Leczenie antyemetogenne

Lek med. Anna Sowa

CINV- chemotherapy –induced nausea and vomiting

•Nadal jeden z najbardziej uciążliwych działań niepożądanych chemioterapii• Przy prawidłowym doborze leków- można zapobiec CINV u 70-80% pacjentów•Jeszcze 20 lat temu nudności i wymioty były przyczyną opóźnienia albo zaniechania leczenia chth

Patomechanizm powstawania CINV• Serotonina i substancja P jako dwa najważniejsze neurotransmitery

•Szlak obwodowy: zlokalizowany głównie w przewodzie pokarmowym – główny mediator to serotonina, odpowiada za ostre wymioty( do 24 h po chth)

•Szlak ośrodkowy- zlokalizowany w mózgu, związany z wymiotami opóźnionymi, 24h – do tygodnia Po chth, mediatorem jest substancja P

Szlak obwodowy

Przewód pokarmowy:

chth powoduje uwolnienie 5HT ( poprzez uszkodzenie komórek enterochromatofilnych) która następnie wiąże się z receptorami 5-HT3 i poprzez CTZ wysyła sygnał do Ośrodka Wymiotnego w rdzeniu przedłużonym

*CTZ- chemoreceptor trigger zone

Szlak obwodowy

Szlak ośrodkowy

Zlokalizowany w mózgu, produkcja substancji P , która wiąże się z receptorem NK1 w ośrodku wymiotnym prowadząc do wymiotów opóźnionych

Szlak ośrodkowy

CINV - Możliwości farmakologii w XXI wieku

Klasyfikacja CINV

Wymioty ostre - pierwsze 8-12 h po chth, związane z GI oraz serotoniną :

ondansetron, granisteron Wymioty opóźnione - około 16 h po

zakończeniu chth, związane z odpowiedzią na chth w CNS oraz substancją P, dopaminą oraz histaminą, prostaglandynami

aprepitant, benzodiazepiny, metoklopramid

Czynniki ryzyka CINV związane z pacjentem

Płeć żeńska Mniej niż 50 lat Niskie spożycie alkoholu Choroba lokomocyjna w

wywiadzie Nudności i wymioty w

ciąży Strach CINV w wywiadzie

Czynniki ryzyka związane z chth

DDP oraz analogi Długość wlewu chth Ilość kursów chth Potencjał emetogenny każdego

chemioterapeutyku w kursie 4 klasy ryzyka wywoływania

wymiotów: duże, umiarkowane, małe i bardzo małe

Klasyfikacja dotyczy poszczególnych leków a nie schematów lekowych

Emetogenność poszczególnych leków

Emetogenność leków doustnych

• Rośnie popularność leków stosowanych doustnie

•Są one stosowane w przedłużonych schematach= codzienne dawkowanie

•Leki te zaczynają wywoływać wymioty po tygodniu stosowania

•Emetogenność powinna być raczej oceniana w stosunku do pełnego kursu leczenia , nie mówi się o wczesnych i późnych wymiotach

Zalecenia 2012

Część szczegółowa 1

Cisplatyna

Cyklofosfamid (1.500 mg/ m2)

Dakarbazyna ( > 500 mg/ m2)

Daktynomycyna

Lomustyna (>60 mg/ m2)

Część szczegółowa

1. Zapobieganie wczesnym CINV wywoływanym przez leki o dużym potencjale emetogenności

Zaleca się :

Stosowanie schematu trójlekowego, obejmującego podanie antagonisty 5 HT3, deksametazonu i aprepitantu

5HT3 : (1) w najmniejszej skutecznej dawce, (2) raz dziennie przed chth, (3)i.v= p.o, (4) należy stosować łącznie ze sterydem i aprepitantem

Część szczegółowa

1.

Zapobieganie wczesnym CINV wywoływanym przez leki o dużym potencjale emetogenności

Aprepitant- silny i selektywny antagonista receptora NK1

Wykazuje działanie w połączeniu z antagonista receptora 5HT oraz deksametazonem

Aprepitant zwiększa stężenie deksametazonu w osoczu, ( zmniejszenie dawki sterydu o 50%)

Część szczegółowa1.

