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Universidade Federal do Rio Grande do Norte-UFRN
Centro de Biociências- CB
Bioquímica
Docente: Luciana Guimaraes Alves Filgueira
Discentes: Elayne Barros Ferreira
Luiz Felipe da Silva Ferreira
Matheus Firmino de Azevedo
Nataly Barros de Lemos
Tamires Fernandes de Medeiros Barbosa Couto
METABOLISMO
DO FERRO,
HEME E
PORFIRINAS
Qual é o papel do ferro e
porque ele é tão importante
FERRO
HEMOGLOBINA
OXIGÊNIO
TECIDOS
Quando pensamos em ferro:
Entretanto, existem três tipos de ferro:
o Ferro elementar metálico ferro 0
o Sais de ferro, EX.: sal/íon de ferro 2 presente em animais
A absorção é mais rápida e eficiente
o Sal/Íon de ferro 3 presente em vegetais
A quantidade diária depende:
o Faixa etária
o Sexo
o Mulheres grávidas
o Quantidade média entre 10 e
15 mg de ferro por dia
Principais fontes de ferro
o Açaí
o Pimentão Verde
o Feijão
o Outras fontes: Brócolis,
Agrião, Couve, Soja, etc.
Origem Animal e vegetal
o Fígado de galinha (8,5mg de
Fe²+)
o Fígado bovino (6,3mg)
o Gema de ovo (5,9mg)
o Outras fontes: Carne bovina,
Carne de Frango, Peixe, etc.
Início:
o Identificação de alguns genes + suas mutações + Acúmulo do
Ferro = Contribuíram para o entendimento dos mecanismos
regulatórios responsáveis pela manutenção da homeostase
desse nutriente essencial
o Mecanismo de controle mantém o equilíbrio entre os processos
de absorção do ferro, reciclagem, mobilização, utilização e
estoque
o Alterações nos mecanismos de controle podem causar
deficiência com a sobrecarga de Ferro
o Os mecanismos regulatórios são divididos em: Celular e
Sistêmico
Ferro:
o A habilidade em aceitar e doar elétrons o torna
imprescindível para diversas reações biológicas
o Componente essencial para formação da molécula do Heme
o Participa da formação de diversas proteínas
o Na forma de Hemoglobina Transporte de oxigênio
o Necessário para o metabolismo energético, proliferação
celular e defesa imune contra patógenos
Excesso de Ferro
o Irá reagir com o oxigênio
gerando radicais livres
hidroxil e ânions
superóxidos Reação de
Fenton
o A ação desses radicais
sobre proteínas, lipídeos e
DNA causam graves lesões
celulares e teciduais
Aquisição Do Ferro
o É obtido de duas fontes principais: dieta e
reciclagem de hemácias senescentes
Absorção Intestinal
o A aquisição da forma heme da quebra da Hb e
mioglobina contidas na carne vermelha
o Alguns fatores favorecem a absorção intestinal
o A absorção acontece pelo epitélio duodenal
superior (enterócitos)
O transporte do ferro
do lúmen intestinal
até a circulação
sanguínea:
1) captação e
internalização na
membrana apical do
enterócito
2) deslocamento
intracelular
3) transporte para o
plasma
1) Captação do ferro
o Participação da transportadora de metal divalente 1
(DMT-1)
o Pode transportar vários outros metais de transição que
ocorrem naturalmente no estado +2 como Zinco, Cobre e
Manganês (metais traços)
o A DMT-1 necessita da conversão de Fe3+ para Fe 2+ pela
Dcytb8
o Internalização é feita pela proteína transportadora do
heme-1 (HCP1), posicionada na membrana apical das
células do duodeno
o HCP1 também é expressa em outros locais, como o
fígado e rins e sua regulação é feita de acordo com o
nível de ferro intracelular
o Mecanismo regulador pós-tradução da proteína
2) Transporte intracelular
o O ferro é liberado da protoporfirina
o Em caso de necessidade baixa: O ferro permanecerá no
enterócito sequestrado pela ferritina e será eliminado
quando da descamação do epitélio intestinal
o Em caso de necessidade de ferro pelo organismo: O ferro
será transportado para fora do enterócito em direção ao
plasma para ser transportado pela transferrina (Tf)
3) Transporte para o plasma
o O principal exportador do ferro da célula para o plasma é a
ferroportina (FPN)
o A expressão do mRNA da FPN está aumentada na deficiência
de ferro e hipóxia
o A FPN, além de exportador do ferro celular é também o
receptor da hepcidina (HPN), importante regulador da
aquisição do ferro.
