1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 filmom obložena tableta sadrži 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela

Pomoćne tvari: sadrži laktozu, vidi dio 4.4.

Potpuni popis pomoćnih tvari naveden je u dijelu 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta

Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete su žute, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete

4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Oralna kontracepcija i ostala ginekološka stanja koja zahtijevaju ovakvu kombinaciju estrogena i progestagena. 4.2 Doziranje i način primjene Tablete se moraju uzimati kroz usta, po redosljedu označenom na blisteru, svakoga dana u približno isto vrijeme, uz nešto tekućine.

Prvi ciklus uzimanja: Jedna tableta dnevno kroz 21 dan, počevši od prvog dana menstrualnog ciklusa. Kontracepcijska zaštita počinje odmah.

Slijedeći ciklusi: Svaki slijedeći ciklus započinje nakon 7 dana pauziranja od uzimanja tableta. Prva tableta iz slijedećeg blister pakovanja uzima se istoga dana u tjednu kada je uzeta prva tableta iz prethodnog blister pakovanja. Prijelomno krvarenje obično nastupa tijekom sedmodnevnog perioda bez uzimanja tableta.

Prelazak s 21-dnevnih kombiniranih oralnih kontraceptiva: Prvu Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženu tabletu potrebno je uzeti odmah slijedeći dan nakon prestanka uzimanja prethodnog kontraceptiva. Nisu potrebne dodatne mjere kontracepcije.

Prelazak s 28-dnevnih kombiniranih oralnih kontraceptiva: Prvu Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženu tabletu potrebno je uzeti odmah slijedeći dan nakon prestanka uzimanja prethodnog kontraceptiva. Nisu potrebne dodatne mjere kontracepcije.

Prelazak s kontraceptiva koji sadrže samo progesteron: Prvu Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženu tabletu treba uzeti prvoga dana menstrualnog krvarenja, čak i ako je taj dan uzeta progesteronska tableta. Nisu potrebne dodatne mjere kontracepcije. Preostale progesteronske tablete se više ne uzimaju.

Primjena nakon poroda i nakon pobačaja: Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete se mogu početi uzimati 21 dan nakon vaginalnog poroda, ukoliko nema nikakvih poslijeporođajnih komplikacija. Tijekom prvih 7 dana uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta potrebno je primijeniti dodatne metode kontracepcije.

S obzirom da prva poslijeporođajna ovulacija može prethoditi prvom krvarenju, potrebno je koristiti druge metode kontracepcije između porođaja i prvog ciklusa uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta.

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

2

Nakon pobačaja u prvom trimestru trudnoće, Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete mogu se početi uzimati odmah i nisu potrebne dodatne mjere kontracepcije.

Slučajevi kada su potrebne dodatne mjere kontracepcije: Pogrešna primjena: Ukoliko je došlo do propuštanja uzimanja jedne Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete u uobičajeno vrijeme, potrebno je tabletu uzeti u slijedećih 12 sati. Iduća se tableta uzima u uobičajeno vrijeme. U takvom slučaju kontracepcijska zaštita nije smanjena. Ukoliko je prošlo više od 12 sati ili propusta uzimanja više od jedne tablete, kontracepcijska zaštita više nije pouzdana. Potrebno je uzeti samo zadnju propuštenu tabletu, a sve prethodno propuštene izostaviti. Potrebno je primijeniti dodatne ne-hormonske mjere kontracepcije (izuzevši mjerenje bazalne temperature) tijekom slijedećih 7 dana, dok se ne uzme uzastopno 7 Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta. Ukoliko je pacijentica zaboravila uzeti tabletu ili više njih u zadnjem tjednu 21-dnevnog ciklusa uzimanja, nije potrebno napraviti pauzu prije početka idućeg ciklusa uzimanja. U tom se slučaju krvarenje neće javiti do završetka uzimanja slijedećeg ciklusa. Može se javiti oskudno krvarenje za vrijeme uzimanja tableta, ali ono nema klinički značaj. Ukoliko se krvarenje ne javi nakon završetka drugog ciklusa, potrebno je isključiti trudnoću prije početka novog ciklusa uzimanja tableta.

Probavne smetnje: Povraćanje i proljev mogu smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva zbog sprječavanja potpune apsorpcije. Ukoliko je do povraćanja ili proljeva došlo unutra 4 sata od primjene tablete svejedno je potrebno nastaviti uzimati tablete do kraja blister pakovanja. Potrebno je primijeniti dodatne ne-hormonske mjere kontracepcije (izuzevši mjerenje bazalne temperature) tijekom probavnih smetnji, te 7 dana nakon njihovog prestanka. Ukoliko nema dovoljno tableta u blister pakovanju za tih 7 dana , treba započeti s uzimanjem tableta iz slijedećeg blister pakovanja bez pauze. U tom se slučaju krvarenje neće javiti do završetka uzimanja slijedećeg ciklusa. Ukoliko se krvarenje ne javi nakon završetka slijedećeg ciklusa uzimanja tableta, potrebno je isključiti trudnoću prije početka novog ciklusa uzimanja tableta. Ukoliko su gastrointestinalne smetnje dugotrajne, potrebno je razmotriti druge metode kontracepcije. 4.3 Kontraindikacije Kombinirani oralni kontraceptivi (KOK) ne smiju se primjenjivati u slučaju postojanja bilo kojeg od niže navedenih stanja. Ukoliko tijekom primjene KOK nastane bilo koje od ovih stanja, primjena se mora odmah prekinuti. postojeća ili preboljela teška bolest jetre, npr. aktivni virusni hepatitis i teška ciroza, tako dugo dok

