Humangenetik 15, 289--318 (1972) © by Springer-Verlag 1972
~ b e r s i c h t s a r t i k e l . R e v i e w s • R e v u e s g~n~T'a les
Ring-Chromosom 18 E i n 1 8 p - - / 1 8 q - - - D e l e t i o n s s y n d r o m *
J . K u d z u , E. Sm~PHA~ und M. TOLKSDOI~F
Kinderklinik der Christian Albrechts-Universitgt Kie]
Eingegangen am 30. Mai 1972
Ring Chromosome 18 18 p--/18q--- Deletion-Syndrome
Summary. We report a patient with ring chromosome 18, whose clinical symptoms are characterized by dystrophy, short stature, psychomotorical retardation, microcephalus dys- crania, mid-face dysplasia with carpshaped mouth, hypertelorism, epicanthus, dysplasia of the external ears, stenosis of the ear canals, hearing loss, spindle-shaped fingers, hypotonia of the muscles, congenitM heart defect, increased numbers of whorles on the fingertips; there is no IgA-deficiency. The phenotypical symptoms of previously published cases with 18r, 18p-- and 18q-- are summarized and discussed. In our opinion delineation of a separate 18 ring syn- drome is not justified. All the 18r cases described in the literature clinically overlap with the 18p-- and 18q-- patients; we therefore suggest to call it an 18p--/18q-- deletion-syndrome.
Zusammen/assung. ~Vir berichten fiber einen Patienten mit Ring-Chromosom 18, dessen klinische Symptomatik durch Dystrophic, Minderwuchs, stato-motorische und geistige Retar- dierung, Mikrocephalie, Dyskranie, Mittelgesichtsdysplasie mit ,,carpshaped mouth", Hyper- telorismus, Epikanthus, OhrmuschelanomMien, Ohrkanalstenose, beeintriichtigtes HSren, spindelf6rmige Finger, Muskelhypotonie, kongenitMen Herzfehler, vermehrte Wirbelbildung auf den Fingerbeeren und fehlenden IgA-M~ngel ausgezeichnet ist. Phfinische Merkmale der bisher publizierten F:41le mit 18r, 18p-- und 18q-- werden zusammengestellt und unterein- ander verglichen. Ein klar umrissenes 18 P~ing-Syndrom 15~Bt sich unseres Erachtens nicht abgrenzen. Alle beschriebenen 18r-Fi~lle zeigen klinisch Uberg/~nge zu den Symptomkomplexen yon 18p--- und 18q---Patienten, so dab wir yon einem 18p--/18q---Deletionssyndrom sprechen mSchten.
Seit der Ers tbesehre ibung eines Ring-Ohromosoms 18 be im Mensehen dureh W a n g et al. (1962) w~arden 37 Feh lb f idungskomplexe im Zusammenhang mi~ einem Ring 18 bekann t .
W i t beobaehteter~L einen wei teren P a t i e n t e n mi t 18 Ring-Chromosomen, der uns Anlal3 zu einem dif ferent ia ldiagnost isehen Vergleieh der 1 8 p - - - und 18q - - - , ,Syn - d rome" gab.
Kasuistik
S. K. , geb. 29 .5 . 1971
Anamnese. Familienanamnese unauffSJlig. Keine KonsanguinitS~t der Eltern. Ein jetzt 4jiihriges Geschwisterkind ist gesund und psychomotorisch altersentsprechend entwickelt.
* Die cytogenetisehen Untersuchungen wurden mit Unterstiitzung durch die Deutsche Forsehungsgemeinschaft durchgefiihrt.
21 ttumangenetik, Bd. 15
290 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdorf:
Keine Aborte. Mutter bei der Geburt 253/12 Jahre, Vater 266/12 Jahre alt. Unauff/~llige Schwan- gersehaft, keine g5ntgenbelastung. Mens I Zahnextraktion (Novocain, Gelonida); mens VII RSte]nkontakt. Die Mutter erkrankte nieht. Spontanentbindung aus Sehgdellage. Apgar 10. Geburtsgewicht 3360 g, Lgnge 49 era, Kopfumfang 32 cm, Brustumfang 32,5 cm, Bauch- umfang 28,5 cm. Geschlecht des Kindes: weiblich. Post partum keine Cyanose, keine neuro- logischen Auff/illigkeiten, keine Krgmpfe. Am 3. Lebenstag stationgre Einweisung in unsere K]inik von einem auswiirtigen Kr~nkenhaus wegen Trinkschwgche und Verdacht ~uf Vitium cordis congenitum.
