso, LVEF≤35%, e potenziali tardivi positivi), non sono state osservate variazioni significative con ICD


MADIT II (pazienti con IMA pregresso, LVEF≤30% ed OMT) ICD riduce la mortalità globale durante un periodo medio di follow-up di 6 mesi (31%). Indicazione ad ICD in una popolazione molto ampia di pazienti con pregresso IMA, non con “screening” elettrofisiologici ma sulla semplice dimostrazione di una LVEF≤30% (espressione di una eventuale instabilità del quadro elettrico).Le implicazioni del MADIT II spingono ad allargare le indicazioni all’ICD. Attualmente non vi sono evidenze sufficienti e conclusive che l’ICD da solo migliori la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti HF.Risultati interessanti riguardano le procedure di ATRF dell’FA e del flutter atriale, aritmie frequenti nei pazienti HF.


AUMENTO DELLA MORTALITA’: Prolungamento QRS associato ad aumentato rischio di mortalità nei pazienti CMD/HF (INSYNC e VEST) Evidenze sperimentali suggeriscono una aumentata mortalità nei pazienti HF con QRS largo legata ad una aumentata tendenza allo sviluppo di VT, dato supportato da uno studio condotto su pazienti sottoposti a SEE nel quale una durata >120ms del QRS è risultato essere una variabile predittiva indipendente del rischio di induzione di VT sostenute e monomorfe (associazione VT/durata del QRS).QTc dispersion.


Utilizzo LIMITATO LIMITATO a pz. CHF, NYHA III/IV.Potenziale ALLARGAMENTOALLARGAMENTO delle indicazioni ad una fase ancora iniziale della patologia HF.Potenziale effetto di RALLENTAMENTO RALLENTAMENTO della progressione di malattia).

NYHA II CLASSNYHA II CLASS


• Recente HP del CRT nei pazienti CHF/RBBB (indice predittivo indipendente come LBBB?) • HP di IVCD e RCIV a livello del VSx non evidenziabili all’ECG (RCIV ed IVCD occulti), ma valutabili con altre metodiche (DTI).

RBBBRBBB


CRT nei pz. RBBB se associato IVCD. 12 pz. CHF/RBBB e RCIV (DTI)“FU” 1 year75% (9/12) miglioramento clinico (treadmill test) e riduzione RCIV (DTI). Nei 3/12 (25%) i RCIV (DTI) erano minori.

SUBSETS pz dei trial MIRACLE e CONTAK-CD.Pz. RBBB profilo di risposta IDENTICO pz LBBB

Garrigue (AHJ ’00)


• Effetti EMODINAMICIEMODINAMICI CRT legati alla ottimizzazione sequenza di attivazione elettrica VSx (DTI) piuttosto che a RIDUZIONE QRS durante BVP

Prinzer


Recupero funzionale di aree ASINERGICHE, fenomeno non necessariamente correlato a modifiche della DURATA del QRS ma a modifiche dell’ ATTIVAZIONE ventricolare

Risultati in alcuni studi hanno osservato come nei “responder” le variazioni nella RISPOSTA CLINICA si associavano ad un accorciamento SIGNIFICATIVO della durata del QRS dopo CRT.

Altri lavori hanno invece supportato l’ipotesi che i pazienti potrebbero presentare un miglioramento emodinamico anche senza sostanziali modifiche della durata del QRS


• RIDUZIONERIDUZIONE QRS con CRT non rappresenta un INDICE PREDITTIVO INDICE PREDITTIVO di risposta clinica.

• QRS duration NONNON particolarmente sensibile.

