SEMIOLOGIA SI PATOLOGIA SERIILOR GRANULOCITARA, MONOCITARA SI

LIMFOPLASMOCITARA

DATE GENERALE

- producerea celulelor seriei granulocitare porneste de la celula susa, de la care se face diferentierea in mieloblast

- mieloblastul va suferi etapa diferentierii si maturatiei trecand prin etapele: promielocit → mielocit → metamielocit → polimorfonuclear nesegmentat si segmentat

Explorarea seriei granulocitare se realizeaza prin:

- studiul frotiului sangvin

- studiul mielogramei: punctie si biopsie medulara

-explorarea citochimica si citoenzimologica cu identificarea activitatii peroxidazei, fosfatazei alcaline leucocitare, colinesterazei

- cinetica granulopoiezei prin marcarea celulelor cu fosfor radioactiv

Producerea celulelor seriei granulocitare

CFU-Eo CFU-B

NEUTROPENII (1800/mmc, > 500/mmc)

Cauze• infectioase- piogeni - febra tifoida - bruceloza- tbc miliara - infectii virale - infectii fungice, parazitare

• imune (auto si alloimune): LED, sdr. Felty

• medicamentoase- AINS (fenilbutazona, indometacin, saruri de aur)- cotrimoxazol - sulfamide- cloramfenicol - antimalarice- antidepresive - antiepileptice

• diverse - la populatiile de culoare (neutropenia cronica benigna familiala)- hipersplenism

AGRANULOCITOZA (polimorfonucleare neutrofile < 500/mmc)• mielograma: blocarea maturatiei la promielocit

Clinic- angina, gingivita ulceronecrotica- infectii cutanate si viscerale septicemii

Etiologie - amidopirine (1%) - antitiroidiene - metiltiouracil- clordelazin - cloramfenicol - fenilbutazona- metamizol - propranolol - penicilina

LEUCOCITOZAVN = 4000-11.000/mmc

LEUCOCITOZA CU NEUTROFILIE (Depasirea nr de leucocite pe seama PMN-N)

fiziologica (reactionala) - PN: efort fizic, stress emotional, secundar lactatiei, menstrual

patologica:• infectii bacteriene, fungice, parazitare• boli inflamatorii: RAA, PR• inflamatii/necroze tisulare: infarcte viscerale, sdr. de strivire, vasculite, miozite, arsuri• hemoragie acuta, hematom• tulburari metabolice si endocrine: guta, uremie, acidocetoza diabetica, tireotoxicoza• boli hematologice: LMC, b. Hodgkin, MMM• boli maligne: cancere de ficat, ovar, carcinoame metastatice, melanom• alte cauze: soc electric, postsplenectomie

EOZINOFILIA (>4%, >300/mmc)• boli alergice: AB, rinita alergica, sdr. Churg-Strauss, sdr.Stevens-Johnson• hemopatii maligne:LLC, b. Hodgkin, limfadenopatia angioimunoblastica, metastaze• eczeme, psoriazis, dermatite, pemfigus • parazitoze, PAN, sdr. Löffler, sdr. hipereozinofilic• b. Addison, faza de vindecare a unor infectii

EOZINOPENIA (<50/mmc)• tratament cu corticosteroizi, ACTH, b.Cushing• stari de soc, tumori CSR

CRESTEREA BAZOFILELOR (>120/mmc)VN 0,1%• sdr. mieloproliferative: LMC, MMM, leucemie cu bazofile• boli infectioase: rujeola, rubeola, sinuzita cronica• sarcina, stress• mixedem• postsplenectomie• colita ulceroasa• alergie alimentara

LIMFOCITELE (VN = 1000-3500/mmc)

LIMFOCITOZA (>3500/mmc)• rujeola, rubeola, varicela, infectii cu influenza, CMV, virusuri hepatiticeLLC, LMNH, b. Waldenström

LIMFOPENIA (<1000/mmc)- LMH, leucemia cu celule paroase- LED, postchimioterapie- subseturi limfocitare

• celule T: 644-2201/ml (60-88%)• celule B: 82-392/ml (3-20%)• T helper – CD4, Leu3a, OKT4: 493-1191/L (34-67%)• T supresor, citotoxic – CD8, Leu2, OKT8: 182-875/ml (10-42%)• CD4/CD8>1

MONOCITE (VN = 3-7%)

Cresc:- tbc - EBSA - bruceloza- febra tifoida - infectii cu protozoare - mononucleoza infectioasa- LMH, leucemii - b. Crohn, colita ulceroasa

