Кафедра терапии ИПОКафедра терапии ИПО

Тема: Болезни кишечника:Тема: Болезни кишечника: - - СРК, СРК, Язвенный колит и болезнь Язвенный колит и болезнь КронаКрона

Лекция № 22Лекция № 22 для для врачей- курсантов, обучающихся на

цикле СУ 1 по специальности 040122040122 «Терапия»

проф. Николаева Н.Н., проф. Грищенко Е.Г.проф. Николаева Н.Н., проф. Грищенко Е.Г.

Красноярск 2014Красноярск 2014

Разновидность лекции – Разновидность лекции – академическаяакадемическаяВремя – 2 часаВремя – 2 часа

Цели и задачи: для решения Цели и задачи: для решения социальной проблемы снижения социальной проблемы снижения заболеваемостизаболеваемости острыми и острыми и хроническими заболеваниями хроническими заболеваниями кишечника, осветить вопросы кишечника, осветить вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики этиопатогенеза, клиники, диагностики и дифференциальной диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний тонкой и толстой кишкизаболеваний тонкой и толстой кишки

План лекции:План лекции:

Актуальность темыАктуальность темы Эпидемиология СРК, ЯК и БКЭпидемиология СРК, ЯК и БК Этиология, патогенез, клиника, Этиология, патогенез, клиника,

Диагностика и лечение основных Диагностика и лечение основных функциональных и воспалительных функциональных и воспалительных заболеваний кишечника заболеваний кишечника

ВыводыВыводы

Рим III: Международный консенсус по функциональным гастроинтестинальным

расстройствам, 2006 г.

Определение : Боль в животе или абдоминальный дискомфорт продолжительностью не менее 3 мес на протяжении 6 мес до обращения к врачу при условии появления симптомов хотя бы 3 дня в месяц ,уменьшающиеся после дефекации, сопровождающиеся нарушением частоты и формы стула.

КЛАССИФИКАЦИЯКЛАССИФИКАЦИЯ

варианты СРК:варианты СРК: СРК с преобладанием диареиСРК с преобладанием диареи((СРК-

Д)

СРК с преобладанием запораСРК с преобладанием запора((СРК-З)

СРК с чередованием запоров и СРК с чередованием запоров и диареи диареи (СРК-М)

не классифицированный (СРК-Н)

ЭтиопатогенезЭтиопатогенез

Согласно современным представлениям Согласно современным представлениям СРК является биопсихосоциальным СРК является биопсихосоциальным расстройством, в основе развития расстройством, в основе развития которого лежит взаимодействие двух которого лежит взаимодействие двух основных патологических механизмов: основных патологических механизмов: психосоциального воздействия и психосоциального воздействия и сенсорно-моторной дисфункциисенсорно-моторной дисфункции, т.е. , т.е. нарушения висцеральной нарушения висцеральной чувствительности и двигательной чувствительности и двигательной активности кишечника.  активности кишечника.  

(Drossman DA,Whitehead WE, Toner BB et al/American journal of Gastroenterology.-2000.-95.-P 974-980)

Стрессовые ситуации

Генетическая предрасположен

ностьЛичностные особенности:

• генетически обусловленные•сформировавшиеся под влиянием окружающей среды

ВИСЦЕРАЛЬНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ; НАРУШЕНИЕ МОТОРИКИ

СИМПТОМЫD. Drossman, 1988

Кишечные симптомыКишечные симптомы

– – к ним относят триаду симптомов: к ним относят триаду симптомов: боли в животе, боли в животе, нарушения стула, нарушения стула, метеоризмметеоризм

Бристольская шкалаБристольская шкала

Диагностические Диагностические критерии СРК (Римские критерии СРК (Римские

критерии 3)критерии 3) Рецидивирующая больРецидивирующая боль в животе или дискомфорт по в животе или дискомфорт по

крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 месяца, крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 месяца, связанная с 2 или более из следующих ниже признаков: связанная с 2 или более из следующих ниже признаков:

Улучшение после акта дефекацииУлучшение после акта дефекации Начало, связанное с изменением частотыНачало, связанное с изменением частоты стула стула Начало, связанное с изменением формыНачало, связанное с изменением формы стула стула Дополнительными симптомами являются:Дополнительными симптомами являются: Патологическая частота стула (чаще 3 раз в день или Патологическая частота стула (чаще 3 раз в день или

реже 3 раз в неделю)реже 3 раз в неделю) Патологическая форма стула (комковатые, плотные Патологическая форма стула (комковатые, плотные

каловые массы или водянистый жидкий стул)каловые массы или водянистый жидкий стул) Натуживание при акта дефекацииНатуживание при акта дефекации Императивные позывы или Чувство неполного Императивные позывы или Чувство неполного

опорожнения кишечника, Выделение слизи с калом и опорожнения кишечника, Выделение слизи с калом и вздутиевздутие

Симптомы, исключающие диагноз СРК (Римские критерии СРК 3, 2006)

1. Жалобы и анамнезНемотивированная потеря массы телаНочная симптоматикаПостоянные интенсивные боли в животе как единственный ведущий симптом поражения ЖКТНачало заболевания в пожилом возрастеРак толстой кишки у родственников

2. Физикальное обследованиеЛихорадкаИзменения в статусе (гепатомегалия, спленомегалия и др.)3. Лабораторные показателиКровь в калеЛейкоцитозАнемияУвеличение СОЭИзменения в биохимии крови

 

Не диагностированные инфекционные и паразитарные колиты • Постинфекционный синдром (СРК?) • Микроскопические колиты • Коллагеновый колит • Лимфоцитарный колит • Эозинофильный колит

• Амилоидоз кишечника 

IBS-LIKE SYMPTOMS –маски СРК

увеличение экспрессии TLRDiugosz A., 2010

изменение экспрессии белков плотных контактовGecke К.. 2009

нарушение цитокинового профиляAkiho H..et аl. 2005

увеличение количества тучных клетокMartinez С..2010

признаки неспецифического воспаления в стенке кишки А.А.Шептулин. А.А.Курбатова,

2010

СИБР?Youn H., 2010; LimH.,2010

Th1

Th1

Th2

Th2

Tr1

Tr1

Th II

17

Th II

17

Th II

17

• СРК – диагноз исключения

• Общий и биохимический анализы крови, содержание электролитов

• Анализ кала на скрытую кровь

• Кальпротектин

• Антитела к глиадину

• Пальцевое исследование прямой

кишки

• Серологическое исследование на

целиакию

• Исключение паразитарных инвазий

• Ректороманоскопия, колоноскопия

• Обзорная рентгенография, ирригоскопия, КТ с контрастированием кишечника

ДиагностикаДиагностика

ТРАДИЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ СРК

• Психотерапия, психотропные препараты (при любом клиническом варианте СРК)

СРК С БОЛЕВЫМ СИНДРОМОМ• холинолитики• миотропные спазмолитики

СРК С ЗАПОРОМ • гидрофильные коллоиды (пищевые волокна, макроголь-форлакс)

• осмотические слабительные (лактулоза -дюфалак)

• холинолитики, миотропные спазмолитики

СРК С ДИАРЕЕЙ

• антидиарейные средства (лоперамид)

• холинолитики, миотропные спазмолитики

ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ

хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся

неспецифическим иммунным воспалением в пределах ее

слизистой оболочки

Особенности ЯК : • Поражение только толстой кишки (исключая случаи

ретроградного илеита)• Обязательное вовлечение в процесс прямой кишки

• Диффузный характер воспаления

• По протяженностиПо протяженности (проктит, (проктит,

проктосигмоидит, левосторонний проктосигмоидит, левосторонний

колит, панколит)колит, панколит)

• По характеру теченияПо характеру течения ((острая, острая, рецидивирующая, непрерывная)рецидивирующая, непрерывная)

•По тяжестиПо тяжести (легкий, средний, (легкий, средний,

тяжелый)тяжелый)• По эндоскопической По эндоскопической активностиактивности (незначительная, (незначительная, умеренная, выраженнаяумеренная, выраженная))