• Criterio ECHO (asincronia) e modifiche con CRT uniche variabili predittive INDIPENDENTIINDIPENDENTI di rimodellamento inverso (RCIV 56% QRS<120ms e 80% QRS>120ms)

• Risposta max se VTI AoVTI Ao piccolo e MRMR severo


• Effetti EMODINAMICIEMODINAMICI• PREVALENZAPREVALENZA nei pazienti CMD/HF sintomatici• Valutazione “UP-GRADE”“UP-GRADE” su sopravvienza e sintomi • Effetti MECCANICIMECCANICI nei pazienti CMD/HF

• 35 pz. modalità RS vs RVA• RVA sviluppo alterazioni SIV, P. Inferiore, Apice• Attivazione asincrona con progressivo DETERIORAMENTODETERIORAMENTO performance Vxs con lievi modifiche LVEF.

Boucher (’83)

PACING da RVA PACING da RVA


• Modifica indici di funzione SYS & DIA, da RVA.• Pattern di attivazione dipendenti dalla modalità considerata (RVA, RVOT, LVA, BVP)• CRTCRT e LVPLVP miglioramento indici emodinamici (PA sistolica, PCWP, PVC e onda V).• DISSINERGIA DISSINERGIA meccanica LBBB superiore a quella da RVA (MAX estensione area attivata prematuramente)• Fenomeno di RIMODELLAMENTO INVERSO RIMODELLAMENTO INVERSO con “up-grading” da RVA a BVP


• I risultati degli studi INIZIALI (non controllati e non randomizzati) non permettevano conclusioni per uso estensivo. Blanc (Circulation ’96): studio emodinamico “in acuto” condotto in 23 pz (6 FA) e poi confermati da Etienne (‘99) in 27 pazienti (10 FA), nei quali venivano resi noti gli effetti positivi di LVP e BVP sulla “performance” cardiaca (PCWP, onda V, PA sistolica, M.R.) Implicazione: la CRT, piuttosto che il sincronismo AV, rappresenta l’evento principale responsabile di questi miglioramenti emodinamici osservati.


Risultati di uno Studio pilota francese (Leclercq) pubblicato nel 2001, nel quale sono stati valutati gli effetti del BVP (classe NYHA e picco di VO2 all’acme dello sforzo) in 14 pazienti in FA, seguiti per un FU medio di 15 mesi. Risultati di Leclercq (’02) di uno studio condotto in singolo cieco e randomizzato con la tecnica del “cross-over” nel quale sono stati studiati 37 pazienti randomizzati a RVP e BVP, con osservazione che il BVP provocava un miglioramento di alcuni parametri (6-MWT, picco massimo di VO2 e riduzione della morbidità).


La FDA non approva ancora specificamente la CRT per i pazienti in FA.I risultati degli studi controllati condotti sull’efficacia della CRT nei pazienti in FA, come il gruppo FA del MUSTIC, nel quale le valutazioni emodinamiche effettuate sia in acuto che con FU a lungo termine, dimostravano come anche i pazienti affetti da FA cronica potevano beneficiarsi della CRT (6-MWT, QOL, picco massimo di V02 all’acme dello sforzo e morbidità).

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCRT ed INSUFFICIENZA MITRALICA RIDUZIONE grado di MR quale uno dei (importante meccanismo operativo CRT) Risultati di Pachon (PBR ’00) sulla stimolazione VDx “multi-site” da RVA e zona sub-polmonare del SIV, con riduzione di (1) durata del QRS, (2) area color jet, (3) direzione jet (centrale) e (4) area AS, fenomeni legati a stimolazione contemporanea dei due papillari (precisa apposizione). Risultati confermati in studi successivi sia nei pazienti in RS che in FA, e legati all’aumento del Dp/Dt, con miglioramento anche il gradiente pressorio trans-mitralico


• BBSx/RVA regioni POSTERIORE e LATERALE quelle con attivazione più ritardata (zone “TARGET” del CRT)• Non esistono metodi uniformemente accettati per misurazione effetti CRT.• Valutazione MECCANICA mediante valutazioni EMODINAMICHE.


• Tecniche di mappaggio EA (CARTO) utilizzate per IDENTIFICAZIONE zona “TARGET” nel sito con maggior “DELAY” tra i 2 V.

