ZABURZENIA OCZYSZCZANIA DRZEWA OSKRZELOWEGO

Andrzej Pogorzelski

Instytut Gruźlicy i Chorób PłucOddział Terenowy w Rabce-Zdrój

Klinika Pneumonologii i Mukowiscydozy

Samodzielna Pracownia Endoskopii

6-12 l/min. - objętość wdychanego powietrza (MVV 120-150 l)

- drobnoustroje- alergeny- zanieczyszczenia

Mechanizmy odpornościowe układu oddechowego

Wrodzone nieswoiste- filtracja przepływowa- czynniki sekrecyjne- komponenty komórkowe - bariera anatomiczna

- oczyszczanie śluzowo-rzęskowe

Odpowiedź swoista

Oczyszczanie śluzowo-rzęskowe

Funkcja barierowa: - połączenia międzykomórkowe- warstwa śluzowa- czynniki przeciwdrobnoustrojowe- eskalator śluzowo-rzęskowy

rzęski – fakty

- 200-300 na jednej komórce urzęsionej- długość:

tchawica: 6-7 µmo. VII-rzędu: 3,6 µm

- średnica: 0,25 µm- 109 na cm2

- dłuższe i gęściej upakowane w dużych oskrzelach- komórki urzęsione : komórki kubkowe = 5 : 1

LOKALIZACJEukład oddechowy

ucho środkowezatoki przynosowe

przewód najądrzajajowódwyściółka komór mózgu

ruch rzęsek - fakty- częstość ruchu: 8-15 Hz, śr. 12±1 Hz

nos i tchawica: 12 Hz oskrzeliki: 8 Hzdorośli: 11,5 Hz dzieci: 13 Hz

- szybkość transportu śluzowo-rzęskowego20 – 30 mm/min0,5 mm/s

- skuteczność transportu liniowo zależna od częstości ruchu

- zmienny - synchroniczny / sekwencyjny- metachronalny (różnica fazy ruchu)

Gel-on-Liquid Gel-on-Brush

mucyny w PCL: muc-1, muc-4, muc-16glikoproteiny

Burgoyne T. i wsp.: Characterizing the Ultrastructure of Primary Ciliary Dyskinesia Transposition Defect Using Electron TomographyCytoskeleton 2014; 71:294-301

Marshall W.F. The cell biological basis of ciliary diseaseJ Cell Biol. 2008;180(1):17-21

Powiększenie x 94 000

Ramię dyneinowe zewnętrzne: 2-3 łańcuchy ciężkie (400-500 kDa) DNAH5 – łańcuch ciężki ƴ2-4 łańcuchy średnie (45-110 kDa) DNAI1 – łańcuch średni IC78co najmniej 8 łańcuchów lekkich (8-55 kDa)

Gen Część rzęski Defekt ultrastruktury

DNAH5 łańcuch ciężki dynein brak ODA

DNAH11 łańcuch ciężki dynein Norma

DNAI1 łańuchy pośrednie dynein brak ODA

DNAI2 łańuchy pośrednie dynein brak ODA

DNAL1 łańcuchy lekkie dynein brak ODA

RSPH4A białka głów promieni centralnych brak centralnej pary mikrotubul

RSPH9 białka głów promieni centralnych brak centralnej pary mikrotubul

DNAAF3 (PF22) białka składające brak ODA

KTU (PF13, DNAAF2)

białka składające brak ODA i IDA

DNAAF1 (ODA7, LRRC50)

białka składające brak ODA i IDA

CCDC103 białka składające brak ODA

TXND3 rodzina tioredoksyny częściowy brak ODA

CCDC39 Nieprawidłowa organizacja

CCDC40

wrodzone defekty ultrastruktury

Ramiona dyneinowe

całkowity lub częściowy brak obu ramion

całkowity lub częściowy brak IDA

całkowity lub częściowy brak ODA

skrócenie

Promienie centralne

całkowity brak

brak głów promieni

Transpozycja mikrotubul

defekty ultrastruktury

dezorientacja rzęsek

aplazja

brak wiązań neksynowych

wady ciałek podtawnych

agenezja mikrotubul

prawidłowa ultrastruktura, zaburzona funkcja

Śluz oskrzelowy

• wyłapuje mikroorganizmy i wdychane cząstkiS.a., H.i., P.a., S.pn., B.c.

• magazynuje i chroni przed utratą wody

• transportuje:enzymydefensynykolektynyantyproteazyimmunoglobuliny

Skanujący laserowy mikroskop konfokalny; czerwony – mucyny, zielony - DNA

Hypertonic Saline in Treatment of Pulmonary Disease in Cystic FibrosisThe Scientific World JournalVolume 2012 (2012)

PCD SCD CF POChP ASTMA

etiologiadefekt genetyczny

odwracalne uszkodzenie rzęsek przez infekcję lub czynniki toksyczne

defekt białka CFTR

wieloczynni-kowa,palenietytoniu !

wieloczynni-kowa,atopia, nadreaktyw-ność

podst. przyczyna zaburzeń klirensu

wrodzonezaburzeniaruchomości rzęsek

odwracalne zaburzenia ruchomości rzęsek

odwodnienie śluzu prowadzącedo wzrostu jego lepkości zmniejszenie grubości PCL zaburzające ruchomość rzęsek

metaplazja i hiperplazjakomórek kubkowych, przerost gruczołów śl. hypersekrecjamucyn

metaplazja komórek kubkowych, hypersekrecjamucyn, zwężenie oskrzeli, korki śluzowe

Zaburzenia oczyszczania drzewa oskrzelowego

zaburzenia klirensuśluzowo-rzęskowego

nieprawidłowa budowa i czynność

rzęsek

zmiany ilości, składu i własności

śluzu oskrzelowego

zaburzenia transportu jonowego, uwodnienia

i grubości PCL

zaburzenia drożności dróg oddechowych

• Zaburzenia czynności rzęsek prowadzą do wielonarządowej choroby z szerokim spektrum objawów chorobowych i ich zaawansowania.