se vrijednosti jetrenih funkcija ne vrate u normalu postojeći ili preboljeli tumori jetre (benigni ili maligni) postojeća ili potvrđena venska tromboembolija (VTE) u anamnezi (npr. duboka venska tromboza,

plućna embolija), veliki kirurški zahvat s produljenom imobilizacijom i ostali poznati faktori za vensku tromboemboliju

postojeći ili preboljeli arterijski trombotički ili embolijski događaj (moždani udar (npr. tranzitorna ishemijska ataka, ishemijski moždani udar, hemoragijski moždani udar), angina pektoris, infarkt miokarda)

postojanje faktora rizika za nastanak tromboembolije, npr. poremećaj zgrušavanja krvi, bolest srčanih zalistaka i fibrilacija atrija, poznate trombogene mutacije

prisutnost teškog/ih i/ili višestrukog/ih faktora rizika za vensku ili arterijsku trombozu (vidi dio 4.4)

teška ili nekontrolirana hipertenzija ili hipertenzija povezana s bolestima krvožilnog sustava migrena sa žarišnim neurološkim simptomima u anamnezi postojeći ili preboljeli karcinom dojke teški dijabetes melitus s oštećenjem krvnih žila preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koji sastojak Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih

tableta

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

3

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Liječnički pregled Prije započinjanja uzimanja oralnih kontraceptiva (te nakon toga u redovitim intervalima) potrebno je razmotriti osobnu i obiteljsku anamnezu bolesnice, te učiniti pregled imajući na umu kontraindikacije (vidi dio 4.3) i upozorenja (vidi dio 4.4) vezana uz primjenu ovog lijeka. Svakako je potrebno uključiti kontrolu krvnog tlaka, te pregled dojki, abdomena i zdjelice, uključujući cervikalnu citologiju. Ženu treba uputiti da pažljivo pročita uputu o lijeku i da pridržava danih savjeta. Potrebno je istražiti nedijagnosticirano vaginalno krvarenje za koje postoji sumnja na podležeće stanje.

Prije početka liječenja isključite mogućnost trudnoće.

Upozorenja:

Žene treba upozoriti da oralni kontraceptivi ne štite od HIV infekcija (AIDS) i drugih spolno prenosivih bolesti. Stanja koja zahtijevaju strogi liječnički nadzor Odluku o propisivanju kombiniranih oralnih kontraceptiva treba klinički procijeniti i porazgovarati sa ženom. Egzacerbacija ili prva pojava bilo kojega od navedenih stanja ili faktora rizika može ukazivati na potrebu prekida primjene Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta. U tom slučaju žena se treba javiti svom liječniku koji će odlučiti treba li prekinuti uzimanje ovog lijeka: Dijabetes melitus s blagim bolestima krvožilnog sustava ili blaga nefropatija, retinopatija ili

neuropatija hipertenzija koja je odgovarajuće kontrolirana to jest sistolički tlak >140 do 159 mmHg ili

dijastolički tlak >90 do 94 mmHg (vidjeti dio 4.4 „Razlozi za trenutni prekid uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta“)

porfirija pretilost migrene kardiovaskularne bolesti Razlozi za trenutni prekid uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta Kod prekida primjene Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta potrebno je osigurati alternativnu kontracepcijsku zaštitu. Glavobolje nalik migreni koje se javljaju po prvi put ili postaju značajno jače ili neuobičajeno

česte, odnosno neuobičajeno jake glavobolje. Akutni poremećaji vida ili sluha ili drugi poremećaji percepcije. Prvi znakovi tromboze ili krvnih ugrušaka (npr. neuobičajena bol ili oticanje jedne ili obje noge,

probadajuća bol pri disanju ili kašalj nejasnog uzroka). Osjećaj boli ili pritiska u prsnom košu. Razdoblje od šest tjedana prije planiranog velikog operativnog zahvata (npr. abdominalni,

ortopedski), bilo kakva operacija nogu, medicinsko liječenje varikoznih vena ili produljena imobilizacija, npr. nakon nezgode ili operativnog zahvata. Uzimanje lijeka ne smije započeti ranije od 2 tjedna nakon potpunog oporavka. U slučaju hitnih operativnih zahvata obično je indicirana profilaksa za nastanak tromboze, npr. heparin primijenjen supkutano.

