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Insuficiencia Hepática Aguda
Ricardo Luis Zavaleta AlvaMédico Residente de Gastroenterología
Hospital María Auxiliadora2015
Denominaciones
• INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE (IHAG).
• FALLO HEPÁTICO AGUDO (FHA).
• HEPATITIS FULMINANTE.
Definición actual
“Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de
coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado
neurológico dentro de las 26 semanas del inicio
de una enfermedad hepatica aguda.”
IHAGCaracterísticas
• AUSENCIA DE ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA. (afectación de un hígado previamente sano/ hepatopatía
crónica previamente asintomática).
• Desarrollo rápido de INSUFICIENCIA HEPÁTICA (Elevación de AST/ALT, INR > 1.5)
• Alteración del estado de alerta, cualquier grado de ENCEFALOPATÍA.
• Duración de la Enfermedad < 26 semanas.
Polson & Lee. Hepatology 2005;41(5)
Hepatopatía Func. hepática Coagulación Encefalopatía
Hepatitis Aguda
Normal Normal No
Hepatitis Aguda Grave
Anormal < 50 % No
IHAG/ FHA Anormal < 50 % Sí
IHAGDefiniciones
IHAGClasificación
IHAG Hiperaguda Aguda Subaguda Inicio tardío
Intervalo Ictericia-EH
< 7 días 8- 28 días 4-24 semanas >3-6 meses
Etiología ParacetamolVirus A
TóxicosVirus
Indeterminada
Supervivencia > 60%(mejor
pronóstico)
10% 15%
Causa muerte Edema cerebral
Fallo multiorgánico
Sepsis AscitisHtpo..
O`Grady et al. Lancet 1993
Insuficiencia hepática aguda graveForma de Presentación
Ictericia
Encefalopatía
1 sem
IHAG Hiperaguda
Ictericia 1 a 4 semanas
Encefalopatía
IHAG Aguda
Ictericia 4 a 26 semanas
Encefalopatía
IHAG Subaguda
O’Grady, Lancet 1993
70 -
60 -
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
0 -
Hiperaguda Aguda Subaguda
Po
rcen
taje
de
pac
ien
tes
Edema cerebral
Sobrevivientes
O’Grady, Lancet 1993
80 -
Impacto evolutivoImpacto evolutivo
Forma de presentación
Fisiopatogenia de la falla hepática
Hepatocitos
Citoquinas pro-inflamatorias
Noxa Severa
Severa disfunción circulatoria
Falla multiorgánica
IHAG : Fisiopatogenia
Hipoxia Tisular
Modelo tipo“sepsis”
Impacto de la pérdida de lafunción hepatocelular
Aparato circulatorio
Mayor riesgo de infeccionesbacterianas y fúngicas
Coagulopatía
Pulmón
Cerebro
Riñon
Falla multiorgánica
Vasodilatación y circulación hiperdinámica
(hipovolemia relativa).
Hipotensión arterial (óxido nítrico).
Hipertensión arterial, taqui o bradicardia.
Alteraciones Hemodinámicas
Patrón tipo “sepsis”
Disminución de los factores de coagulación (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X).
Disminución de los niveles de Proteína C.
Disminución de ATIII. Relación TP/INR es un marcador más sensible de
disfunción hepática.
Trombocitopenia y disminución de la función plaquetaria
Coagulación intravascular diseminada ?
Coagulopatía en IHAG
Baja incidencia de sangrado espontáneo (hemorragia
digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)
Profilaxis gástrica anti-úlceras de stress?
Etiología funcional por vasoconstricción renal
(aumento de ARP y disminución de PG urinarias).Aumenta la presión intracraneana y la encefalopatía. Requiere hemofiltración continua precoz.
Insuficiencia Renal en IHAG
Complicación frecuentemente subestimada (40-70% de los pacientes) .
Elevada mortalidad
Evitar AINE y contraste EV !!