Abb. 1. S. K., 3 Monate alt
Abb. 2. Mittelgesichtsdysplasie mit eingezogener Nasenwurzel, Epikanthus und Karpfenmund
Abb. 3. Wenig modellierte Ohrmuscheln, prominente Anthelix, vorspringender Antitragus
Ring-Chromosom 18 291
Klini~'~he Be/unde 3 T~ge Mtes, weibliches Neugeborenes mit Braehycephalie, Mittelgesichtsdysplasie, Epi-
canthus mediMis beidseits, Hypertelorismus, eingesunkener Nasenwurzel, auffallender Mnnd- region mit abfallenden Mundwinkeln und hiingender, wulstiger Unterlippe, Progenie, hohem Gaumen, Uvula bifida, wenig modellierten, normM angesetzten Ohrmuscheln mit prominenter Anthelix und vorspringendem Antitragus, Aui~erer GehSrgang eng und gewunden. Kurzer HMs, tiefer Nackenh~aransatz. Kurze H~£nde mit spindelfSrmigen Fingern. GenerMisierte Muskelhypotonie (die Abb. 1--3 zeigen die Patientin im Alter yon 3 ~onaten). Relativ guter Allgemeinzustand, keine Cyanose, keine Dyspnoe, regelrechtes Pulsverhalten. Anskultatorisch f~nd sich ein fast holosystolisches Ger~usch, Grad III/IV, mit p.m. fiber dem 3. und 4. ICR links, das nach lateral und zum P~iicken hin fortgeleitet wurde. Herzt6ne unauff~llig. Leber und Milz nicht vergr6Bert. - - EKG: Gr61~ter QRS-Vektor -~ 90 °. Sinnsrhythmus, P dextro- cardiale. Keine Hyperi~rophiezeichen. Das PKG entsprach dem Ausknltationsbefund. - - R6ntgen-Thorax a.p. und seitlich: Rechtsbetonter, nicht vergrSl]erter Herzschatten mit leicht angehobener Spitze. Lungengef~Szeichnung vermindert. Zeichen einer Thymushyperpiasie.
Die im Alter yon 2 Wochen durchgeffihrte Herzk~theteruntersuchung ergab oxymetrisch und mit Hilfe der Farbstoftdiagnostik keinen Hinweis auf einen bedeutsamen Shunt. Die Druckwerte waren im reehten Ventrikel mit 41/0 mm Hg gering erh6ht. Die Kineangiokardio- graphie zeigte w~hrend des I)extrogramms im a.p.-Strahlengang einen n~ch links rotierten, vergrSl~erten, vermehrt trabekulierten rechten Ventrikel mit unregelmg[3iger Begrenzung des linken oberen Randes, systolisch und diastolisch rundliche Kontrastmittelaussparung im Bereich der Ausflui~bah~x, wahrscheinlich bedingt durch das verdickte septa]e Band der Crista supraventrikularis./)er rechi~e Ventrikel kontrahierte sich lebhaft. Unter der Injektion in den rechtenVentrikel kam es zu einem wohl dutch die Lage des Herzkatheters bedingten Reflux in den leicht vergr61~erten rechten Vorhof. Die Pulmona]gef~ESe waren hypoplastisch. Um- schriebene Stenosen kanaen nicht zur Darstellung. Das L~evogramm war bis anf einen distalen Abgang des Truncus brachiocephalicus und eine leichte Ektasie der Aorta ascendens unauf- f~llig. - - Kardiologische Beurteilung: Puhnonalgef~l~- und AortenbogenanomMien. Atypische Muskeltr~beknlierung des rechten Ventrikels.