Pojava žutice, hepatitisa ili svrbeža cijelog tijela. Značajno povišenje krvnog tlak. Jaka bol u gornjem abdomenu ili povećanje jetre. Značajno pogoršanje bolesti za koje je poznato da se pogoršavaju tijekom uzimanja hormonskih

kontraceptiva ili trudnoće (vidjeti dio 4.4. “Stanja koja se pogoršavaju u trudnoći ili tijekom prethodne primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva“ pod dijelom „Ostala stanja“).

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

4

Poremećaji cirkulacije

Venska tromboembolija Primjena bilo kojeg kombiniranog oralnog kontraceptiva nosi povećani rizik za venske tromboembolijske događaje. Rizik od venske tromboembolije najveći je tijekom prve godine uzimanja kombiniranog oralnog kontraceptiva. Ovaj je rizik manji od rizika venske tromboembolije u trudnoći koji se događa u 60 od 100 000 trudnoća. Venska tromboembolija je fatalna u 1 – 2% slučajeva. Neka epidemiološka istraživanja su pokazala da je rizik od venske tromboembolije veći kod žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive koji sadrže dezogestrel ili gestoden (tzv. treća generacija kontraceptiva) nego u žena koje uzimaju kontraceptive koji sadrže levonorgestrel (tzv. druga generacija kontraceptiva).

Incidencija venske tromboembolije u zdravih žena koje nisu trudne i ne uzimaju oralne kontraceptive je oko 5 slučajeva na 100 000 žena u godini dana. Incidencija u žena koje uzimaju drugu generaciju kontraceptiva je oko 15 slučajeva na 100 000 žena u godini dana. Incidencija kod žena koje uzimaju kontraceptive treće generacije je oko 25 slučajeva tromboembolije na 100 000 žena u godini dana. Ovakvo povećanje incidencije nije objašnjeno na zadovoljavajući način sistemskom ili analitičkom greškom . Stupanj rizika za vensku tromboemboliju raste s dobi i za očekivati je da dodatno raste u žena koje imaju druge poznate faktore rizika, poput prekomjerne težine.

Faktori koji povećavaju rizik razvoja venske tromboembolije: dob osobna ili obiteljska anamneza (npr. venska tromboembolija u u braće ili sestara, ili roditelja u

relativno mlađoj dobi). U slučaju sumnje na nasljednu ili stečenu predispoziciju, bolesnicu treba uputiti specijalisti prije odluke o primjeni kombiniranih oralnih kontraceptiva (vidi dio 4.4 za ostale informacije o biokemijskim faktorima u dijelu „Ostali faktori koji utječu na cirkulacijske događaje“)

pretilost (indeks tjelesne mase >30 kg/m2) produljena imobilizacija, veći operativni zahvat, operativni zahvat na nogama ili veća trauma. U

takvim se slučajevima preporučuje prekid uzimanja kombiniranog oralnog kontraceptiva (u slučaju planiranog operativnog zahvata najmanje 6 mjeseci prije zahvata) i ne započinjanje ponovnog uzimanja najmanje 2 tjedna nakon potpunog oporavka pokretljivosti.

Nema jedinstvenog mišljenja o mogućoj ulozi varikoznih vena i površinskog tromboflebitisa u venskoj tromboemboliji.

Potrebno je imati na umu povećani rizik tromboembolije tijekom puerperija (vidi dio 4.6 „Trudnoća i dojenje“).

Zajednički znaci/simptomi venske tromboembolije uključuju: tešku bol u listu jedne noge; oticanje donjeg ekstremiteta iznenadni nedostatak zraka, bol u prsima. Stanja povezana s arterijskom tromboembolijom Primjena kombiniranih oralnih kontraceptiva može također povećati rizik od stanja kao što su moždani udar i infarkt miokarda kao sekundarne događaje arterijske tromboembolije. Ostali rizični faktori arterijske tromboembolije uključuju: dob pušenje (rizik se dodatno povećava s dobi i količinom popušenih cigareta, posebno u žena starijih

od 35 godina)

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

5

pozitivnu obiteljsku anamnezu (npr. venska ili arterijska tromboembolija u braće ili sestara ili roditelja u relativno mlađoj dobi). U slučaju sumnje na nasljednu ili stečenu predispoziciju, bolesnicu treba uputiti specijalisti prije odluke o primjeni kombiniranih oralnih kontraceptiva

pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2) dislipoproteinemiju hipertenziju valvularnu bolest srca atrijsku fibrilaciju migrenu. Povećanje učestalosti ili jačine migrenozne glavobolje (koja može biti preteča

cerebrovaskularnom događaju) tijekom uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva može biti razlog za trenutni prekid uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Zajednički znaci/simptomi povezani s arterijskom tromboembolijom uključuju: iznenadnu jaku bol u prsištu, koja se može širiti u lijevu ruku nagla pojava kašlja bez vidljivog razloga bilo koja neuobičajena, teška, produljena glavobolja, koja se po prvi put javlja ili se progresivno