o A Tf sérica tem grande afinidade pelo ferro na forma férrica, o
Fe2+ externalizado pela FPN deve ser oxidado para Fe3+A
hefaestina, oxidase é responsável por essa conversão
Reciclagem Do Ferro Pelos Macrófagos
o Maior parte do ferro associada à molécula de Hb
o Quantidade de ferro reciclado eritropoiese
o Macrófagos reconhecem modificações bioquímicas na superfície da
hemácia “velha”
o Eriptose : morte programada característica das células vermelhas
o 1Fe2+ fica retido no próprio macrófago dentro das moléculas de
ferritina
o 2Exportação pela FPN
o 3 Fe2+ será oxidado em Fe3+ pela CERULOPLASMINA
o 4 Fe3+ transportado pela Transferrina até medula óssea
(hemoglobinização de novos eritrócitos)
Transporte e Captação do ferro pelas células
o Transportado no plasma pela Transferrina
o Condições normais a Tf transportar até 12 mg de ferro
o Capacidade raramente utilizada (em geral 3 mg de ferro apenas.
30% da Tf está saturada com o ferro)
o Capacidade de ligação da Tf está totalmente saturada o ferro
pode circular livremente.
o Ferro livre acumula nos tecidos parenquimais deposição
dano celular
o Complexado à Transferrina ferro internalizado Quando o
complexo se liga a um receptor específico (TfR)
o A afinidade do TfR à Tf diférrica é determinada pela HFE
o O complexo Tf-TfR-HFE é internalizado por endocitose
Transporte e Captação do ferro pelas células
Transporte e Captação do ferro pelas células
o O ferro liberado pela Tf no endossoma está na forma férrica (Fe3+)
e a DMT-1 tem grande afinidade pelo Fe2+ (tem que ser reduzido)
o A incorporação do ferro ao anel de protoporfirina irá formar o
heme, que, em combinação com as cadeias de globina, formarão a
molécula de Hb
o Fator que regula a expressão do TfR: ferro intracelular (mediado
pelos IREs e as IRPs)
o A deprivação de ferro favorece a formação do complexo
IRE-IRP no mRNA do TfR, aumentado sua síntese (anemia
ferropriva- concentrações séricas elevadas de sTfR)
Ferro na mitocôndria
o Frataxina
o HEME
o Fosforilação oxidativa
o Clusters Fe-S
o Radicais livres
o Ferroquelatase
o Fe 2++
Regulação sistêmica
o Intestinos, pele e menstruação
o Hepicidina (antimicrobiano)
o Hipóxia ou excesso de Ferro
o Intestino, fígado e macrófagos
o IL-6
o Ácido ascórbico
Hemossiderina
o Ferritina
o Macrófagos
o Grupo prostético
o Síntese a partir das porfirinas e do ferro
ferroso
o Presente na hemoglobina e mioglobina
o Formados ela condensação de 4 anéis
pirrólicos
o União de quatro anéis pirrólicos
o Ferro é o metal responsável pelo transporte de oxigênio
o Tetrâmero de alto peso
molecular
o Presente nos eritrócitos
o Possui baixo peso molecular
o Presente nas células
musculares
o Atua como reserva de energia
para o músculo
o Dependente de Succinil-coA e Glicina Piridoxalfosfato
o A ALA-Sintase é a enzima controladora da biossíntese
das porfirinas
o A ferroquelatase é a enzima final , responsável pela
incorporação do Ferro
o Ocorre a nível da ALA-Sintetase
o Velocidade depende das concentrações
de heme
O valioso sangue azul