Zapobieganie wczesnym CINV wywoływanym przez leki o dużym potencjale emetogenności

Ondansetron : 24 mg p.o albo i.v 8 mg lub 0.15 mg/kg- dawka podana raz dziennie przed chemioterapią

Deksametazon : pojedyncza dawka 20 mg przed chth, jeśli podajemy aprepitant to dawkę sterydu zmniejszamy do 12 mg

Aprepitant : 125 mg p.o w dniu 1 oraz 80 mg p,o w dniach 2 i 3

Część szczegółowa•Fosaprepitant – •Rozpuszczalny w wodzie fosrorylowany prekursor aprepitantu, po podaniu i,v jest w ciągu 30 minut przekształcany w aprepitant,• 115 mg i.v = 125 mg p.o aprepitantu•Może być dożylnym zamiennikiem aprepitantu

Część szczegółowa1.

Zapobieganie późnym CINV wywoływanym przez leki o dużym potencjale emetogenności

Czynniki wpływające na wystąpienie późnych CINV:

(1) Wystąpienie lub brak wczesnych CINV

(2) Jeśli do 24 h po podaniu DDP wystąpiły wymioty- to 2 x częściej wystąpią także późne CINV

Płeć, wiek, dawka DDP

Część szczegółowa1.

Zapobieganie późnym CINV wywoływanym przez leki o dużym potencjale emetogenności

U chorych leczonych aprepitantem, deksametazonem i antagonista 5HT3 w zapobieganiu wczesnym CINV, zaleca się łączne stosowanie deksametazonu i aprepitantu w profilaktyce późnych nudności i wymiotów

Nie ma badań, co do dawek deksametazonu,

Aprepitant w dawce 80 mg p.o w dniu 2. i 3. po podaniu chth

Część szczegółowa 2

Cyklofosfamid ( <1500 mg/m 2)

Doksorubicyna

Cisplatyna (<50 mg/m2)

Karboplatyna

Część szczegółowa2.

Zapobieganie wczesnym CINV wywoływanym przez leki o średnim potencjale emetogenności

W profilaktyce wczesnych wymiotów wywoływanych przez schematy inne niż AC, zaleca się połączenie antagonisty 5 HT3 oraz deksametazonu

Pacjenci otrzymujący zarówno antracykliny, jak i cyklofosfamid :

Zaleca się : antagonista 5HT3, deksametazon i aprepitant.

Część szczegółowa2.

Zapobieganie późnym CINV wywoływanym przez leki o średnim potencjale emetogenności

Zespół ekspertów zaleca stosowanie profilaktyki ondansetron i deksametazon

Ondansetron z deksametazonem nie był znamiennie skuteczniejszy od samego deksametazonu natomiast częściej wywoływał zaparcia

Chorzy leczeni wg schematu AC dodatkowo zaleca dodanie aprepitantu w dawce 80 mg w dniach 2. i 3.

Część szczególowa 3

Vinkrystyna

Vinblastyna

Etopozyd

Bleomycyna

Część szczegółowa

3.Zapobieganie wczesnym i późnym CINV wywoływanym przez leki o małym i bardzo małym potencjale emetogenności

Najlepszym źródłem informacji są pielęgniarki i lekarze, którzy mają bezpośredni kontakt z chorym i mogą analizować otrzymywane od nich informacje na temat nudności i wymiotów

U chorego wcześniej nie leczonego- zalecane jest zastosowanie jednego leku : ant. 5HT, deksametazonu albo antagonisty receptora dopaminowego

Nie ma profilaktyki późnych wymiotów

Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywoływanym przez DDP podawaną przez wiele dni

Wykazano, że połączenie antagonisty receptora 5HT3 z deksametazonem, i.v, zapewnia pełną ochronę przed wymiotami w ciągu trwającego 3-5 dni leczenia DDP

Nie wiadomo, czy podawanie w dniach 1-5 mniejszych dawek jest tak samo skuteczne jak stosowanie dawki 20 mg deksametazonu każdego dnia chth