Классификации Классификации ЯК

•

© Е.А.Белоусова

Клинические симптомы

Кишечные (диарея, кровь в стуле, тенезмы)

Внекишечные Эндотоксемия Метаболические расстройства

12

Е.А.Белоусова

Клинические картина ЯК

Эндотоксемия лихорадка потеря веса общая слабость анемия лейкоцитоз увеличение СОЭ увеличение СРБ

Е.А.Белоусова

Метаболические•потеря веса

•общая слабость

•анемия

• гипопротеинемия

• дисбаланс электролитов

Клиническая картина ЯК

ЯК Кровь в стуле 100 %

Диарея 60-65 % Тенезмы (проктит) Запор (дистальные формы) Боль в животе ±

Е.А.Белоусова

Кишечные симптомы

Спондилит

Эписклерит

Узловая эритемаГангренозная пиодермия

Cohen RD. Inflammatory Bowel Disease: Diagnosis and Therapeutics. Humana Press, 2003.

Внекишечные проявления ВЗК

ПСХ

Эндоскопическая картина ЯКЭндоскопическая картина ЯК

а) Низкая активность б) Умеренная активность

Эндоскопическая картина ЯКЭндоскопическая картина ЯК Эндоскопическая картина ЯКЭндоскопическая картина ЯК 3

а) Низкая активность

б) Высокая активность

Ремиссияв) Высокая активность

Булыжная мостовая при БК

Псевдополипы при ЯК

Салмонелез ИерсениозЦитомегаловирус

Герпес

Г.Потт,2006Псевдомембранозный Ишемический Лекарственный

НПВС

Другие колиты

Особенности ЯК и БК Признак ЯК БК

Локализация поражения толстая кишка любая зона ЖКТ

Поражение прямой кишки

всегда 20% случаев

Глубина воспаления

Характер воспаления

Эндоскопические особенности

Псевдополипы

в пределах СО

диффузное

кровоточивость, эрозии, язвы

часто

трансмуральное

сегментарное, гранулематозное

булыжная мостовая

редко

Характер язв плоские- круглые, полигональные

глубокие-щелевиные

или афты

Патогенез ВЗК

БК - Th1 тип иммунного ответа

ЯК - Th2 тип иммунного ответа

ДисбалансДисбаланс цитокиновцитокиновприпри хроническомхроническом воспалениивоспалении

Papachristou G. et al. 2004 ñ äî ï î ëí åí èÿì è Å.À.Áåëî óñî âî é

Общее в патогенезе ЯК и БК

Антиген

Макрофаг (APC )

Tх1

ФНО-α

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ВЗК

Препарат Эффективность

БК

и степеньдоказательности

ЯКСульфасалазин + 1b толстая кишка +++ Месалазин – 1a 2004 + 2b 2008 +++ 1а, 1bПреднизолон +++ 1a +++ 1bБудесонид (Буденофальк)

+++ 2a илеоцекальная

сомнительна

Азатиоприн (6-МП) +++ 1a +++ 1bМетотрексат ++1a ± не доказана Циклоспорин ± не доказана ++ 1bИнфликсимаб +++ 1a,1b ++ + 1bАнтибиотики Не доказана

ПРЕПАРАТЫ РЕЗЕРВА ПРИ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ СТЕРОИДОВ

АЗАТИОПРИН Эффективность при активной БК и ЯК 40-60 % Поддерживающая терапия при ЯК и БК до 2 лет (до 5 лет) Частота побочных эффектов 10-20 % Недостатки: медленное развитие действия, токсичность МЕТОТРЕКСАТ Эффективность при активной БК 40-70 %, мало эффективен при ЯК Поддерживающая терапия азатиприном Частота побочных эффектов 10-20 % Недостатки: медленное развитие действия, токсичность Не пригоден для поддерживающей терапии из-за токсичности ЦИКЛОСПОРИН А ( Сандиммун) Эффективность при тяжелых атаках ЯК 56-80% Поддерживающая терапия азатиоприном Частота побочных эффектов до15 % Недостатки: мало эффективен при БК, токсичен

© Е.А.Белоусова

ОПРЕДЕЛЕНИЕ. Болезнь Крона (БК) — хроническое рецидивирующее заболевание желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением различных отделов пищеварительного тракта (2).