pogoršava ili je povezana s bilo kojim od sljedećih simptoma: iznenadan djelomičan ili potpun gubitak vida ili diplopija afazija vrtoglavica kolaps s ili bez fokalnih epilepsija slabost ili izražen osjećaj utrnulosti jedne strane tijela ili dijela tijela Ostali faktori koji utječu na cirkulatorne događaje Druga medicinska stanja koja su povezana s neželjenim cirkulatornim događajima uključuju dijabetes, sistemski eritemski lupus, kroničnu upalnu bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis), anemiju srpastih stanica. Biokemijski faktori koji mogu ukazivati na nasljednu ili stečenu predispoziciju za vensku ili arterijsku trombozu uključuju rezistenciju na aktivirani C protein, hiperhomocisteinemiju, manjak antitrombina-III, manjak proteina C, manjak proteina S, antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupus antikoagulant).

Prilikom procjene rizika/koristi liječnici trebaju imati na umu da odgovarajuće liječenje može smanjiti rizik od tromboze, te da je rizik za razvoj tromboze tijekom trudnoće veći nego tijekom uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Tumori Brojna epidemiološka ispitivanja zabilježila su rizik od karcinoma jajnika, endometrija, vrata maternice i dojke u žena koje su uzimale kombinirane oralne kontraceptive. No, postoji jasan dokaz da visoke doze kombiniranih oralnih kontraceptiva predstavljaju određenu zaštitu od karcinoma jajnika i endometrija. Međutim , i dalje nije jasno da li niske doze kombiniranih oralnih kontraceptiva daju iste zaštitne učinke.

Karcinom dojke Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je da postoji blago povećan relativni rizik (RR=1,24) od dijagnosticiranja karcinoma dojke u žena koje trenutno uzimaju kombinirani oralni kontraceptiv. Zabilježeno povećanje rizika može biti povezano s ranije postavljenom dijagnozom karcinoma dojke u žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive, biološkim učincima kombiniranih oralnih kontraceptiva ili kombinacijom navedenog. Čini se da je karcinom dojke koji se dijagnosticira u prijašnjih (u zadnjih 10 godina) ili trenutnih korisnica kombiniranih oralnih

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

6

kontraceptiva češće lokaliziran unutar dojke nego u žena koje nikada nisu uzimale kombinirane oralne kontraceptive. Karcinom dojke rijedak je u žena mlađih od četrdeset godina (neovisno o tome uzimaju li kombinirane oralne kontraceptive) te je zbog toga povećani broj dijagnoza karcinoma dojke u trenutnih i donedavnih korisnica kombiniranih oralnih kontraceptiva ipak malen u odnosu na sveukupan rizik od karcinoma dojke.

Najvažniji faktor rizika za karcinom dojke u žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive je dob kada su ih prestale uzimati. Što je starija dob prestanka uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva, to je više dijagnosticiranih karcinoma dojke. Vrijeme uzimanja nije toliko važno a povećani rizik postupno nestaje tijekom razdoblja od 10 godina nakon prestanka primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva.

Moguće povećanje rizika za razvoj karcinoma dojke potrebno je prodiskutirati sa ženom, te razmotriti omjer koristi i rizika, uzimajući u obzir da kombinirani oralni kontraceptivi pružaju određenu zaštitu od drugih vrsta karcinoma (npr. karcinom jajnika i endometrija). Procijenjeni kumulativni broj karcinoma dojke na 10 000 žena dijagnosticiran u 5 godina primjene i 10 godina nakon prestanka uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva (KOK) u usporedbi s brojem karcinoma dojke dijagnosticiran u 10 000 žena koje nisu nikad uzimale kombinirane oralne kontraceptive (KOK).

Karcinom vrata maternice Najvažniji čimbenik rizika za nastanak karcinoma vrata maternice je trajna HPV infekcija. Neka epidemiološka ispitivanja ukazuju da dugotrajna primjena kombiniranih oralnih kontraceptiva može još više doprinijeti povećanju rizika za nastanak karcinoma vrata maternice ali i dalje postoje nesuglasice o tome u kojoj se mjeri ta spoznaja može pripisati korelacijskim čimbenicima, primjerice probir (screening) za karcinom vrata maternice te seksualnom ponašanju uključujući primjenu mehaničkih kontracepcijskih sredstava. Karcinom jetre

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

7

Nakon primjene hormonalnih tvari poput ovih koje su sadržane u Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženim tabletama zabilježeni su u rijetkim slučajevima benigni, te u još rjeđim slučajevima maligni tumori jetre koji su u pojedinačnim slučajevima doveli do opasnog intraabdominalnog krvarenja. Ukoliko se jave ozbiljne smetnje u gornjem abdomenu, povećanje jetre ili znakovi intraabdominalnog krvarenja, potrebno je u diferencijalnoj dijagnozi isključiti tumor jetre. Ostala stanja