• Procedura EMPIRICA con posizionamento “LEAD” in REGIONE posteriore e laterale CS. • Non c’è accordo sulla zona “target”

• PATCH-CHF (analisi retrospettiva) identificazione zona TARGET a livello della parete LATERALE (Dp/Dt e di PP migliori)


e) Blanc, in uno studio retrospettivo condotto su 23 pz identificazione della regione “target” a livello della parete laterale del CSf) Leclercq, in uno studio retrospettivo condotto su 80 pazienti, ha identificato la zona “target” a livello dell’OS della vena cardiaca laterale o postero-laterale g) Cass a livello del tratto medio della L o di quella A

b) Pappone ha osservato risultati superiori nella regione PL

c) Ansalone consiglia una valutazione DTI guidatad) Gasparini (158 pts) afferma che i risultati sono

indipendenti dal sito (PL/A)

Early Post-Implant Care First-month post-procedure

management of the CRT patient includes1-3:– Determining the degree of response to the

therapy– Medications adjustment– Determination of device-related complications

1. Hunnicutt D, et al. May 14-17, 2003; Washington, DC.2. DeLurgio DB, et al. May 8-11, 2002; San Diego, CA.3. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 2002;346:877-883.


MID

BASE

APEX

ANT LAT POST

30*

LV +dP/dt (% ↑)

MID

BASE

APEX

ANT LAT POST

18*

15

9 10

Pulse pressure (% ↑)

23

17 24

* MID-LAT > any other sitep<.05 Tukey

LV pacing

Auricchio et al., Cardiostim ’98

Pacing sitePacing site

MID

BASE

APEX

ANT LAT POST

30*

??

LV +dP/dt (% ↑)

MID

BASE

APEX

ANT LAT POST

18*

15

9 10

Pulse pressure (% ↑)

23

17 24

* MID-LAT > any other sitep<.05 Tukey

LV pacing

Auricchio et al., Cardiostim ’98

Pacing sitePacing site

• Reduced LVEF remains the single most important risk factor for overall mortality and SCD.1

• Increased risk is measurable at EF above 30%, but an EF ≤30% is the single most powerful independent predictor for SCD.2

1Prior SG, Aliot E, Blonstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, Vol. 22; 16; August 2001.2 Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death, in Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Heart Disease, A textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. 2001. W.B. Saunders, Co., p. 895.

Relationship of SCD Relationship of SCD and LV Dysfunctionand LV Dysfunction


Which is the prognostic value of QRS width ?

• VEST study analysis

• NYHA Class II – IV pz

• 3,654 ECGs digitally scanned

• Age, creatinine, LVEF, heart rate, and QRS duration found to be independent predictors of mortality

• Relative risk of widest QRS group 5x greater than narrowest

60%

70%

80%

90%

100%

0 60 120 180 240 300 360Days in Trial

Cu

mu

lati

ve S

urv

ival

QRS Duration (msec)

<9090-120

120-170170-220

>220

Adapted from Gottipaty et al. JACC 1999; 33(2):145A (abstract 847-4)


CHF Population

6.5 Mio

NYHA III + IV (30 - 35%)

1.95 Mio

Wide QRS (10 - 30%)

Resynchronization Rx Target Population:195’000

650’000

Incidence = 580’000 (9.0%)Mortality = 300’000 (4.6%)

CHF Population in EuropeCHF Population in Europe


• WHO? Which criteria ?

• WHEN? Which NYHA class ?

• WHERE? RV+LV / LV ?

• WHY? Symptoms / Mortality ?