Scad (< 200/mmc)- aplazie medulara - leucemia cu celule paroase - corticoterapie

PLASMOCITOZA

reactionala:- rubeola - stari alergice - boala serului- CH, hepatite virale - amiloidoza

maligne (plasmocitele + Ig monoclonale)- MM, boala lanturilor grele - aplazii medulare- metastaze canceroase - macroglobulinemia Waldenström

LEUCEMIILE ACUTE

= intreruperea maturatiei precursorilor hematopoietici + aparitia formelor blastice ce invadeaza organele hematopoietice si intregul organism

Consecinte: insuficiente de organ si insuficienta medularaEtiologia - insuficient cunoscuta: radiatii/virusuri/predisp genetica/ unele modificari CRS (CRS Philadelphia)

Sindromul anemic- paloare, astenie, cefalee - ameteli, tulburari de vedere- acufene, sdr. vestibular - parestezii, crize anginoase- hTA orto, tahicardie - sufluri orificiale

Sindromul hemoragipar- trombocitopenie - petesii, echimoze - epistaxis- gingivoragii - hematemeza - melena- hemoptizii - hematurie - metroragii- hematoame in tesuturi si organe

Sindromul infectios (granulocitopenie)- gingivita, stomatita - amigdalita ulceronecrotica- infectii pulmonare, cutanate, urinare, digestive- infectii ale canalului Stenon

candidoza orala la un pacient cu leucemie acuta

infiltratia gingiilor

infiltratia gingiilor

leucemide la nivelul pielii la un pacient cu leucemie acuta mieloblastica

Sdr. infiltrativ visceral- adenopatie superficiala si profunda (sdr. mediastinal)- splenohepatomegalie- infiltrarea maduvei osoase si a oaselor, dureri osoase- tumori (la copii si adolescenti)- tumori localizate la craniu si coloana suferinte neurologice -modificari osteoarticulare (pseudoreumatismale)- infiltrarea SNC: paralizii de nervi cranieni, nevrite, epilepsie, exoftalmie, sdr. de HIC- nefropatie interstitiala urica

aspectul mainii intr-o leucemie acuta limfoblastica la un copil de 10 ani

Diagnostic• febra + sdr.anemic + sdr. hemoragipar + infectie + adenopatie + dureri osoase• punctie rahidiana: LCR pleiomorf (20-100.000/mmc)• FO: hemoragii “in canoe”, centru palid, contur rosu

FO: hemoragii “in canoe”, centru palid

• anemie aregenerativa (reticulocitopenie), trombocitopenie• hiperleucocitoza / numar normal/ leucopenie + blasti (morfologie, histochimie, markeri citoplasmatici si de suprafata)• microscopic: corpii Auer ; hiatus leucemic (Naegeli)

frotiu periferic in LA: limfoblastifrotiu periferic in LA: blasti cu nucleu oval sau bilobat;

Forme clinice• Supraacuta:hiperpirexie(41-42C),hemoragii cutaneomucoase/cerebromeningee, angine ulcero-necrotice, anorexie, deces in cateva zile• Pseudoreumatismala: prinderea articulatiilor pelvine• Meningeene: simptomatologie predominant neurologica• Forme asociate tumorilor: leucosarcomatoze (initial tumori izolate, mediastinale invazie periferica prin celule blastice)

Clasificarea LAM (FAB)

M1 (celule nediferentiate): mieloblasti > 3%, blasti cu granulatii azurofile, bastonase

Auer, peroxidaza +M2 (diferentiere mieloblasti, promielocite): >50% mieloblasti sau promielocite,

markeri specifici de suprafataM3 (LA promielocitara): majoritatea promielocite + granulatii azurofile/bastonase

Auer, Ag specifice de suprafataM4 (LA mielo-monocitara): >20% promielocite/mieloblasti + >20% promonocite +

monocite, cu markeri de suprafataM5 (LA monocitara) > 90% monocite cu maturatie variabila, markeri specifici de

suprafata ai monocitelorM6 (eritroleucemia): mieloblasti + promielocite + precursori eritrocitariM7 (megakarioblastica): blasti pleiomorfi + markeri de peroxidare a plachetelor,

glicoproteine plachetare, frecvent fibroza medulara

• clasificarea se realizeaza functie de Ac monoclonali reactivi fata de Ag de suprafata ai precursorilor neutrofilelor (M1-M3) sau ai liniei monocitare (M4-M5), M7 pentru megakariocite

Clasificarea LAL

L1: celule mici, omogene (1/2 normal al limfocitelor)