Nie ma badań określających rolę aprepitantu

Podsumowanie

podsumowanie

Nudności i wymioty oporne na leczenie oraz ratunkowe stosowanie leków

Najskuteczniejsza jest profilaktyka, nie wolno ‘oszczędzać’ leków

Można zamienić antagonistę 5HT3 na inny lek z tej samej grupy lub dołączanie innych leków, np. antagonistów receptorów dopaminowych lub benzodiazepin

Można rozważyć zastosowanie kanabinoidów oraz olanzapiny, które działają na receptory dla wielu przekaźników* oraz akupunktury a także aprepitant

Leczenie ratunkowe

Zapobieganie nudnościom i wymiotom wyprzedzającym Wyuczona odpowiedź na chth i występuje nawet u

20% chorych przed 4. cyklem leczenia

Czynnikiem predykcyjnym jest niepokój, oczekiwanie wystąpienia nudności po leczeniu i wystąpienie potów po ostatnim cyklu

Proponuje się benzodiazepiny:

ich skuteczność się zmniejsza w trakcie chth

Techniki behawioralne*

Chemioterapia wysokodawkowa

Obecnie tylko mniejszą część tych chorych udaje się zabezpieczyć przed wystąpieniem nudności i wymiotów

Za standard uważa się : antagonista 5HT3 oraz deksametazon

Konieczne są badania oceniające skuteczność aprepitantu

Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywoływanym przez radioterapię

Nudności i wymioty występują u 50-80% chorych poddanych radioterapii

Czynniki związane z radioterapią :

(1) Miejsce napromieniane (2) Dawka frakcyjna i

całkowita, sposób frakcjonowania, technika

Czynniki związane z chorym

Radioterapia a ryzyko nudności i wymiotów

Dlaczego leki nie działają w 100% Mało

prawdopodobne, żeby istniał anatomiczny ośrodek wymiotny, to raczej luźno rozrzucona sieć neuronów w rdzeniu przedłużonym

Powstawanie wolnych rodników także odpowiada za nudności i wymioty

Dlaczego leki nie działają w 100 %? Jedną z przyczyn

suboptymalnych odpowiedzi jest różnorodność genów kodujących enzymy i proteiny zaangażowane w metabolizm, transport i receptory związane z lekami przeciwwymiotnymi

Dlaczego leki nie działają w 100%? Istnieje polimorfizm receptora 5HT3 : 5

HT3RA, 5HT3RB, 5HT3RC- ekspresja w CNS oraz zakończeniach nerwu błędnego, oraz 5HT3RD i 5HT3RE- w przewodzie pokarmowym

Antagoniści 5HT3

W obróbkę metaboliczną samego tylko ondansetronu zaangażowane są geny CYP2D6, 5HT3BR, MDR1, 5HT3CR- z czego dla samego genu 5HT3RA istnieje 21 polimorfizmów, wild type ma najlepszą odpowiedź na leczenie, istnieją także Ultrarapid Metabolizers- gdzie w zasadzie brak efektu działania leku

Dygresja o setronach Granisetron, ondansetron,

palonosetron róźnią się swoistością receptorów

Palonosetron – selektywny antagonista receptota 5HT3A, granisetron jest antagonistą wszystkich 5HT3, ondansetron wiąże się z receptorami 5HT1B,5HT1C, alfa adrenergicznymi, oraz mi-opioidowymi- brak dowodow w badanich klinicznych , żeby miało to wpływ na kliniczną skuteczność granisetronu i ondansetronu

Ondansetron- T ½- 4h * Granisetron T ½ 9-11h Palonosetron T ½ 128 h

Dygresja o setronach Różnią się strukturą ale

nie mechanizmem działania

Działania uboczne: Bóle głowy, przejściowy

wzrost enzymów wątrobowych, wydłużenie QT, zaparcia

Po wysyceniu receptorów podniesienie dawki nie zwiększa skuteczności działania

Lepiej działają w skojarzeniu ze sterydem

Dlaczego leki nie działają w 100 % ?Farmakologia

Deksametazon Sterydy- hamowanie reakcji zapalnej w CSN

Ma duże znaczenie w przeciwdziałaniu CINV

Mechanizm działania : Prawdopodobnie chodzi o hamowanie syntezy prostaglandyn w podwzgórzu