R6ntgenbe/unde des 8keletsystems mit 6 Monaten. Brachycephale Kopfform, abgeflachtes 0cciput, etwas weite Sell~. Grol~e Fontanelle welt often. Einige Nahtinseln in der Lambd~naht. Kurzer Oberkiefer im Vergleich zum Unterkiefer. Un~uff~llige I-Iandskeletknochenstru]~tur. Grazile Endglieder. Kurzes Daumenendglied. Handwurzelknochen entsprechen dem 6. Lebens- monet. Angedeu~ete Flfigelform der Beckenschaufeln. Plumpe, senkrecht verlaufende Sitzbeine. Keine Pfannendyspl~sie.
Weitere Be/uncle
Blutgruppe 0, CDe/C, keine irregul~ren AntikSrper. Negativer Antiglobulintest. HAH- Test und KBR auf RSteln bei Mutter und Kind 1 : 80 bzw. 1 : 5, unver~ndert nach 4 Wochen. KBI~ auf CytomegMie bei Mutter und Kind negativ. Sabin-Feldman-Test nnd KBR auf Toxoplasmose 1:4 bzw. negativ. Der hypothyreote Aspekt des Kindes veranlM~te eine Schild- drtisendiagnostik: Anf~nglich mehrmMs leicht hyperthyreote Befunde des PI~J, T-3- und T-4-Wertes. 2 Monate sp~ter euthyreote Befunde. IgA, IgM und IgG bei Mutter und Kind bei wiederho]ten Kontrollen Mtersentsprechend. - - ])as i.v.-Pyelogramm lie8 keine patho- ]ogisehen Befunde erkennen. - - EEG: o. B.
Kontrolluntersuchung im Alter yon 6 Monaten. G ewieht 5400 g, L~nge 64 era, Kopfumfang 40,3 cm. Keine Kr~mpfe. L~eheln und Kopfheben bus ~auch- und Riickenlage bald nach der station~ren Entlassung im Alter von 4 Monaten zu Hause erlernt. Kopfhalten Ende 4./Anf~ng 5. Monet. Aktives Rollen vom Rficken auf den Bauch. Keine Sitzreaktion. Keine Z~hne. Taubheit (?).
Mit 8 Monaten. Gewieht 6650 g, Lgnge 66 era, Kopfumfang 42,5 cm. Kind sitzt nicht. Keine Stehbereitschaft. Im Audiogramm verringerte HSrleistung.
Dermatoglyphen
8 Wirbelbildungen der Fingerendglieder I I - -V beidseits, beide Daumen zeigen ulnare Sehleifen. Triradius beidseits o. B. Thenar und tIypothenar reehts ohne Musterbildung, links Wirbelbildung.
21"
292 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdorf:
Abb. 4. Autor~diographie. Relolikationsmuster einer Lymphocytenmitoso mit 18 l~ing- Chromosom
Cytogenetik X-Chromatin positiv (26% Barr-bodies, 6 drumsticks/340 Granulocyten). Die
Chromosomenanalyse nach Lymphocytenkurzzeitkulturen zeigt ein ringfSrmig konfiguriertes Autosom innerhalb der E-Gruppe. Mit Hilfe der Autoradiographie nach aH-Thymidin-Inkorporation (Abb. 4 u. 5) und der , ,banding-pattern-method" - - Methode nach Chaudhuri et al. (1971) - - (Abb. 6) konnte das Ring-Chromosom als Ring Nr. 18 identifiziert werden. Es kam in allen - - insgesamt 90 - - z. T. nach Mikrophotographie zum Karyo typ geordneten, z. T. im Mikroskop analysierten Mitosen zur Darstellung.
Der Karyo typ der Eltern ist normal.