Ne može se isključiti mogućnost da se određene kronične bolesti mogu povremeno pogoršati tijekom uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Potvrđene hiperlipidemije Žene s hipertrigliceridemijom, ili s obiteljskom anamnezom hipertrigliceridemije, mogu imati povećani rizik od pankreatitisa za vrijeme uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Žene s hiperlipidemijama imaju povećani rizik od arterijske bolesti (vidjeti dio 4.4. „Poremećaji cirkulacije“). Međutim, redovan probir (screening) žena nije primjeren. Krvni tlak Hipertenzija je faktor rizika za moždani udar i infarkt miokarda (vidi dio 4.4. „Stanja povezana s arterijskom tromboembolijom„). Iako je blago povišenje krvnog tlaka prijavljeno u mnogih žena koje uzimaju kombinirane oralne kontraceptive, klinički značajna povišenja krvnog tlaka su rijetka. Ako se za vrijeme primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva razvije kontinuirana hipertenzija, potrebno je potaknuti antihipertenzivno liječenje kod vrijednosti 160/100 mm Hg u nekompliciranih bolesnika ili kod vrijednosti od 140/90 mm Hg u onih s oštećenjem ciljnih organa, ranije utvrđenom kardiovaskularnom bolesti, šećernom bolesti ili sa povećanim kardiovaskularnim faktorima rizika. Odluku o kontinuiranoj primjeni kombiniranih oralnih kontraceptiva treba donijeti kod niske vrijednosti krvnog tlaka i savjetuje se zamjenska kontracepcija. Stanja koja se pogoršavaju u trudnoći ili tijekom ranije primjene kombiniranim oralnim

kontraceptivima

Prilikom primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva, kao i za vrijeme trudnoće, zabilježena je pojava ili pogoršanje sljedećih stanja. Ako se prilikom primjene pojavi bilo koje od sljedećih stanja potrebno je razmotriti prestanak uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta:

žutica i/ili svrbež povezan s kolestazom kombinirani oralni kontraceptivi mogu povećati rizik od stvaranja žučnih kamenaca i mogu

pogoršati postojeću bolest sistemski eritemski lupus gestacijski herpes gubitak sluha zbog otoskleroze anemija srpastih stanica disfunkcija bubrega nasljedni angioedem bilo koje stanje koje se pogoršalo tijekom trudnoće ili ranije primjene kombiniranim oralnim

kontraceptivima Poremećaji funkcije jetre Akutni ili kronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtijevati prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva sve dok se markeri jetrene funkcije ne vrate u normalu. Ponovna pojava kolestatske žutice i/ili svrbeža povezanog s kolestazom koja se prethodno javila tijekom trudnoće ili za vrijeme prijašnje primjene spolnih steroida zahtijeva prekid primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva.

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

8

Šećerna bolest (bez vaskularnih promjena) Inzulin ovisni bolesnici sa šećernom bolesti bez vaskulanih promjena mogu koristiti kombinirane oralne kontraceptive. Međutim, potrebno je podsjetiti da svi bolesnici sa šećernom bolesti imaju povećan rizik od razvoja arterijske bolesti i to treba uzeti u obzir prilikom propisivanja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Primjena kombiniranih oralnih kontraceptiva je kontraindicirana u bolesnika sa šećernom bolesti i postojećom bolesti krvožilnog sustava (vidjeti dio 4.3 „Kontraindikacije“). Iako kombinirani oralni kontraceptivi mogu utjecati na perifernu rezistenciju na inzulin i toleranciju na glukozu, nema dokaza o potrebi mijenjanja terapijskog rasporeda u bolesnika sa šećernom bolesti, kod primjene nisko doziranih kombiniranih oralnih kontraceptiva (koji sadrže < 0,05 mg etinilestradiola). Međutim, žene sa šećernom bolesti treba pomno nadzirati dok uzimaju kombinirane oralne kontraceptive. Kloazma Kloazma se može javiti povremeno, osobito u žena s anamnezom kloazme u trudnoći. Žene sklone kloazmi trebaju izbjegavati izlaganje suncu ili ultraljubičastom zračenju za vrijeme uzimanja kombiniranih oralnih kontraceptiva. Promjene u menstruacijskom ciklusu Smanjeno menstruacijsko krvarenje: Ovo je očekivano, a može biti korisno u onih bolesnica koje su prije imale vrlo obilna menstruacijska krvarenja.

Izostanak menstruacije: Povremeno može izostati menstrualno krvarenje. Ukoliko su tablete uzimane redovito, mogućnost trudnoće je mala. Ukoliko je krvarenje izostalo do kraja primjene drugog pakovanja, prije nastavka primjene treba isključiti mogućnost trudnoće.