В нашей стране используют классификацию Российской

группы по изучению ВЗК (2009):

По локализации терминальный илеит илеоколит колит аноректальная зона поражение тонкой кишки (кроме терминального илеита) поражение верхних отделов ЖКТ (пищевода, желудка, ротовой полости, губ, языка-указать) смешанное поражение (указать ) По форме (характеру течения ) острая (с фульминантным или постепенным началом) рецидивирующая непрерывная

Клиника при тонкокишечной локализации БК характеризуется:

Частым образованием афтозных язв при обострении Плохозаживающими постбульбарными язвами,

ассоциированными с увеличением СОЭ коликообразными болями в животе без системных

проявлений и локальной пальпаторной болезненности при распространенном процессе в тонкой кишке или при

её резекции может возникать синдром мальабсорбция При локализации БК в дистальной части подвздошной

кишки или её резекции развивается дефицит В12 Пальпируемое опухолевидное образование в правой

подвздошной области или других областях живота в зависимости от локализации процесса

При толстокишечной локализации преобладают:

Тяжелая диарея (встречается чаще, чем при тонкокишечной форме - мягкий полужидкий стул до 10 – 12 раз в сутки, кровянистый стул при поражении нисходящей и сигмовидной кишок), резкие позывы к дефекации ночью или под утро

Боли: коликообразные или менее интенсивные, возникающие после еды и перед дефекацией; постоянные, усиливающиеся при движениях, дефекации, очистительной клизме (спаечные боли) в нижних и боковых отделах живота

Пальпаторная болезненность пораженных частей толстой кишки, иногда пальпируемое опухолевидное образование (спаечное сращение кишечных петель)

ректальные кровотечений (в этих случаях следует исключить рак толстой кишки и предполагать тонкокишечную локализацию процесса)

колоноскопия

Основные определения

Кишечная инфекция (обязательное наличие патогенных бактерий!)

Дисбиоз кишечника Изменение количественного и качественного состава микрофлоры в различных

биотопах (тонкая и толстая кишка) и появление факультативных штаммов, не входящих в состав резидентной микрофлоры (условнопатогенная микрофлора): Proteus, Morganella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, E.coli с ферментативной недостаточностью, гемолизирующими свойствами, Pseudomonas и др.

Наиболее распространенное использование терминов

Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке Дисбиоз или дисбактериоз толстой кишки

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ - антибиотики - химиопрепараты - иммуносупрессоры - анестетики - рвотные - слабительные - сорбенты - психотропные - гормоны2. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА3. КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ4. ХИМИЧЕСКИЕ ( промышленные яды, пестициды, соли

тяжелых металлов, красители)5. СТРЕССОВЫЕ6. РАДИАЦИОННЫЕ

Какие антибиотики «наиболее опасны»?

1. широкоспектральные (тетрациклин)

2. особенно с анаэробной активностью («защищенные» пенициллины, имипинем и др.)

3. третья генерация цефалоспоринов (цефотаксим,

цефаперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен)

4. с интенсивной концентрацией в собственной пластинке кишечника (левомицетин)

Коррекция дисбиоза: принципы

1. Лечение основного заболевания

2. Модификация диеты (исключение сахаров,кисломолочные продукты)

3. Селективная деконтаминация (применение синтетических и биологических энтеросептиков)

4. Восстановление эубиоза (применение про- и пребиотиков)

5. Симптоматическая («фоновая») терапия

Основные пути воздействия на микрофлоруОсновные пути воздействия на микрофлору Основные пути воздействия на микрофлоруОсновные пути воздействия на микрофлору

ПРОБИОТИКИПРОБИОТИКИ — — ЖИВЫЕ ЖИВЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ: (БИФИДОБАКТЕРИИ, МИКРООРГАНИЗМЫ: (БИФИДОБАКТЕРИИ,