Ring-Chromosom 18 293
Abb. 5. Chromosomengruppen D und Emi t 18 Ring-Chromosom aus 3 Mitosen. Autoradio- gr~ph
294 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdorf:
Tabelle 1. Digerentialdiagnostischer Vergleich der 18p---, 18q--- und 18r-Symptomati]c
18p-- = 43 Fglle 18r -- 38 Fglle 18q-- -- 52 Fglle
Miitter]iehes Alter 34/43 - - 32,7 J. 35/38 - - 26,7 J. 37/52 27,3 J. VS~terliches Alter 31/43 - - 35,7 J. 27/38 - - 29,2 J. 35/52 - - 30,2 J. Geburtsgewieht 24/43 ~2725 g 29/38 - - 2736 g 35/52 - - 2899 g Alter der Patienten 35/43 - - 103/1~ J. 37/38 - - 74/1.2 J. 43/52 - - 43/12 J. 5{~nnlieh - - weiblich 42/43 - - 15 : 27 38/38 - - 12 : 26 49/52 - - 19 : 30 Mehr als 6 Wirbe] 3/12 - - 25% 14/23 - - 60,9% 19/36 - - 52,6% Minderwuehs 27/34-- 69,1°/o 2 7 / 2 9 - 92,90/0 37/42-- 88,1°/o Mikrocelohalie 1 0 / 1 7 - 58,7% 3 0 / 3 1 - 97,5o/0 3 0 / 4 3 - 69,6°/o Dyskranie 0 - - 0% 17/17 - - 100% 4/41 - - 9,8% Hirnfehlbildung 8/43-- 18,6% 3/38-- 7,9% 0 - - 0% Motorische Retardierung 2/34 - - 5,9% 24/24 - - 100°/0 21/28 - - 75°/0 Geistige Retardierung 34/34 - - 100% 33/33 - - 100°/o 40/40 --- 100°/0 Muskelhylootonie 7/8 - - 87,5% 1 8 / 2 1 - 85,6% 30/35-- 85,5% Kongenitaletterzfehler 2 /34-- 5,9% 1 4 / 2 7 - 51,8% 18/34-- 52,9% SprachstSrung 12/12 - - 100% 11/11 100% 5/5 - - 100°/0 Mittelgesichtsdyslolasie 27/28--- 96,1°/0 1 3 / 1 3 - 100°/0 40/45-- 88,8% Karlofenmund 2 0 / 2 2 - 90,8°/o 2 3 / 2 3 - 100°/0 33/40--- 82,50/0 Augenbulbusanomalien 1 8 / 2 5 - 72o/0 1 2 / 1 5 - 73,3% 2 5 / 3 7 - 67,5% Nystagmus 1/34-- 2,9% 3/6 - - 50% 1 6 / 2 4 - 66,6°/0 Strabismus 7/10-- 70% 1 1 / 1 7 - 64,6% 5 / 4 1 - 11,2°/0 Hyloertelorismus 19/24-- 790/0 2 0 / 2 6 - 76,8% 9/42-- 21,4% Eloikanthus 13/18-- 72,2% 20/25-- 80% 7 / 4 1 - 17,1% Ptosis 12/19-- 63,1% 6/7 - - 82,7% 1/41- 2,4% Ohrmusehelanomalien 2 9 / 3 1 - 93,80/0 14/20-- 70% 3 5 / 3 9 - 89,60/0 Ohrkanalstenose,-atresie 0 /34-- 00/0 10/18-- 550/0 1 7 / 3 6 - 47,1% BeeintriiehtigtesHSren 0 /34-- 0% 6/9 - - 66,7% 1 4 / 2 2 - 63,6% Mikrognathie 1 4 / 1 9 - 73,60/0 9 / 1 7 - 52,90/0 1 / 4 1 - 2,40/0 Skeletanom~lien 20/25-- 80% 18/23-- 78,3% 12/25-- 48o/0 Spindelf6rmigeFinger 1/34-- 2,9% 1 2 / 1 6 - 75% 12/20-- 60% Pterygium--kurzerI-Ials 18/28-- 64,1°/o 17/22-- 77,20/0 5 /42-- 11,9°/o Genitalanomalien 5/18-- 27,80/0 3 /15-- 200/0 15/28-- 53,60/0 IgA-Mangel 3/8 -- 37,5% 6/12- 50% 5/18--27,3%