Metabolizowany przez CYP3A4, sterydy metabolizowane są w większości tkanek, ale głównie w wątrobie

Dlaczego leki nie działają w 100 % ?Farmakologia

Antagoniści dopaminy

Prochlorperazyna, metoklopramid – działają bezpośrednio w CTZ poprzez blokowanie receptorów dopaminergicznych D2- młodsi pacjenci częściej działania niepożądane typowe dla antagonistów dopaminy

Dlaczego leki nie działają w 100%Farmakologia

Benzodiazepiny

Efekt przeciwwymiotny do suma działania:

Sedatywnego redukującego

niepokój oraz prawdopodobnie działania depresyjnego na ośrodek wymiotny

Aprepitant nie jest bardziej skuteczny od prochlorperazyny jeśli chodzi o zapobieganie opóźnionym nudnościom i wymiotom

Dlaczego leki nie działają w 100 %?Farmakologia

Kanabinoidy

Dronabinol i nabilone zostały zatwierdzone przez FDA

Dzialają na komórki eneterochromatofilne oraz splot Auerbacha w GI

Efekty uboczne: sedacja, dysforia, zawroty głowy, splątanie

Wiele interakcji lekowych

Dlaczego leki nie działają w 100 %?Farmakologia

Leki antyhistaminowe

Działanie antycholinergiczne, przeciwwymiotne, antyhistaminowe, miejscowo działanie przeciwbólowe

Prawdopodobnie działanie przeciwwymiotne dzięki hamowaniu stymulacji przedsionka i kanałów półkolistych ucha

Jeszcze więcej farmakologii… Już pojedyncza dawka

32 mg Zofranu podanego i.v może spowodować wydłużenie odstępu QT i predysponować do wystąpienia arytymii- torsade de pointes u pacjentów

Efekt ten zależny jest od dawki- należy unikać pojedynczego wstrzyknięcia 32 mg i.v

Jeszcze więcej farmakologii Osoby z wyższym

ryzykiem wydłużenia QT:

Wrodzony zespół long QT

Niewydolność serca Bradyarytmia Pacjent biorący inne leki

wydłużające QT Hipokaliemia,

hipomagnezemia- muszą być wyrównane wcześniej

Jeszcze więcej farmakologii

FDA 29/06/2012: i.v FDA29/06/2012 : p.o

32 mg i.v ondasetronu w pojedynczej dawce zostanie wycofane

Dopuszczone jest : 0,15 mg/kg co 4 h,

ale nie więcej niż 16 mg w pojedynczej dawce

Nie ma zmian co do doustnego przyjmowania leku, nadal można stosować 24 mg p.o w pojedynczej dawce

Interakcje

Jednoczasowe podawanie aprepitantu oraz ondasetronu lub granisteronu nie ma wpływu na farmakokinetykę oby tych leków

podsumowanie

ASCO : kombinacja antagonisty NK1, 5HT3RA oraz deksametazonu jako postępowanie z wyboru w profilaktyce CINV

Dodanie lorazepamu, alprazolamu, substytuacja antagonisty 5HT3RA dużą dawką metoklopramidu I.v albo dodanie dodanie go do jako czwartego leku

Podsumowanie

Stale rosnąca liczba leków przeciwnowotworowych oraz ich możliwych kombinacji komplikuje stan wiedzy w zakresie profilaktyki CINV

Nadal brak optymalnego postępowania u chorych poddawanych chth wysokodawkowanej czy opartej na długotrwałym podawaniu cisplatyny

Konkluzje - farmakogenetyka

Farmakogentyka może pomóc w zindywidualizowaniu leczenia antyemetogennego, niemniej jednak wiele pozostaje do odkrycia na tym polu

Znany jest już polimorfizm genów odpowiadających za Metabolizm, transport, receptory 5HT3RAgonists oraz związek tego zjawiska ze skutecznością poszczególnych setronów

Zbyt wcześnie by implementować badania do kliniki