• Zaburzenia funkcjonowania eskalatora śluzowo-rzęskowego prowadzą do przewlekłego zakażenia zarówno górnych jak i dolnych dróg oddechowych, wywołującego klasyczne objawy: przewlekły kaszel i nieżyt nosa oraz jego zatkanie, przewlekłe zapalenie ucha środkowego i niedosłuch

zaburzenie klirensu śluzowo-

rzęskowego

mutacja genu rzęskowego

dysfunkcja rzęsek

zastój śluzu

kolonizacja bakteryjna

zapalenie (neutrofilowe)

czynniki ciliostatyczne

uszkodzenia ścian oskrzeli

rozstrzeniezaburzenia

czynności płucniewydolność oddechowa

PATOGENEZA choroby płuc w PCD

PCD – obraz kliniczny

OKRES NOWORODKOWY

• situs inversus (20-25%)

• przewlekły katar

• zaburzenia oddychaniamimo porodu w terminie

• heterotaksja

• polisplenia

• asplenia

• wrodzone wady serca

Większość chorych z PCD ma wywiad problemów oddechowych w okresie noworodkowym• tachypnoe• kaszel• hipoksemiaprzypisywane: • zapaleniu płuc• przejściowemu tachypnoe• zespołom aspiracyjnym

PCD – obraz kliniczny

DZIECIŃSTWO

• przewlekły kaszel

• Przewlekły katar lub zatkanie nosa

• nawrotowe, ostre zap. ucha lub przewlekłe zap. wysiękowe

• wyciek z ucha

• niedosłuch

• przewlekły kaszel (zwykle wilgotny)

• odkrztuszanie plwociny

• palce pałeczkowate (zwykle u starszych

z rozstrzeniami)

• zaburzenia wydolności (pojawiają się u starszej młodzieży lub dorosłych)

PCD – obraz kliniczny

DOROŚLI• przewlekłe zapalenie

zatok• polipy nosa• rozstrzenie oskrzeli• „trudna/atypowa

astma”• niepłodność męska• osłabienie płodności

kobiet / ciąże ektopowe

Częste (> 60% of chorych)

• przewlekły, produktywny kaszel

• nawracające zap. płuc

• zaburzenia wentylacji

(u 20%-60% chorych)

• situs inversus

PCD – metody diagnostyczne

TESTY SCREENINGOWE

• test sacharynowy - historia

• stężenie NO w powietrzu wydychanym z nosa

TEST DIAGNOSTYCZNE

• mikroskopia świetlna (częstość i kinetyka ruchu rzęsek)

• mikroskopia elektronowa (ultrastruktura rzęsek)

• hodowle komórkowe

• diagnostyka molekularna

• średni wiek rozpoznania ok. 4 lat, chociaż większość chorych ma objawy od urodzenia

• podatność na zakażenia może być znacznie ograniczona po wczesnym rozpoznaniu

PCD zdrowi P

54,5 (5-269) 663 (322-1343) < 0,001

64 (± 36,6) 759 (±145,8) < 0,0001

13,7 (6,8-27,8) 223,7 (175,5-285,2) < 0,05

59,6 (± 12,2) 505,5 (± 66,8) < 0,001

49 (34-64) 639 (422-890) < 0,01

142 (± 42) 908 (± 33) <0,0001

55 (3,5-959) 553 (116-1437) < 0,001

Wyniki ważniejszych badań oceniających stężenie NO w powietrzu wydychanym przez nos

zaburzenia klirensuśluzowo-rzęskowego

nieprawidłowa budowa i czynność

rzęsek

zmiany ilości, składu i własności

śluzu oskrzelowego

zaburzenia transportu jonowego, uwodnienia

i grubości PCL

zaburzenia drożności dróg oddechowych

Leczenie zaburzeń klirensu śluzowo-rzęskowego

Klirens śluzowy u chorych na CF i po inhalacji 7% NaCl

Figure 3.

Morgan KS, Donnelley M, Paganin DM, Fouras A, et al. (2013) Measuring Airway Surface Liquid Depth in Ex Vivo Mouse Airways by X-Ray Imaging for the Assessment of Cystic Fibrosis Airway Therapies. PLoS ONE 8(1): e55822. doi:10.1371/journal.pone.0055822http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055822

Elkins M et al. N Engl J Med 2006;354:229-240

Zmiany wartościbezwzględnychFVC (część A)

i FEV1 (część B)

DBRCT, 48 tyg.

164 chorych, >6 r.ż.

2x dz. inhalacje 4 ml7% lub 0,9%NaCl

ułatwienie odkrztuszania

zmniejszenie częstości kaszlu

poprawa oddychania

zmniejszenie męczliwości

Dziękujemy za uwagę