KEY QUESTIONSKEY QUESTIONSCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy

• Optimizes AV contraction sequence

• Reduces pre-systolic mitral regurgitation

• Improves atrial preloading of the ventricle

• Increases filling time

Mechanism IMechanism IAtrio-Ventricular SynchronyAtrio-Ventricular Synchrony



OAVD Restores AV Synchrony

PP RR

INTRINSICINTRINSICAorticAortic

pressurepressure

LVLVpressurepressure

PPPP

PeakPeakatrial systoleatrial systole

Start ofStart ofLV systoleLV systole

DiastolicMitral

Regurgitation

MaximumEffective Preload

PP VV

PACEDPACEDPPPP

SynchronizedSynchronizedLV and atrialLV and atrial

systolessystoles

Auricchio et al, PACE 1998


• Optimizes ventricular activation

• Increases pumping effectiveness

• Reduces regional wall stress (WMSI)

• Decreases mitral regurgitation

• Resynchronizes ventricular filling flows

• Decreases filling pressures


Mechanism IIMechanism IIVentricular CoordinationVentricular Coordination


LV Lead Implant Historical Evolution

• Thoracic epicardial LV lead - 1994 1

• RV lead adapted for transvenous LV implant - 1996 2

• CS lead adapted for transvenous LV implant -1997 3

• Special designed transvenous LV lead - 1998 4

• Guiding catheter sheath for LV lead delivery -1998 5

1. Bakker et al. PACE 1994; 2. Cazeau et al. PACE 1996; 3.Daubert et al. PACE 1997; 4. Gras et al. PACE 1998 5. Lurie et al. Circulation 1998


Blanc et al., Circulation 199723 pts mean ± SD

90

100

110

120

130

140

150

SYSTOLIC SYSTOLIC Blood PressureBlood Pressure

RVARVA LV BVRVORVOBASBAS

mm

Hg

mm

Hg

p<.01 p<.03

0

10

20

30

40

Pulmonary Capillary Pulmonary Capillary Wedge PressureWedge Pressure

RVARVA LV BVBVRVORVOBASBAS

p<.01 p<.01

Acute studies


Kass et al, Kass et al, Circulation 99Circulation 99

IntrinsicIntrinsicPacedPaced

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120RV SeptumRV Septum

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120BiventricularBiventricular

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120RV ApexRV Apex

00 100100 200200 30030000

4040

8080

120120LV FreewallLV Freewall


LV P

ress

ure

LV P

ress

ure

(mm

Hg)

(mm

Hg)

LV P

ress

ure

LV P

ress

ure

(mm

Hg)

(mm

Hg)


Acute studies



PATH-CHF: Inclusion Criteria (42 pts)

• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III (> 6 months) or NYHA IV• Optimal individual drug therapy • QRS duration >120 msec • PR Interval >150 msec• Sinus rate > 55 bpm• No conventional pacemaker indication

PATH CHF


4 weeks

4 weeks

One Year

4 weeks

Acute Testing at Implant

Randomization Prior to Discharge

Pre-OP Evaluation

Best Unichamber Biventricular

No Pace No Pace

Biventricular Best Unichamber

Best Chronic Pacing Mode

FlexStim

PATH CHF:Study Design PATH CHF


MUSTIC Inclusion Criteria (67 pts)

• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III • Optimal individual drug therapy • LBBB and QRS duration >150 msec • LVEF<35% and LVEDD>60mm• 6-MWT<450m• SR & no conventional pacemaker indication


Results Active pacing

Inactivepacing

p

6-min w (m) 399 ± 100 326 ± 134 .0001QOL score 29.6 ± 21.3 43.2 ± 22.8 .0002VO2 (ml/min/Kg) 16.2 ± 4.7 15 ± 4.9 0.02

S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80


MUSTIC Results (67 pts)

Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk10

15

20

25

30

35

40

*

* †

*

*

*

†

†

Mitr

al r

egur

gita

tion

(%)

MR area

Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk

100

125

150

175

200

225

**

*

*

†

* *

*

†

Left

ven

tric

ular

vol

ume

(mL) *

LVESV and LVEDVLV Reverse Remodeling

Pacing No pacing

N = 25


MUSTIC Results (67 pts)

MIRACLE Inclusion Criteria (571 pts)

• Moderate or severe HF (NYHA III-IV)• Stable optimal HF medical therapy regimen for >1mo