Krvarenje između menstruacijskog ciklusa: Nepravilno krvarenje (točkasto ili probojno krvarenje) se može javiti, osobito tijekom prvih mjeseci primjene. Procjena bilo kojeg nepravilnog krvarenja ima smisla tek nakon razdoblja prilagodbe od približno tri ciklusa. Ako nepravilnosti u krvarenju potraju ili se pojave nakon prethodno urednih ciklusa, treba razmotriti nehormonske uzroke te je indicirano provesti i odgovarajuće dijagnostičke mjere radi isključivanja maligniteta ili trudnoće. One mogu uključivati kiretažu.

Nakon prekida primjene oralnih kontraceptiva, neke žene mogu imati amenoreju ili oligomenoreju, osobito ako su ta stanja postojala i prije. Žene treba informirati i o ovoj mogućnosti. Nepodnošenje laktoze i saharoze Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza/galaktoza malapsorpcijskim sindromom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Smanjena djelotvornost Djelotvornost kombiniranih oralnih kontraceptiva može biti smanjena ako se propusti uzimanje tableta, u slučaju povraćanja ili proljeva, ili kod istodobne primjene drugih lijekova. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Interakcije

Lijekovi koji induciraju jetrene enzime Lijekovi koji induciraju jetrene enzime (osobito citokrom P 450 3A4) povećavaju metabolizam kontracepcijskih steroida, stoga mogu dovesti do probojnog krvarenja i trudnoće. Sljedeći lijekovi pokazuju klinički značajne interakcije s kombiniranim oralnim kontraceptivima: Antiretrovirusni lijekovi ritonavir;

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

9

nelfinavir; nevirapin. Antiepileptici barbiturati(uključujući fenobarbiton); primidon; fenitoin; karbamazepin; okskarbazepin; topiramat. Antibiotici/antifungalni lijekovi rifampicina; grizeofulvin. Biljni lijekovi gospina trava (St John's wort/Hypericum perforatum). Postupanje kod interakcija s lijekovima koji induciraju jetrene enzime Interakcije induktora enzima, uključujući antibiotike rifampicin i griseofulvin, s oralnim kontraceptivima mogu dovesti do probojnog krvarenja i/ili kontracepcijskog neuspjeha, te se preporučuju sljedeće mjere opreza: Žene koje su na kratkotrajnoj terapiji bilo kojim od ovih lijekova trebaju privremeno koristiti mehaničku kontracepciju osim kombiniranog oralnog kontraceptiva ili se odlučiti za druge metode kontracepcije. Kod istodobne primjene lijekova koji su induktori mikrosomalnih enzima, kao što su rifampicin i grizeofulvin, mehaničku kontracepciju treba koristiti i 28 dana nakon prestanka njihove primjene.

Žene koje su na dugotrajnoj terapiji lijekovima koji induciraju enzime, trebaju koristiti druge metode kontracepcije. Antibiotici koji ne induciraju enzime Neka klinička ispitivanja sugeriraju da se enterohepatična cirkulacija estrogena može smanjiti kada se daju određeni antibiotici koji mogu smanjiti koncentraciju etinilestradiola (npr. penicilini, tetraciklini). Postupanje kod interakcija s antibioticima koji ne induciraju enzime Interakcije nekih antibiotika s oralnim kontraceptivima mogu dovesti do probojnog krvarenja i/ili kontracepcijskog neuspjeha, te se preporučuju sljedeće mjere opreza: Žene koje kratkotrajno uzimaju antibiotike (osim rifampicina i grizeogulvina) trebaju privremeno koristiti mehaničku kontracepciju osim kombiniranog oralnog kontraceptiva ili se odlučiti za druge metode kontracepcije. Ako su izabrale mehaničku kontracepciju trebaju je koristiti do 7 dana nakon prestanka uzimanja antibiotika. Ukoliko nema dovoljno tableta za tih 7 dana u blister pakovanju koje se trenutno koristi, treba započeti s uzimanjem tableta iz slijedećeg blister pakovanja bez pauze. U tom se slučaju krvarenje neće javiti do završetka uzimanja slijedećeg ciklusa. Ukoliko se krvarenje ne javi nakon završetka drugog ciklusa uzimanja tableta, potrebno je isključiti trudnoću prije započinjanja ponovnog uzimanja tableta. Učinci na druge lijekove Oralni kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam određenih drugih lijekova. Prema tome se koncentracije u plazmi i tkivima mogu povećati (npr. ciklosporin) ili smanjiti (npr. lamotrigin).

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

10

Pažnja: Da bi bili upoznati s mogućim interakcijama, potrebno je pročitati informacije o propisivanju konkomitantnih lijekova. Laboratorijski testovi Primjena oralnih kontraceptiva može utjecati na rezultate određenih laboratorijskih testova, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitne žlijezde, nadbubrežnih žlijezda i bubrega, te razine transportnih proteina u plazmi , npr. globulin koji veže kortikosteroide i lipidne/lipoproteinske frakcije, parametre metabolizma ugljikohidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Stoga je prilikom traženja laboratorijskih testova potrebno obavijestiti laboratorijsko osoblje da bolesnica uzima oralni kontraceptiv. 4.6 Trudnoća i dojenje Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete kontraindicirane su tijekom trudnoće.