ЛАКТОБАКТЕРИИ И ДР.), ОТНОСЯЩИЕСЯ К ЛАКТОБАКТЕРИИ И ДР.), ОТНОСЯЩИЕСЯ К НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЕ КИШЕЧНИКАНОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЕ КИШЕЧНИКА

• монокомпонентные (бифидумбактерин, монокомпонентные (бифидумбактерин, лактобактерин, аципол, колибактерин)лактобактерин, аципол, колибактерин)

• поликомпонентные (ЛИНЕКС, поликомпонентные (ЛИНЕКС, БИФИФОРМ, БИОН 3, НОРМОБАКТ)БИФИФОРМ, БИОН 3, НОРМОБАКТ)

• самоэлиминирующиеся антагонисты самоэлиминирующиеся антагонисты (БАКТИСУБТИЛ, ЭНТЕРОЛ)(БАКТИСУБТИЛ, ЭНТЕРОЛ)

ПРОБИОТИКИПРОБИОТИКИ — — ЖИВЫЕ ЖИВЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ: (БИФИДОБАКТЕРИИ, МИКРООРГАНИЗМЫ: (БИФИДОБАКТЕРИИ,

ЛАКТОБАКТЕРИИ И ДР.), ОТНОСЯЩИЕСЯ К ЛАКТОБАКТЕРИИ И ДР.), ОТНОСЯЩИЕСЯ К НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЕ КИШЕЧНИКАНОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЕ КИШЕЧНИКА

• монокомпонентные (бифидумбактерин, монокомпонентные (бифидумбактерин, лактобактерин, аципол, колибактерин)лактобактерин, аципол, колибактерин)

• поликомпонентные (ЛИНЕКС, поликомпонентные (ЛИНЕКС, БИФИФОРМ, БИОН 3, НОРМОБАКТ)БИФИФОРМ, БИОН 3, НОРМОБАКТ)

• самоэлиминирующиеся антагонисты самоэлиминирующиеся антагонисты (БАКТИСУБТИЛ, ЭНТЕРОЛ)(БАКТИСУБТИЛ, ЭНТЕРОЛ)

ПРЕБИОТИКИПРЕБИОТИКИ — КОМПОНЕНТЫ ПИЩИ, — КОМПОНЕНТЫ ПИЩИ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ РОСТ СОБСТВЕННОЙ СТИМУЛИРУЮЩИЕ РОСТ СОБСТВЕННОЙ

КИШЕЧНОЙ ФЛОРЫКИШЕЧНОЙ ФЛОРЫ

• пищевые волокна (МУКОФАЛЬК)пищевые волокна (МУКОФАЛЬК)• олигосахариды ( ЛАКТУЛОЗА, олигосахариды ( ЛАКТУЛОЗА,

ДЮФАЛАК, НОРМАЗЕ)ДЮФАЛАК, НОРМАЗЕ)• микробные метаболиты (ХИЛАК-форте)микробные метаболиты (ХИЛАК-форте)

ПРЕБИОТИКИПРЕБИОТИКИ — КОМПОНЕНТЫ ПИЩИ, — КОМПОНЕНТЫ ПИЩИ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ РОСТ СОБСТВЕННОЙ СТИМУЛИРУЮЩИЕ РОСТ СОБСТВЕННОЙ

КИШЕЧНОЙ ФЛОРЫКИШЕЧНОЙ ФЛОРЫ

• пищевые волокна (МУКОФАЛЬК)пищевые волокна (МУКОФАЛЬК)• олигосахариды ( ЛАКТУЛОЗА, олигосахариды ( ЛАКТУЛОЗА,

ДЮФАЛАК, НОРМАЗЕ)ДЮФАЛАК, НОРМАЗЕ)• микробные метаболиты (ХИЛАК-форте)микробные метаболиты (ХИЛАК-форте)

СИНБИОТИКСИНБИОТИКСинбиотик – Синбиотик – смесь синергистов, оказывающих благоприятное смесь синергистов, оказывающих благоприятное

влияние на структуру и функции микробиоты человека, улучшая влияние на структуру и функции микробиоты человека, улучшая выживаемость микробного компонентавыживаемость микробного компонента..