L2: celule mari, heterogene sau celule mici si mari

L3: celule mari, Burkitt-like, cu citoplasma vacuolata

Elemente ale diagnosticului de laborator pentru diferentierea LAL de LAM

Element LAL LAM

Morfologie blastica Citoplasma bazofila, agranularaNucleol proeminentNucleu regulat

Granule in citoplasmaNucleoli multipliBastonase Auer

Histochimie Mieloperoxidaza negativaPAS pozitiv

Mieloperoxidaza +

Markeri citoplasmatici

Deoxinucleotidil – transferaza terminala+

----------------

Markeri de suprafata

Celule T (20%)Celule B (5%)Ag comun pentru LAL

----------------

Evolutie: LAL – copii: 60% remisiuni si supravietuiri la 5 ani LAM: remisiuni 60-70% la 1 an; 20% la 5 ani LA cu promielocite – CIVD LA cu monocite: hipertrofie gingivala, hematodermii

LGC SI ALTE SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA

- marker comun pentru toate celulele maduvei = cromosomul Philadelphia (translocarea reciproca a unei parti din bratul lung al crs.22 la crs.8)- evolutie: 3-5 ani

Simptome (debut lent)-astenie - subfebrilitate - transpiratii-prurit - scadere in greutate - splenomegalie

• FAL , leucocitoza > 50.000/mmc, blasti > 15%• granulocite bazofile >20%, trombocite < 100.000/mmc• expansiunea maduvei, osteoliza, infiltratie extramedulara

- criza blastica: > 30% blasti in sange (2/3 mieloizi, 1/3 limfoizi) supravietuire 3-6 luni

cromosomul Philadelphia

frotiu in LGC – granulocite in toate stadiile de maturare

maduva osoasa in LGC – neutrofile in toate stadiile de maturare si cativa

eritroblasti

POLICITEMIA VERA

= boala neoplazica afectand primar linia eritrocitara masei eritrocitare > 36ml/kg³- B si > 32ml/kg³ - F

-sdr. de hipervolemie, HTA , hipervascozitate-disfunctie plachetara purpura, hemoragii, AVC, IMA, tromboembolii-coexista guta - prurit dupa baia calda

Criterii de diagnosticA1: masa eritrocitara > 36ml/kgc- B si > 32ml/kgc – FA2: SaO2 = normalaA3: splenomegalie

B1: trombocitoza > 400.000/mmcB2: leucocitoza >12.000/mmcB3: scor FAL > 100B4: vitaminemia B12 > 2200 g/ml

Diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B1-4

Evolutie: supravietuire 10 ani

Cauze de deces: AVC, tromboze, tranzitia la LA, cancer (agenti alchilanti)

Facies in policitemie – aspect pletoric generalizat; se observa deasemenea proeminenta arterei temporale ceea ce ridica suspiciunea de arterita temporala

FO in policitemie – vase tortuase

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)

= fibroza a maduvei osoase + hematopoieza extramedulara: metaplazie mieloida interesand splina (100% splenomegalie) si ficatul (50-70% hepatomegalie)

• anemie cu frotiu anormal: atipia eritrocitelor (hematii “in lacrima”, nucleate, cu punctuatii bazofile + alte poikilocite)

• leucocitoza cu deviere la stanga a formulei Arneth

• FAL /N

• fibroza medulara evidentiata la coloratia pentru reticulina + osteoscleroza

• risc de tromboza, HTP prin hiperaflux

• prognostic: supravietuire 6-8 ani

status leucoeritroblastic: celule albe imature si anormale si celule rosii nucleate

TROMBOCITOZA (TROMBOCITEMIA) ESENTIALA

= proliferare excesiva a megakariocitelor trombocite gigante > 800.000/mmcanemie sideropenica (pierderi cronice de eritrocite prin sangerari deficienta in Fe)hemoragii recurente si tromboze- splina marita in fazele initiale se atrofiaza in timp datorita infarctizarilor repetate- trombocitemie cu trombocite anormale, cu forme bizare- numar ↑ de megacariocite la nivelul maduvei osoase

SINDROMUL MIELODISPLASTIC

= tulburari dobandite ale clonei hematopoietice caracterizata prin citopenie progresiva in sangele periferic, reflectand defecte in maturatia E, Lf, Tr

Clasificarea FAB

Anemie refractara (Fe, acid folic, vit.B12, C, B6) Anemie refractara cu sideroblasti inelari Anemie refractara cu exces de blasti Anemie refractara cu exces de blasti in transformare Leucemie cronica mielomonocitara

Aspecte clinice si hematologice-anemie, neutropenie, monocitoza, trombocitopenie (izolate/combinate)-anemie, infectii si sangerari consecutive pancitopeniei-in pofida pancitopeniei periferice maduva este adesea hipercelulara-prognostic grevat de morbiditatea si mortalitatea prin insuficienta medulara30% LAM