Ukoliko dođe do trudnoće tijekom uzimanja oralnih kontraceptiva, lijek treba odmah prestati uzimati. Međutim, opsežna epidemiološka istraživanja nisu pokazala povećan rizik od kongenitalnih abnormalnosti u djece žena koje su primjenjivale KOK prije trudnoće, niti od teratogenih učinaka u slučaju nehotične primjene KOK tijekom rane trudnoće.

Uzimanje Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta tijekom dojenja može dovesti do smanjenja količine mlijeka te promjene sastava mlijeka. Male količine djelatnih tvari izlučuju se u mlijeko, te mogu imati utjecaja na dojenče naročito u prvih 6 tjedana nakon poroda Majke koje doje mogu se uputiti na duge metode kontracepcije. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu zapaženi utjecaji ovog lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8 Nuspojave Sljedeće nuspojave su zabilježene nakon primjene etinilestradiol/levonorgestrela: Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka na tržište

Često (≥ 1/100)

Manje često (≥ 1/1000, < 1/100)

Rijetko (< 1/1000)

Poremećaji oka nepodnošenje kontaktnih leća

Poremećaji probavnog sustava

mučnina, bol u abdomenu

povraćanje, proljev

Poremećaji imunološkog sustava

preosjetljivost egzacerbacija nasljednog angioedema

Pretrage povećanje težine smanjenje težine Poremećaji metabolizma i prehrane

zadržavanje tekućine

hipertrigliceridemija

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja migrena egzacerbacija koreje

Poremećaji probavnog

Crohnova bolest, ulcerozni kolitis

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

11

sustava Poremećaji jetre i žuči

poremećaji u funkciji jetre

Psihijatrijski poremećaji

depresivno raspoloženja, promjene raspoloženja

smanjen libido povećan libido

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

bol u dojkama, osjetljivost dojki

hipertrofija dojki vaginalni iscjedak, iscjedak iz dojki

smanjeno menstruacijsko krvarenje, točkasto krvarenje, probojno krvarenje i izostanak krvarenja, amenoreja nakon uzimanja tablete

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip, urtikarija erythema nodosum, erythema multiforme

kloazma

U žena koje koriste kombinirane oralne kontraceptive zabilježene su sljedeće ozbiljne nuspojave, o kojima se raspravlja u djelu 4.4. „Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi“: Venski tromboembolijski poremećaji Arterijski tromboembolijski poremećaji Moždani udari (npr. tranzitorna ishemijska ataka, ishemijski moždani udar, hemoragijski moždani

udar) Hipertenzija Tumori jetre (benigni i maligni) Učestalost dijagnoze karcinoma dojke je blago povećana u korisnica oralne kontracepcije. Kako je karcinom dojke rijedak u žena mlađih od 40 godina, povećan broj u odnosu na ukupan rizik od karcinoma dojke je malen. Nije poznata uzročna veza s primjenom kombiniranih oralnih kontraceptiva. Za dodatne informacije, vidjeti dijelove 4.3. „Kontraindikacije“ i 4.4. „Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi“. Stanja zabilježenja kod pogoršanja u trudnoći ili tijekom ranije primjene kombiniranih oralnih kontraceptiva Žutica i/ili svrbež povezna s kolestazom; stvaranje žučnih kamenaca; sistemski eritematozni lupus; gestacijski herpes; gubitak sluha zbog otoskleroze; anemija srpastih stanica; disfunkcija bubrega; nasljedni angioedem; porfirija; karcinom grlića maternice. U žena koje koriste kombinirane oralne kontraceptive zabilježene su promjene u toleranciji na glukozu ili učinak na perifernu rezistenciju na inzulin (vidjeti dio 4.4).

4.9 Predoziranje Nema izvještaja o ozbiljnim učincima predoziranja. U slučaju predoziranja mogu se javiti mučnina, povraćanje te vaginalno krvarenje. Ne postoji antidot u slučaju predoziranja; liječenje je simptomatsko.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

12

Farmakoterapijska skupina: Hormonski kontraceptivi za sustavnu primjenu, Progestageni i estrogeni, fiksne kombinacije ATK klasifikacija: G03AA07

Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete sadrže kombinaciju estrogena i progestagena koji djeluju na: inhibiciju ovulacije supresijom porasta izlučivanja luteinizirajućeg hormona sredinom ciklusa, zgušnjavanje cervikalne sluzi koja predstavlja prepreku prolasku spermija te smanjenje sposobnosti endometrija za implantaciju. 5.2 Farmakokinetička svojstva Levonorgestrel Levonorgestrel se apsorbira brzo i potpuno. Vršna koncentracija u serumu od 3 ng/ml doseže se 1 sat nakon uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obložene tablete. Nakon toga, razina levonorgestrela u serumu smanjuje se u dvije faze obilježene poluvijekom eliminacije od otprilike 0,5 sati te 20 sati. Klirens levonorgestrela iz seruma je 1,5 ml/min/kg.