Insuficiencia hepática aguda graveEtiología
HEPATITIS VIRAL AGUDAHEPATITIS VIRAL AGUDAABDeltaEHerpes simplex, VZV, Herpes 6Epstein BarrCitomegalovirusParvovirus B19Adenovirus
DROGASParacetamolTetraciclinasIsoniazida-PZHalotano y derivadosInhibidores de la monoamino-oxidasaAntiinflamatorios no esteroidesAntitiroideosOtros
ESTEATOSIS MICROVESICULARESTEATOSIS MICROVESICULAREmbarazoSíndrome de Reye
ORIGEN VASCULARORIGEN VASCULARHepatitis isquémica (shock)Síndrome de Budd Chiari agudoEnfermedad veno-oclusiva
MISCELANEASMISCELANEASEnfermedad de WilsonInvasión tumoral masivaHepatitis autoinmune
TOXICOSTOXICOSHongos del grupo amanitaSolventes cloradosFósforo blancoToxinas de origen vegetalCocaína - Ecstasy
Causa CaracterísticasVirus hepatitis B** (+ frec España); A (buen pronóstico); B+D;
C (2%); E (+ frec India, embarazadas)
Otros virus CMV, HSV, HZV, EBV, Toga like, TTV Virus, Paramixovirus
Indeterminada 1/3 de casos de IHAG. Mujeres de edad avanzada
Causa + frec de FHA en niños
Fármacos Paracetamol* ( + frec Reino Unido y EEUU, fines suicidas. Dosis de riesgo: > 8 g; paracetamol + OH: tóxico a dosis terapéuticas); Isoniacida; RFM; Flutamida, Disulfiram, AINEs, ATB, estatinas,
Tóxicos Éxtasis, Cocaína, Prod herboristería, Setas(A. phalloides)..
Otras Budd-Chiari, Hep.Isquémica, Wilson, Hep. Autoinmune, Gestación, LFM, Golpe calor, Sepsis
Fallo hepático tras Tx hepático/hepatectomía…
IHAG. Etiología
IHAG. Clínica
• Ictericia• Coagulopatía (Tº protrombina prolongado, trombopenia, descenso de
factores de coagulación: Factor V)
• Encefalopatía (Edema cerebral/ Hipertensión intracraneal).
Fallo multiorgánico
•Alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas • Hipoglucemia y acidosis metabólica.
•Alteraciones Cardiorrespiratorias•Hiperdinamia, arritmias, hipotensión, distress
•Infecciones•Disfunción Renal
• Las alteraciones hemodinámicas que se presentan en la IHA se asocian a los niveles elevados IL-6, 8, insuficiencia suprarrenal, lesión endotelial, incremento de Oxido Nítrico y disfunción microcirculatoria, lleva a la HIPOTENSIÓN ( ↑ GC , ↓ RVS ).
IHAGCardiovascular
La EH y el edema cerebral con hipertensión intracraneana son alteraciones frecuentes en IHA.
30 % de los enfermos con encefalopatía grado III y 70% si tienen grado IV.
Secundarios a la acumulación de amonio, disfunsión de las vías glutaminergica, serotinergica y noradrenergica centrales .
Edema astrocitos + Aumento flujo sanguíneo cerebral Hipertensión endocraneal enclavamiento amigdalar (causa + frec muerte de IHAG hiperagudo).
O´Grady. Clinical Hepatology 2000
IHAGEdema e HT Cerebral
Encefalopatía Hepática en IHAG
Edema Cerebral
El edema cerebral en la encefalopatía por IHAG
Amonio
Astrocito
Glutamina
Tumefacciónastrocitaria
ONS
GlutamatoOxidonítrico
VasodilataciónAumento flujo cerebral
Citokinas
Endotelio
ONS
Neurona
Edemacerebral
Blei, J Hepatol 2000
Muy frecuente (30 – 70%).
Más frecuente en FHA por paracetamol.
Patogenia: Hipovolemia Relativa, vasodilatación, hipotensión, sepsis, CID, Necrosis Tubular Aguda, Síndrome Hepatorrenal.
No contraindica el trasplante, pero empeora su pronóstico.
IHAGInsuficiencia Renal
DATOS CLÍNICOS:
• Insuficiencia hepática grave en paciente sin antecedentes
hepáticos.
• Desarrollo de ictericia-encefalopatía.
DATOS ANALÍTICOS:
• Coagulopatía e HiperBilirrubinemia
ESTUDIO ETIOLÓGICO
• anamnesis, EF, serologías...
• Pruebas de imagen: ECO abdominal, TAC cerebral, RM, ¿medición
de PIC?
• Biopsia hepática transyugular. No es obligada
ESTUDIO PRONÓSTICO- INDICACIÓN DE TRASPLANTE
IHAG. Diagnóstico
Hepatotoxicidad por Drogas
28%
38%44%
38%
47%51%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
1998 1999 2000 2001 2002 2003
Pe
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of
AL
F C
as
es
Total ALF cases: 85 94 99 123 133 128
YEAR
Progresión de IHAG por Paracetamol en EEUU
IHAG por Paracetamol
Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol
El Paracetamol como “desventura terapéutica”
Insuficiencia Hepática Aguda Grave
“Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas
por varios días en el contexto de alcoholismo crónico
y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG”
Zimmmerman, Hepatology 1995
Infecciones en la IHAG
Factores predisponentes
- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina).