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

= proliferare clonala a limfocitelor B aparent mature - dar functional imature – ce determina acumularea lor in sange si tesuturi

- prevalenta > 20/100.000 la v > 60 ani, 67% ♂;

etiologie necunoscuta ( radiatii) cea mai frecventa leucemie la varste inaintate istoric legat de descoperirea adenopatiei si extinderea ei anemie infectii se poate transforma in limfom (sdr.Richter) infectii recurente prin imunodeficienta (bronhopneumonie, infectii urinare) H. zoster este cea mai frecventa infectie virala poate apare eritem difuz tegumentar (omul rosu al lui Hallopeau) se constata adeseori infiltratia glandelor lacrimale (sdr Mikulicz) si parotide

Manifestari autoimune asociateanemie hemolitica autoimuna, test Coombs+ (5-10%)trombocitopenie autoimuna (1-2% dintre cazuri)neutropenie autoimuna – rara

Diagnostic- control hematologic de rutina - limfadenopatie - insuficienta medulara - infectii recurente (60% au hipogamaglobulinemie)

frotiu periferic in LLC – limfocitoza si cativa precursori

frotiu medular in LLC – infiltratie cu limfocite

limfadenopatie in LLC

Clasificarea RAI• Stadiul 0: limfocitoza absoluta 15.000/mmc• Stadiul I: 0 (limfocitoza) + adenopatii• Stadiul II: 0 + splenomegalie/hepatomegalie adenopatii• Stadiul III: 0 + anemie (Hb < 10g%) adenopatie organomegalie• Stadiul IV: 0 + trombocitopenie (< 100.000/ml) adenopatie organomegalie

Prognostic: supravietuirea medie 12 aniTulburari asociate asemanatoare: limfom non-Hodgkin, leucemia cu celule paroase, sdr.Sézary

frotiu in leucemia cu celule paroase;diferentierea intre LLC si leucemiacu celule paroase are importantaterapeutica

SEMIOLOGIA LIMFOAMELOR= grup de neoplazii maligne ce apar in ganglioni sau in teritoriul limfoid

extraganglionar, heterogene din punct de vedere clinic si patogenic

Clasificare : Limfoame hodgkiniene (LMH) Limfoame nehodgkiniene (LMNH)

Boala Hodgkin• boala a adultului tanar • limfadenopatie asimptomatica sau simptomatica (25-30%: durere ganglionara dupa consumul de alcool)• frecvent adenopatie profunda toracica (Rx) sau abdominala (ecografie)

adenopatie axilara in b. Hodkininfiltrate leucemice cu celule Sternberg cutanate in b. Hodkin

Simptomatologie generala : - astenie - inapetenta - subfebrilitate- sudoratie (frecvent nocturna) - scadere in greutate- in toate stadiile exista celule Sternberg-Reed (macrofag-histiocit)

frotiu in b. Hodkin (din punctie biopsie)celule Sternberg-Reed (“ochi de bufnita”)

Clasificarea stadiala (Ann Arbor)

Stadiul I: interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur teritoriu extralimfatic (IE)

Stadiul II: interesarea a 2 regiuni ganglionare, de o singura parte a diafragmului (IIE): 1-2 grupe de aceeasi parte + un teritoriu extralimfatic

Stadiul III: interesare ganglionara de ambele parti ale diafragmului(III S): interesare splenica (frecventa)(IIIE): interesare a unui teritoriu extralimfatic(III SE): interesare splenica + un teritoriu extralimfatic

Stadiul IV: interesare difuza a teritoriului extralimfatic (plaman rinichi) cu sau fara prinderea ganglionilor

La fiecare stadiu se adauga: A - nu exista simptomatologie generala (febra, scadere ponderala 10%, sudoratie nocturna, prurit, inapetenta, astenie)B - exista simptome generale

adenopatie mediastinala bilaterala

limfografie in b. Hodkin – noduli inghinali, iliaci si para-aortici mariti

CT in b. Hodkin – cresterea in volum a nodulilor limfatici para-aortici

(LN) si a splinei (S)

Diagnosticul stadial histopatologic Stadiul a: forma predominant limfocitaraStadiul b: forma cu scleroza nodularaStadiul c: forma cu celularitate mixta Stadiul d: forma cu depletie limfocitara

Diagnosticul de certitudine• laparotomie pentru localizarea subdiafragmatica + biopsie hepatica + biopsie ganglionara + splenectomie• laparotomie obligatorie: persona tanara, de sex feminin, ce doreste o sarcina ulterioara sau in cazul localizarii subdiafragmatice (pana la stadiul II)