Levonorgestrel se izlučuje u obliku metabolita, podjednako putem bubrega i žuči s poluvijekom eliminacije od jednog dana. Biotransformacija se odvija kroz poznate putove metabolizma steroida. Nema poznatih farmakološki aktivnih produkata metabolizma.

Levonorgestrel se veže uz serumski albumin i SHBG (globulin koji veže spolne hormone). Otprilike oko 1,5% ukupne koncentracije lijeka u serumu prisutno je kao slobodni steroid, dok je oko 65% vezano za SHBG. Odnosi nevezanog levonorgestrela, vezanog za albumine i vezanog za SHBG ovise o koncentraciji SHBG. Nakon porasta koncentracije SHBG, udio levonorgestrela vezanog za SHBG raste dok se udjeli slobodnog levonorgestrela i levonorgestrela vezanog za albumin smanjuju.

Tijekom dugotrajnog uzimanja levonorgestrel se nakuplja za faktor 2. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se tijekom druge polovice ciklusa uzimanja. Farmakokinetika levonorgestrela ovisi o koncentraciji SHBG u plazmi. Tijekom uzimanja Adexa 0,03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta, porast razine SHBG dovodi do istovremenog porasta kapaciteta vezanja, te time porasta razine levonorgestrela u serumu.

Razina levonorgestrela u serumu više se ne mijenja nakon 1-3 ciklusa uzimanja, jer više nema indukcije SHBG. U usporedbi s jednokratnim uzimanjem, u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3-4 puta veća koncentracija levonorgestrela u serumu.

Apsolutna bioraspoloživost levonorgestrela je gotovo 100%.

Oko 0,1% doze u majke može se prenijeti djetetu kroz majčino mlijeko.

Etinilestradiol Oralno primijenjen etinilestradiol brzo se i potpuno apsorbira. Nakon jedne doze Adexa 0.03 mg + 0,15 mg filmom obloženih tableta vršna koncentracija u serumu od otprilike 100 pg/mL dostiže se nakon 1-2 sata. Nakon toga se razina etinilestradiola u serumu smanjuje u dva stupnja eliminacije koji su karakterizirani poluvijekom eliminacije od otprilike 1-2 sata, odnosno 20 sati. Zbog tehničkih razloga ti parametri se mogu izračunati samo nakon primjene relativno visokih doza.

Zamišljeni volumen distribucije za etinilestradiol je oko 5 l/kg, a metabolički klirens etinilestradiola iz plazme je otprilike 5 ml/min/kg. Oko 98% etinilestradiola se nespecifično veže za serumski albumin.

Etinilestradiol se metabolizira čak i tijekom faze apsorpcije i tijekom prvog prolaza kroz jetru, što rezultira smanjenom i individualno varijabilnom oralnom bioraspoloživosti. Etinilestradiol se eliminira u obliku metabolita koji se izlučuju putem bubrega i žuči u odnosu 4:6 s poluvijekom eliminacije od otprilike 1 dan.

Zbog završne faze poluvijeka eliminacije iz plazme, stanje dinamičke ravnoteže karakterizirano 30-40% većom razinom etinilestradiola postiže se nakon 5-6 dana primjene.

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

13

Apsolutna bioraspoloživost etinilestradiola podložna je individualnim razlikama i iznosi 40-60% oralno primijenjene doze.

U žena u punoj laktacii, oko 0,02% doze majke može se mlijekom prenijeti djetetu.

Drugi lijekovi mogu pozitivno ili negativno utjecati na sistemsku raspoloživost etinilestradiola. Nema interakcija s vitaminom C.

Ponovljene doze etinilestradiola induciraju sintezu SHBG i globulina koji veže kortikosteroide (CBG) u jetri. Razina indukcije SHBG ovisi o vrsti i dozi istodobno primijenjenog progestagena. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nema dodatnih podataka od važnosti za propisivača lijeka, osim onih koji su prethodno navedeni u ovom Sažetku opisa svojstava lijeka. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra: laktoza, hidrat kukuruzni škrob maltodekstrin natrijev škroboglikolat, vrst A magnezijev stearat

Ovojnica: boja Opadry Yellow 03B32898:

hipromeloza 6cP titanijev dioksid (E171) makrogol 400 željezov oksid, žuti (E172) boja Quinoline yellow, Aluminium lake (E104)

6.2 Inkompatibilnosti Nema zabilježenih 6.3 Rok valjanosti 24 mjeseca 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nema posebnih uvjeta čuvanja. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 21 (1x21) tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru 63 (3x21) tablete u PVC/PE/PVDC//Al blisteru

6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Farmal d.d., Branitelja domovinskog rata 8, 42230 Ludbreg, Hrvatska

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O

14

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/11-01/217

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 12.02.2013./-

10. DATUM IZRADE/REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA /

H A L M E D

12 - 02 - 2013

O D O B R E N O