o Caranguejo ferradura (Limulus polyphemus)
o Hemocianina é o responsável pela coloração azul
o Importância farmacêutica
o Importância
o Órgãos
Baço e Fígado
o Células reticuloendoteliais
o Heme oxigenase → biliverdina, CO e Fe+++
o Biliverdina redutase → bilirrubina
Transporte da bilirrubina
o Composto muito apolar
o Albumina
o Fígado
o Perigos da bilirrubina
Fígado
o UDP-glicose desidrogenase UDP-glucoronato
o Bilirrubina UDP-gluconil transferase bilirrubina
diglicoronídeo
o Bile
Esquistossomose
o Schistosoma mansoni
o Lesão no fígado
o Alta concentração de bilirrubina
o Interação com fármacos
Eliminação
o Urobilinogênio
o Urobilina
o Estercobilina
Proteínas importantes
o Haptoglobina
o Hemopexina
Casos Clínicos
Doença de Wilson
o Deficiência de ceruloplasmina ( proteína que contém cobre)
o Transportador de cobre ATP7B Defectivo na doença
o Não existe evidências de deficiência na mobilização de ferro
o Um defeito genético muito raro na biossíntese da
ceruloplasmina, deixando a proteína ausente no soro, levando
a uma grande elevação do ferro no fígado e nos níveis de
ferritina sérica
Desenvolvem
o Diabetes mellitus
o Degeneração da retina
o Mudanças no sistema nervoso central
Anemia Ferropriva
o Deficiência de ferro
o Não está associada com a deficiência de ceruloplasmina, pois o
intestino possui um segunda ferroxidase ( hefaestina)
o Ceruloplasmina e Hefaestina são enzimas ( ligadas ao cobre, logo
a ausência do mesmo pode causar anemia por deficiência de ferro)
Sintomas
o Doença genética
o Sobrecarga de ferro devido a diminuição da hepcidina
o A forma mais comum da hemocromatose é causada por uma
mutação homozigítica
o Mutações na hemojuvelina ou hepcidina causam a
hemocromatose juvenil quando não tartado Danos no fígado
e outros órgãos
o Depósito de ferro no fígado , no coração e no tecido endócrino
Depósito de ferro pode causar
o Cirrose
o Cardiomiopatia
o Diabetes
o Outros distúrbios endócrinos
o Hematócrito
Valores de Referência
o Ferritina sérica
o Ferro sérico Normal: 60-170microg/dL
o Capacidade Total de ligação de ferro (TIBC) da transferina sérica
Normal: 240-450microg/dL
o Tranferrina sérica também pode ser medidos, mas
frequentemente são usadas para medir a função hepática
Idade 1º. dia 2-5 dias 5-14
dias 2-8sem
1-4
anos
5-8
anos
9-12
anos
Adulto
♂
Adulto
♀
Ht (%) 44-64 43-63 42-62 35-49 32-40 32-42 33-43 42-50 36-45
O que são?
o Porfiria (NÃO) Porfirias (SIM)
o Condições raras
o Grupo de doenças genéticas
o Via de biossíntese do Heme
o Mutações nos genes
o Acúmulo de substâncias diferentes
o Número de precursores que se acumulam
o Gravidades e Sintomas distintos
o Erros Inatos do Metabolismo – hereditários
o Necessidade de fatores adicionais para que ocorra
manifestação das crises
O que causa
o Deficiência de produtos metabólicos
o Passagem enzimática bloqueada
o Acúmulo de metabólitos antes do bloqueio enzimático
Fluxograma Ilustrativo
Fluxograma Ilustrativo
Como se dividem?
o Agudas: neuropsiquiátricos e viscerais
o Cutâneas: fotossensibilidade
Como se classificam?