Diuretics (93-94%) ACE-I or ARB (90-93%) if tollerated β-blocker (55-62%) at stable regimen for>3 months

• QRS duration ≥150 msec • LVEF ≤35% or LVEDD ≥55mm (echo measure)• Sinus rate > 55 bpm • 6 MWT <450m



Change in MR Jet AreaChange in MR Jet Area

-4-4-3-3-2-2-1-10011



cmcm22

P<0.001P<0.001 P=0.009P=0.009

Change in LVEDDChange in LVEDD

-6-6

-4-4

-2-2

00

22



mmmm P<0.001P<0.001

Absolute Change in LVEFAbsolute Change in LVEF

-2-2

00

22

44

66

88



%%

Baseline (mm)Baseline (mm)69 ± 10

70 ± 10Baseline (cmBaseline (cm 2)

7.2 ± 4.9

7.6 ± 6.4Baseline (%)Baseline (%)

22 ± 6

22 ± 6

Paired median change from baseline at 6 months

Cardiac Function and Structure


MIRACLE

Improvement in Peak VOImprovement in Peak VO22

-0.5-0.5

0.00.0

0.50.5

1.01.0

1.51.52.02.0



ml/

kg/m

inm

l/kg

/min

P=0.009P=0.009

Improvement in Improvement in Total Exercise TimeTotal Exercise Time

00

3030

6060

9090

120120



seco

nds

seco

nds

P=0.001P=0.001

Baseline Baseline (ml/kg/min)(ml/kg/min)

13.7 ± 3.8

14.0 ± 3.5

BaselineBaseline (secondsseconds)

462 ± 217

484 ± 209

Metabolic Exercise


MIRACLE


VO2

(ml/

min

/mVO

2 (m

l/m

in/m

22 ))

DODO22 (ml/min/m (ml/min/m22))


OO22ERER

Critical DOCritical DO2 2

DISOXIADISOXIA

Critical VOCritical VO22

VOVO22 = = DODO2 2 X X OO22ERER

NormalNormal


Control 225 214 204 197 191 179 70CRT 228 218 213 209 204 201 99

Patients At RiskPatients At Risk

70%70%

75%75%

80%80%

85%85%

90%90%

95%95%

100%100%

00 11 22 33 44 55 66

Months After RandomizationMonths After Randomization

Eve

nt

Fre

eE

ven

t F

ree

Su

rviv

al

Su

rviv

al (

%)

(%

)

CRTCRT

ControlControlP = 0.033P = 0.033Relative risk = 0.60; Relative risk = 0.60; 95% CI (0.37, 0.96)95% CI (0.37, 0.96)

Time to Death or Worsening HF requiring Hospitalization


MIRACLE

Survival

80%

85%

90%

95%

100%

0 1 2 3 4 5 6

Months Since Randomization

% o

f P

atie

nts

Su

rviv

ing

Control n=402 CRT n=415

P=0.42


Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyMIRACLE and MIRACLE ICD Trials

QOL & Functional Capacity 6 Months in Moderate to Severe HF

-20-15-10-50

P<0.001 P=0.02 P=0.017P<0.001

QoL Score(MLWHF)

Avg. Change

0%20%40%60%80%


P<0.001 P=0.006P=0.007


Control CRT

NYHA ClassProportionChanging 1

or more Classes

Improve. ↓

Not Reported


Exercise Capacity 6 Months in Moderate to Severe HF

-20

0

20

40

60 P<0.001 P=0.36 P=0.029P<0.001

6 Min WalkAvg. Change

(m)

000

1

2

3


P<0.001

P=0.029

P=0.04

P=0.003


Control CRT

Peak VO2

Avg. Change (mL/kg/min)


Mortality/Morbidity from Published Randomized, Controlled Trials Risk reduction with CRT

Study (n random.) FU

Mor-tality & Hosp.

Mortal. & HF Hosp.

Mor-tality

HF Mort.

HF Hosp.