Prognosticul (depinde de forma si de stadiul anatomopatologic)• stadiul IA, IIA: supravietuire 90% la 5 ani • stadiul IIIA: supravietuire 75-80% la 5 ani• in prezenta simptomelor generale supravietuirea scade (50% la 5 ani)• risc crescut de infectii (germeni oportunisti, infectii micotice, infectii virale recidivante)

Limfoame nehodgkiniene= proliferare monoclonala a celulelor maligne de origine limfoida (cauza necunoscuta)

= in Africa: limfomul Burkitt, corelat cu infectia cu virus Epstein-Barr

Caracteristici• frecventa mai mare a sediului extraganglionar al proliferarii maligne • in evolutie nu duce la prinderea anatomica a ganglionilor• stadiile I si II sunt rar intalnite; diagnostic frecvent in stadiul de diseminare

BOLI IMUNOPROLIFERATIVE

Mielomul multiplu

= boala maligna caracterizata prin prezenta unei Ig monoclonale sau a unui lant usor k sau de Ig in ser si urina + distructie osoasa extensiva

Caracteristici clinico - paraclinice

• apare la varste > 50 ani, are caracter lent evolutiv• anemie (inhibarea tumorala a eritropoiezei prin invazia plasmocitara); pe frotiu aspect de hematii in fisic• VSH > 100mm/h•hipercalcemie (>5,6mEq/l sau >12mg%) si hipercalciurie cu afectare renala • imunoelectroforeza: cresterea monoclonala a Ig G, A, D, E a lanturilor k si proteine Bence-Jones in urina (proteina ce precipita la 50 si se redizolva la incalzire); se poate pune in evidenta prin electroforeza proteinelor urinare•1/5 dintre bolnavi nu prezinta peak monoclonal IgG in ser dar prezinta eliminarea lanturilor k sau in urina (Bola lanturilor usoare)

•1/5 dintre bolnavi nu au nici o modificarea a Ig respective, nici lanturi usoare in urina (MM nesecretor) diagnostic prin imunofluorescenta maduvei osoase• Rx: osteoporoza / aspect neregulat al leziunior litice (craniu “impuscat”, gaurit)• punctia medulara: cresterea plasmocitelor (VN < 5 % din populatia de celule medulare; diagnostic de certitudine in MM = 10-20% plasmocite)• afectare renala (nefropatie): calcemica (hipercalciurie), prin eliminarea lanturilor usoare, gutoasa (acid uric), amiloidoza renala secundara

punctia medulara in mielom

electroforeza serului si a urinii in care se evidentiaza prezenta paraproteinelor

• interesarea oaselor: osteoporoza difuza (inmultire plasmocitelor stimuleaza osteoclastele leziuni litice osoase + durere si fracturi)

leziuni litice osoase, scleroza perilezionala si osteoporoza

• predispozitie la infectii prin prezenta Ig anormale (pneumococ)• sdr de hipervascozitate sangvina (Ig in exces)

Prognostic, evolutie (depind de):- invazia plasmocitelor - severitatea anemiei - reducerea functiei renale - hipercalcemia

- cand bolnavii nu au nici un element evident - supravietuirea la 5 ani este 100 %in prezenta unuia dintre elemente – supravietuirea < 2 ani

Macroglobulinemia Waldenström= producerea crescuta de Ig M realizata de limfoplasmocite

• sdr. de hipervascozitate• tulburari la nivelul peretelui capilar hemoragii retiniene importante, dezlipiri de retina, sangerari cutaneomucoase (epistaxis recidivant)• provocarea fenomenului de aglutinare la rece la nivelul extremitatilor, nasului – aspect de cianoza periferica• IC congestiva• sdr de suferinta cerebrala ( confuzie, somnolenta )• ocluzia vaselor mici: ulceratii la plante, gambe, fenomene Raynaud, anemie hemolitica prin aglutinine la rece • dureri osoase, hipercalcemie (rare)

Biopsia tesuturilor afectate: limfom limfocitic difuz cu diferentiere plasmocitoida- spre deosebire de mielomul multiplu, leziunile osteolitice si interesarea renala sunt absente.

• supravietuire: 3-10 ani

placa infiltrativa cutanata in macroglobulinemia Waldenstrom

Boala lanturilor grele • apartine bolilor imunoproliferative dar are evolutie asemanatoare cu limfoamele• adenopatie , edem al palatului moale • analiza proteinelor serice: lanturi grele de Ig G, A, M