- Deficiente adherencia de neutrófilos
- Disminución en la función de células de Kupffer
- Disminución en la producción de MSP
• 50-80% infecciones bacterianas
• 32% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)
Infecciones en IHAG
Muy frecuentes y graves.
Bacterianas (>50%): Bacilos G(-), estafilococos y
estreptococos.
Fúngicas (25%): C. Albicans, Aspergillus.
Más frecuente en evolución subaguda.
Cobertura antibiótica y antifúngica.
Puede contraindicar el trasplante hepático.
IHAGInfecciones
Infecciones en IHAG
Tracto respiratorio47 %
TractoUrinario
22 %Bacteriemia
con foco12 %
Bacteriemiasin foco
15 %
CateterIntravascular
4 %
Rolando, Hepatology 1990
Localización
Infecciones en IHAG
Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter
Po
rcen
taje
de
pac
ien
tes
Rolando, Hepatology 1990
70
60
50
40
30
20
10
0
Rto de Blancos > 11000/ L
Temperatura >38 °
Expresión clínica
Hepatocitos
Citoquinas pro-inflamatorias
Noxa Severa
Severa disfunción circulatoria
Falla multiorgánica
Hipoxia Tisular
Infección
Infección
Infección
Infección
Fisiopatogenia : Rol de la infección
?
?
?
?
Pronóstico
Clasificación funcional de la hepatitisClasificación funcional de la hepatitis
IHAG
Hepatitis Aguda
TP>20%
Mortalidad
80 %
TP 20–50 %Hepatitis Aguda
Grave10 %
TP > 50 % 0 %
Pronóstico según compromisos orgánicospor SIRS en pacientes con IHAG
70
60
50
40
30
20
10
0 0 1 órgano 2 órganos 3 órganos
Po
rcen
taje
de
pac
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tes
Rolando, Hepatology 2000
Fallecidos
Egreso Hospitalario
Trasplantados
Causas de muerte en IHAG
• Edema cerebral
• Infecciones
>50 %
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”
EH. GradosGrado Clínico Signos Clínicos Asterixis
Grado IPródromo
Alerta. Euforia / Depresión. Escasa concentración. Retardo mental
(Bradipsiquia). Inversión del ritmo vigilia-sueño.
+ / -
Grado IIPre-Coma
Amodorramiento. Letargia. Conducta inapropiada. Desorientación.
+
Grado IIIComa temprano
Estuporoso pero “despertable”. Confusión clara. Lenguaje incoherente.
+
Grado IVComa profundo
Coma. Escasa / nula respuesta a estímulos dolorosos.
-
Encefalopatía Mínima: afectación de la calidad de vida
Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada
antes de la aparición de la encefalopatía”
Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente
Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Evaluar drogas
Puntos críticos
Etiología
Suspender Tratamientos específicos
10 a 15 % evolucionan a IHAGBernuau, Lancet 1993 Honkoop, Hepatology 2000
Reconocimiento precoz
“Primera ley de la IHAG”
Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad
hepática aguda es secundaria a toxicidad por
drogas
Suspender toda medicina, incluyendo tés de
hierbas y preparados homeopáticos
Bernuau, Barcelona 2001
Primera ley de la IHAG
Drogas no hepatotóxicas ?
Cada año se identifican drogas no descriptas previamente como hepatotóxicas
Ninguna droga debe escapar a la ley
excepto:
• Insulina ( diabetes)
• Quinina (malaria)
• Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario
“Segunda ley de la IHAG”
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
No menospreciar la IHA Incipiente
Los tratamientos específicos son más efectivos cuando
se aplican antes del desarrollo de encefalopatía
• pH < 7.30 (independiente de EH) ó• Tº de protrombina > 100seg (INR 6.5) y creatinina > 3.4
mg/dl (con EH grado III-IV )
• T de Protrombina >100’’ (INR >6.5) independiente del grado de EH) ó
• 3 de los siguientes (independiente del grado de EH):– edad <10 ó >40 años– causa indeterminada ó tóxica– ictericia-encefalopatía > 7d – T de Protrombina > 50 seg (INR≥ 3.5)– Bilirrubina > 17.5 mg/dl
IHA por Paracetamol
Otrascausas
King´s College, Londres, 1989
IHAG. INDICES PRONÓSTICOS
Criterios de Clichy:
IHA con Encefalopatía + F.V < 20 % (< 30 años) < 30 % (> 30 años)
IHAG. INDICES PRONÓSTICOS
Todos los índices pronósticos tienen VPP elevado pero bajo VPN: mayor aplicabilidad para predecir la muerte que para predecir la
supervivencia espontánea
1. TRASLADO INMEDIATO DEL PACIENTE A UNA UNIDAD DE TRASPLANTE HEPÁTICO
2. Control estricto del paciente (Unidad cuidados intermedios/UCI)
3. Medidas INESPECÍFICAS:
1. Suspender fármacos, dieta (si no EH), evitar broncoaspiración, hidratación, control glucémico, control electrolítico y hemodinámico, gastroprotección (IBP), no corregir la coagulopatía salvo sangrado