MIRACLE (n=453)

6 Mo NR 39%* 27% NR 50%*

MIRACLE ICD (n=369)

6 Mo 2% 0% 0% NR NR

Contak CD (n=490)

3-6 Mo NR NR 30% NR 18%

Meta-analysis (n=1634)

3-6 Mo NR NR 23% 51%* 29%*

* P < 0.05


Effects on Cardiac Function and Oxidative Stress

0,14

0,16

0,18

0,20

0,22

0,24

500 600 700 800 900

dP/ dt max ( mm/ Hg/ s)

MVO

2/HR

(Rel

ative

Unit

s) Dobutamin

LV Pacing

P< 0.05

Nelson et al. Circulation 2000


0

0,02

0,04

0,06

LV RV

k mon

o(min

-1)

p=0.86

p=0.62

n=8

Myocardial Efficiency Work Metabolic Index

0

2

4

6

8

10

12

mm

HG

·L·m

-2

Baseline CRT

p =0.024

Ukkonen et al. Circulation 2003

n=7


CRT Does Not Promote Ventricular Arrhythmias

• Analyzed 1,044 patients with ICDs from 2 trials:– CONTAK CD– MIRACLE ICD

• Odds ratio (CI):0.92 (0.67 – 1.27)

Patients with VT or VF during Follow-up

17,2%18,4%

No CRT CRT

Prop

orti

on

Bradley DJ, et al. JAMA 2003


Baseline ex CPX

ImplantAttempt

SuccessfulImplant

ControlICD

CRTCRT + ICD

Pre-dischargeRandomization

6 Month Follow-up

6 Month Follow-up

CRT

DoubleBlinded

StableMedicalTherapy

≤ 1week

• Class NYHA II• Intent to treat analyses• Comparison between groups• Core labs: metabolic exercise,

echocardiography, and neurohormone data

CRT

Long term follow up every 6 months

CPX


MIRACLE ICD II

210 Class II 429 Class III/IV

98 Completed 6M FU 82 Completed 6M FU

2 Death 2

1 Missed 6M FU 1

101 Control (ICD+OPT) 85 CRT (CRT+ICD+OPT)

639 Enrolled and Implant Attempted

19 Unsuccessful 191 (91%) Successful

186 Randomized

5 not randomized- 1 death- 4 LV lead dislodge.


MIRACLE ICD II

Left Ventricular End Systolic Diameter

200

250

300

350

400cm3

Base 6 Mo

P=0.01

Reverse Remodeling in Class II CHF

Left Ventricular End Diastolic Diameter

200

250

300

350

400cm3

Base 6 Mo

P=0.04

Left Ventricular Ejection Fraction

20

22

24

26

28

30%

Base 6 Mo

P=0.02



MIRACLE ICD II

Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyRelated Risks

Complicat ions ( 1)

4,8

3,7

1,5

1,0

1,8

0,3

10,6

10,0

2,3

2,4

1,7

0,3

0 5 10 15

Unsucess. Implant

LV Lead

Coronary Sinus

Infection

30 day mortality

Procedure death

Percent of Pat ient s

MIRACLE+CONTAKCD+MIRACLE ICD

InSync III/Attain4193

Reduced Procedure Time w it h I ncreased Exper ience (2)

60

120

180

240

300

Up t o f ir st5

Next 6 t o10

Next 11more

Cent er-based exper ienceIm

plan

t Ti

me

(min

utes

) P < 0.001

Study Period AttemptsPrimary LV Lead

MIRACLE 11/98 – 12/00 591 Attain 2187

Contak CD 2/98 – 12/00 517 EasyTrak

MIRACLE ICD 10/99 – 8/01 636 Attain 4189

InSync III 11/00 – 6/02 334 Attain 4193

1. Greenberg, et al. PACE 2003;26(4p2): 952 (Abstract 93)

2. Unpublished data. Medtronic. Inc.

Cumulative Enrollment in C.R.T. Cumulative Enrollment in C.R.T. Randomized TrialsRandomized Trials