o Medula Óssea (eritropoiéticas)
o Fígado (hepáticas)
Classificação e Características das Principais Porfirias Humanas
Sintomas
o Fortes dores abdominais
o Distúrbios Psiquiátricos
o Alteração na coloração da urina
o Vômitos
o Náuseas
o Confusões Mentais
o Fotossensibilidade
o Desfiguração Severa
Tratamento
o Sintomático
o O tempo de tratamento depende de cada caso
o Ingestão elevada de carboidrato (glicose) está relacionada
com a prevenção de crises – casos agudos
o Administração de hematina ou arginato de heme – casos
graves
o Pacientes com fotossensibilidade - administração de
betacaroteno - casos cutâneos
o Evitar fatores predisponentes ao surgimentos das crises,
como certos medicamentos, álcool, exposição solar etc
Algumas Observações
O que é?
o A taxa de produção sistêmica de bilirrubina é
equivalente a taxa de captação hepática,
conjugação e excreção biliar - normal
o Ocorre quando a taxa de produção de
bilirrubina é maior do que a de excreção
Mas o que causa?
o Devido a um produção de mais bilirrubina do
que um fígado normal pode excretar – HB de
retenção
o Devido a uma obstrução dos canais
excretores do fígado ou da bile que impede a
excreção de bilirrubina – HB de regurgitação
É importante saber...
o Bilirrubina não conjugada (INDIRETA) tem
característica lipofílica e pode atravessar a
BHE, atingindo o SNC
o Bilirrubina conjugada (DIRETA) que tem
característica hidrossolúvel e pode aparecer na
urina, facilitando o diagnóstico de HB
Saiba que...
o Difusão da bilirrubina para os tecidos - icterícia
o Icterícia: aparecimento de uma coloração amarelada
nos tecidos
o Esta anormalidade pode ter várias causas, dividindo-se
basicamente em pré-hepática, hepática e pós-hepática
Hiperbilirrubinemia não conjugada
o Icterícia Fisiológica Neonatal – sistema imaturo
o Síndrome de Crigler-Najjar 1 e 2 – conjugação da
bilirrubina
o Doença de Gilbert
o Hiperbilirrubinemia Tóxica – cirrose/hepatite
o Todas de alguma forma estão associadas a redução
de atividade de alguma enzima específica na
conjugação da bilirrubina, disfunções hepáticas,
hemólises, com consequente acúmulo de bilirrubina
não conjugada
Hiperbilirrubinemia conjugada
o Obstrução da árvore biliar
o Síndrome de Dubin-Johnson – secreção hepática de
bilirrubina conjugada para a bile
o Síndrome de Rotor – não tem causa precisa
identificada
o Todas de alguma forma associadas com bloqueios
dos condutos hepáticos ou biliares, defeitos na
secreção hepática de bilirrubina conjugada para a
bile, assim como excreção defeituosa da mesma,
em suma todas envolvem defeitos relacionados
com a bilirrubina conjugada.
Resultados Laboratoriais
o Pré-hepática – icterícia hemolítica – não
conjugada
o Hepática – hepatite – conjugada
o Pós-hepática – obstrução do ducto biliar comum –
conjugada
Tratamento
o HB do neonato
o A HB ligeira não requer tratamento
o A alimentação frequente do recém-nascido acelera a
passagem do conteúdo intestinal, reduzindo a
reabsorção de bilirrubina no intestino e, portanto, a
sua concentração no sangue.
o Níveis de bilirrubina mais altos podem ser tratados
com fototerapia
o Níveis de bilirrubina perigosamente elevados,
substitui-se por sangue novo (exanguinotransfusão
para eliminar a bilirrubina)
Curiosidade!!
o Vocês sabem o que são Equimoses e Hematomas??
o Vermelho-roxo-azulado -> Esverdeado -> Amarelado
o Bioquímica com correlações clínicas. Autor: M.
Devilin
o Site ABRAPO