2. Tratamiento del Edema cerebral (PIC < 20 mm Hg): Manitol, Hiperventilación, Sedación..
3. Profilaxis/tratamiento de las infecciones: ATB amplio espectro + antifúngicos
4. Insuficiencia Renal: Valorar hemodiafiltración
4. Medidas ESPECÍFICAS (si etiología conocida)
6. Hígado bioartificial / sistemas depuración extracorpórea (MARS) (sólo recomendados en el marco de estudios controlados)
IHAG. Tratamiento Médico
Unidad de cuidados Intermedios / UCI
Evaluación etiológica Tratamiento específico
Evaluación Gravedad y Riesgo
•IHA del embarazo (interrupción embarazo)•Wilson (D-penicilamina)•Paracetamol (N-acetilcisteina)•VHB (antivirales) •Autoimune (corticoides)•A.Phalloides (penicilina G, carbón activado)•Virus VHS, VEB, CMV (aciclovir)
Trasplante hepático
ictericia + AP < 50 % ± encefalopatía
King´s College HospitalClichyMELD
IHAG. Manejo General
• En España, el 5.6 % de los trasplantes tienen como indicación la IHAG.
• Único tratamiento que puede aumentar la supervivencia en la IHAG (supervivencia sin TOH 15%; con TOH >60%).
• Trasplante por IHAG tiene prioridad nacional (código 0)• La supervivencia a corto y medio plazo es menor que la de los
trasplantados por enfermedades hepáticas crónicas ( puede ser preciso aceptar donantes de menor calidad o con incompatibilidad ABO).
• La insuficiencia renal pretrasplante es el factor pronóstico aislado más importante.
IHAG. Trasplante Hepático
Insuficiencia hepática aguda grave
Etiología en tres paises distintos
Etiología Gran Bretaña España EEUU
Paracetamol 58 % 2.3 % 48 %
Hepatitis virales 12 % 36 % 11 %
Criptogénica 16 % 32 % 15 %
Otras 12 % 29 % 26 %
Manejo de la IHAG
Insuficiencia Hepática Aguda Grave
Tratamientos Específicos
Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d
Lamivudine
N-acetilcisteína
Corticoides
Interrupción del embarazo
D-penicilamina
Soporte hemodinámico - O2
Antídoto
• Herpes simplex
• Hepatitis B (HBV DNA +)
• Hepatitis por Paracetamol
• Hepatitis autoinmune
• Esteatosis del embarazo
• Enfermedad de Wilson
• Hígado de shock
• Hepatitis por A Phalloides
Medicamentos recomendados para el manejo del
Edema Cerebral e Hipertensión Intracraneana en IHA
Agente / Maniobra Dosis Efectos Adversos
Manitol 0.25 – 0-50 g/kg EV; los OMS < 320 mosm/L.
Deshidratación, hiperosmolaridad,
toxicidad renal.
Solución Salina Hipertónica
Depende de las soluciones hipertónicas disponibles
Deshidratación e hiposmolaridad.
Barbitúricos Fenobarbital 3-5 mg/kg para Carga. Seguido por 1-3
mg/kg/h
Hipotensión, Hipocalcemia y coma prolongado
Sedantes Propofol Síndrome de Infusión de propofol
Indometacina Bolos de 25 mg EV. Toxicidad Renal. Erosiones de la mucosa
gástrica, infección.
Vasopresores Norepinefrina titulada para lograr una PPC> 50-60 mmHg
Dismuniyen perfusión hepática.
Manejo de la IHAG establecida
1. Trastornos hemodinámicos
3. Infecciones bacterianas y micóticas
4. Diatesis hemorrágica
5. Alteraciones respiratorias
6. Hipoglucemia
7. Hipertensión portal
8. Edema cerebral
Complicaciones
Insuficiencia Hepática Aguda GraveInsuficiencia Hepática Aguda Grave
EvoluciónEvolución
< 20% recuperación y sobrevida
> 80% deterioro y muerte
TxHemergencia
?
• Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de
lo contrario fallecerán por insuficiencia hepática.
• No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirán.
• No trasplantar aquellos pacientes que fallecerán por
falla multiorgánica o por daño neurológico irreversible
Situación Ideal
“Determinando el pronóstico en IHAG:Cuando absoluta y definitivamente
debemos saber la respuesta”
“El paciente con enfermedad irreversible debe
ser reconocido en forma temprana para que la
búsqueda de un donante se inicie lo antes posible”
Lake, Hepatology 1995
Indicadores pronósticos en IHAG
1. Criterios de King’s College
2. Criterios de Clichy
3. Volumetría hepática por TAC
4. Indice de severidad (Japón)
5. APACHE
6. Biopsia hepática por vía transyugular
Criterios de Exclusión: Edad > 70 años.
Algunos canceres distintos al Higado. Insuficiencia Cardiaca o pulmonar severa o SFMO. Infección Severa. Shock Séptico no Controlado. Muerte Cerebral.
Criterios de Inclusión: Edad > 18 años. Esperanza de vida sin transplante < 7 días. Inicio de encefalopatía en las primera 8 semanas. Ausencia de Enfermedad Hepática Preexistente.
IHAGTransplante Hepático
IHAG secundaria a intoxicación por paracetamol:
.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopatía, o
.TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopatía III ó IV)
IHAG no secundaria a paracetamol:
.TP > 100 segundos, o
. 3 de los siguientes parámetros:.edad < 10 ó > 40 años..etiología hepatitis no A no B, halotano o drogas.ictericia > 7 días antes del comienzo de la encefalopatía..tiempo de protrombina > 50 segundos.bilirrubina sérica > 300 mcmol/l
Indicación de trasplante en la IHAG
Criterios del King’s College
O’ Grady y col.
Encefalopatía hepática y factor V inferior a 30%
Indicación de trasplante en la IHAG
Criterios del Hospital Beaujon(Clichy)
Mayores de 30 años
Menores de 30 años
Encefalopatía hepática y factor V inferior a 20%
Bernuau y col
Utilidad de biopsia hepática en IHAG
• Descartar causas extrahepáticas
• Información etiológica
•Valor pronóstico
Qué ocurre en un pais de alta prevalencia de HAIcomo la Argentina?
Aplicabilidad del Trasplante HepáticoAplicabilidad del Trasplante Hepáticoen IHAGen IHAG
ContraindicacionesContraindicaciones
• Edad
• Causas Extrahepáticas de IHAG
• Presencia de enfermedades concomitantes
Insuficiencia renal o respiratoria severa
HIV+
Adicción activa a alcohol o drogas
Enfermedad psiquiatrica grave
Categorías de lista de espera para Trasplante Hepático (Adultos)
1- EMERGENCIA
1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI2. Retrasplante inmediato por no función primaria del injerto3. Trombosis vascular aguda con gangrena hepática
2- Ordenamiento según valores de MELD
0 3 6 9
100908070605040302010
0
UNOS - 2000
Años
So
bre
vid
a (%
)Insuficiencia Hepática Aguda Grave
Evolución con Trasplante Hepático
““Liver transplantation cannot be accepted as Liver transplantation cannot be accepted as
the perfect and ideal treatment for the perfect and ideal treatment for
fulminant hepatic failure”fulminant hepatic failure”
S SherlockS Sherlock
Trasplante hepático enIHAG
riesgo operatorio
20 a 30 % sobrevivirían sin trasplante
Inmunosupresiónde por vida
350 -
300 -
250 -
200 -
150 -
100 -
50 -
0 -1995 1997 1999 2001
Pa
cie
nte
s
Número de pacientes en lista
Número de trasplantes
2003
2004
Número de pacientes en lista para tx hepático: Relación con el número de trasplantes
INCUCAI-
Soporte Hepático ArtificialSoporte Hepático Artificial
Puente hacia la regeneración hepática
Puente hacia el trasplante hepático
Sistemas de Soporte Hepático ArtificialSistemas de Soporte Hepático Artificial
ClasificaciónClasificación
• detoxificación
● Hígado bioartificial
● Soporte hepático xenogeneico
● Trasplante de hepatocitos
Biológicos• detoxificación• biotransformación• biosintesis
● Hígado artificial No biológicos
Factores Determinantes de Sobrevida en IHAG
Extensión de la injuria hepática
Velocidad de regeneración hepática
Se puede estar absolutamente seguro de
la evolución de un paciente con IHAG?
La respuesta es siempre un enfático NO
Lake, Hepatology 1995