0

1000

2000

3000

4000

1999 2001 2003 2005Result s Present ed

Cum

ulat

ive

Patie

nts

PATH CHF

MUSTIC SR

MUSTIC AFMIRACLE

CONTAK CD

MIRACLE ICD

PATH CHF II

COMPANION

MIRACLE ICD II

CARE HF

• • Actual � ProjectedActual � ProjectedDOUG SMITHDOUG SMITH


0

5000

10000

15000

Baseline Post-implant

Intensive careCardiologyOthers

Patient Cost Baseline: 12,784 Euro Patient Cost (Implant included): 12,362 EuroPatient Cost Post-implant: 1,680 Euro

Hospital costs per patient

Cost EffectivenessAnalysis of Biventricular Pacing in HF

Curnis A 2001


Relative Cost of CRTCost per pat ient

$0$20$40$60

CRT+ I CD

CRT

Hip/ knee replace

PTCA

CABG

Dialysis

$ t housands

Total Annual Expenditures

$0 $5 $10 $15 $20

$ BillionsDoug Smith:

Doug Smith:


Weight of Evidence: CRT• More than 4000 patients evaluated in

randomized controlled trials• Consistent improvement in QOL, functional

status, and exercise capacity• Strong evidence for reverse remodeling

– ↓ LV volumes and dimensions� ↑ LV ejection fraction– ↓ Mitral regurgitation

Courtesy of Dr. Bill Abraham


Reduced Mortality in Heart Failure

ACE-I & Beta Blockade Reduce Mortality

11,5%

15,6%12,4%

7,8%

0%4%8%

12%16%

SOLVD-T MERIT-HF+ CIBIS II

1 Ye

ar M

orta

lity

Placebo Treatment

Further Reduction with CRT + ICD

for Higher Risk PatientsCHF

Mortality

SuddenCardiac Death

CRT

ICD



• CRT in NYHA class II ? • Which implication in pts with unstable Haemodinamic profile ? • CRT in chronic Atrial Fibrillation ?• CRT in Right Bundle Branch Block ?

• QRS<120ms or QTc dispersion ?

• “Up-grading” in RVA pacing ?

Actual Key QuestionsActual Key Questions


Despite the maintenance of AV synchrony, detrimental effect of left ventricular asynchronization on mechanical performance and intraventricular flow by RVA pacing in DDD with or wthout rate adaptation, is not clear. 27 patients receiving permanent pacemakers for symptomatic bradyarrhythmias (18 DDD and 9 AAI mode) were evaluated with standard ETT and TDI before and 24 h after PM implant. The RR effect of pacing was studied by programmed rate with increments of 20, from 60 to 100/min. Color M-mode demonstrated that much more DDD patients developed new biphasic intraventricular flow during IVR period than AAI patients (13/18 versus 0/9, P<0.001). In DDD patients, the ventricular relaxation represented by mitral annulus velocity in early diastole significantly attenuated (before vs. after DDDR, 8.5+/-2.8 vs. 5.2+/-1.2 cm/s, P<0.05), and also the mitral flow propagation velocity (33+/-11 vs. 25+/-5 cm/s, P<0.01). The myocardial performance index increased after DDD (0.70+/-0.15 vs. 0.79+/-0.24, P<0.05) but not after AAI (0.61+/-0.1 vs. 0.59+/-0.08, P=NS). For both pacing groups, the accelerated pacing rate prolonged the isovolumic relaxation time and shortened the diastole period (P<0.001). However, only DDD patients had a decreased mitral flow propagation velocity (P=0.026) and an attenuated force-frequency relation in programmed rate acceleration. CONCLUSION: Despite the AV synchrony, right ventricular apical pacing immediately attenuates the left ventricular contraction and relaxation performance, which deteriorated further and suppressed the physiologically positive force-frequency relation after accelerated pacing rate.

Health & Medicine

2005 gubbio, workshop interattivo, la stimolazione cardiaca convenzionale e quella multisito