ААД

   Об ААД может идти речь, если на фоне приема антибактериальных препаратов имеет место не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней или более. Симптомы ААД у большинства пациентов возникают во время лечения антибиотиками, а у 30% больных через 1–10 дней после его прекращения.

.   Классификация ААД

1. Антибиотикоассоциированный колит (ААК) характеризуется наличием диареи с увеличением частоты стула до 3 раз в день и более, болей в животе по типу кишечных колик, лихорадки, симптомов общей интоксикации и лейкоцитозом.  

Классификация ААД

   3. Сегментарный геморрагический колит клинически не отличается от ААК или ПМК. При эндоскопическом исследовании выявляются признаки геморрагического колита.   4. Собственно ААД, основным клиническим проявлением которой является диарейный синдром. Боли, интоксикация и дегидратация практически отсутствуют. Как правило, все симптомы самостоятельно исчезают в течение нескольких дней после отмены антибиотика

 2. При псевдомембранозном

колите (ПМК) перечисленные симптомы более выражены. Пациентов

беспокоят сильные схваткообразные боли в животе, частота стула достигает 15–30 раз в сутки, нарастают лейкоцитоз (более 15´109/л) и лихорадка (до 40°С). Вследствие экссудации белка через пораженную слизистую оболочку развивается гипоальбуминемия, возникают отеки и дегидратация. При микроскопии кала обнаруживается высокое содержание лейкоцитов. При эндоскопическом исследовании в толстой кишке выявляются желтоватые бляшки диаметром до 15 мм, выступающие в просвет кишки и состоящие из слизи, фибрина и клеточных остатков. При прогрессировании заболевания возможно развитие осложнений в виде перфорации толстой кишки, токсического мегаколона, инфекционно-токсического шока и гипокалиемии. Летальность бывает достаточно высокой (10–35%).

В В 1907 1907 году И.И.Мечников, году И.И.Мечников, лауреат Нобелевской премии за лауреат Нобелевской премии за

1908 год, в работе «Этюды 1908 год, в работе «Этюды оптимизма» писал: оптимизма» писал:

….духовное и физическое ….духовное и физическое здоровье человека в здоровье человека в значительной мере значительной мере

определяется определяется многочисленными многочисленными

ассоциациями микробных ассоциациями микробных организмов, населяющих его организмов, населяющих его

кишечник.кишечник.

….старение организма зависит ….старение организма зависит от баланса кишечной от баланса кишечной

микрофлоры.микрофлоры.

Благодарю за внимание!

Литература:Литература:

1. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. ред. Н. А. Мухин [и др.] М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012

2. Основы медицинской диагностики внутренних болезней: учеб. пособие Богатырев В. Г. М.: ЭКСМО, 2008

3. Гастроэнтерология: нац. руководство ред. В. Т. Ивашкин [и др.] М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008

4. Гастроэнтерология. Гепатология: пер. с англ. ред. Н. А. Бун [и др.]; ред.-пер. В. Т. Ивашкин М: Рид Элсивер, 2009

5. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология ред. В. Т. Ивашкин М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009

6. Клинические рекомендации по гастроэнтерологии Грищенко Е. Г., Николаева Н. Н., Байкова О. А. [и др.] Красноярск: тип. КрасГМУ, 2011

7. Практическая гастроэнтерология: рук. для врачей : в 2 ч. Козлова И. В., Пахомова А. Л. М.: Дрофа, 2010

8. Рациональная фармакотерапия в гепатологии : рук. для практикующих врачей ред. В. Т. Ивашкин [и др.] М.: Литтерра, 2009

9. Клиническая гастроэнтерология .Циммерман Я. С. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009

Законодательные и нормативно- правовые документы 1. Национальные руководства .Гастроэнтерология. 2008 г.  

Благодарю за внимание!Благодарю за внимание!