Inzwisehen existieren seit der Erstbesehreibung - - einsehlieglieh unserer Be- obaehtung - - 38 Mitteilungen fiber 18 t~ing-Chromosomen beim Mensehen (Ta- bellen 2 u. 3) sowie fiber 43 F£lle mit einer I)eletion (Defizienz) am kurzen (Ta- bellen 4 u. 5) und 52 Pat ienten mit einer Deletion am langen Arm (Tabellen 6 u. 7) eines Chromosoms des Paares Nr. 18. Der loh£notypisehe Vergleieh dieser F~lle lggt den theoretiseh geforderten Verlust yon Chromosomenmaterial an beiden Armen eines Chromosoms zur l~ingbildung - - aueh bezogen auf den Ring 18 - - wahr- seheinlieh werden (Tabelle 1). I)abei kSnnen ffir 18p---F~ille gegenfiber 18r- Pa t ienten eine h6here Lebenserwartung, vermehrte tIirnfehlbildungen, das Feblen yon Dyskranien, Ohrkanalstenosen a nd -atresien sowie H6rst6rungen, nut selten Nystagmus, spindelf6rmige Finger, Muskelhypotonie (nut 7 yon 8 Mitteilungen), kongenitale Iterzfehler, motorisehe Retardierung und Wirbelbildung auf den Fingerbeeren aufgezeigt werden. 18q- - -Pa t i en ten zeigen gegenfiber Ring 18-Pa- t ienten eine kfirzere Lebensdauer, seltener I)yskranien, keine Hirnfehlbildungen. Sie bieten SpraehstSrungen (nut 5 Mitteilungen), seltener Strabismus, Hyper-
Ring-Chromosom 18 295
telorismus, Epikanthus, Ptosis, Mikrognathie und Pterygium colli bzw. kurzen Hals, dagegen geh£uft Genitalanomalien. Bei 18p--- und 18r-Patienten sind gei- stige Retardierung, Spraehst6rungen, Mittelgesichtsdysplasien mit Karpfenmund, Augenbulbusanomalien, Strabismus, ttypertelorismus, Epikanthus, Ohrmusehel- anomalien, leiehte Skeletanomalien, Pterygium eolli bzw. kurzer IIals, Muskel- hypotonie und Geni~alanomalien etwa gleieh h£ufig vertreten. 18q---Syndrome zeigen ein annghern~[ identisehes Verhalten mit 18r-Fehlbildungskomplexen im Hinbliek auf Minderwuehs, motorisehe und geistige Retardierung, Spraehst6rung, Mittelgesiehtsdysplasie mit Karpfenmund, Augenbulbusanomalien, Nystagmus, Ohrkanalstenose bzw. -atresie, beeintrgchtigte akustisehe Wahrnehmung, spindel- fSrmige Finger, Muskelhypotonie, kongenitale Herzfehler und Wirbelbildung auf den Fingerbeeren. Alle drei Deletionssyndrome/~hneln sieh in der Gesehleehtsver- teilung m£nnlieh : weiblieh (bei 18q-- m~nnlieh leieht vermehrt) und stimmen in geistiger Retardierung, SpraehstSrung, Mittelgesiehtsdysplasie mit Karpfenmund, Ohrmusehelanomalien und Muskelhypotonie (18p-- ?) fiberein.
Ein typisches Ring 18-Syndrom kann nieht abgegrenzt werden. Die tabella- risehe ~bersieht (Tabelle 1) zeigt, wie bereits wiederholt mitgeteilt - - am fiber- zeugendsten bei de Grouchy (1969) - - , dal~ Ring 18-Patienten weitgehend die Symptomat ik yon 18p-- - und 18q---Syndromen vereinen. Damit kann der Ein- wand Warrens (1968), dal3 die Doppeldeletionshypothese der Ringbildung eben nur eine Hypothese sei, endgiiltig widerlegt werden.
Zur Symptomatik einzelner lclinischer Fehlbildungen bei 18r
Dys]cranie. Occipitale knScherne Rauheit (Pa]mer et al., 1967), abgeflachtes Occiput (Lucas et al., 1963; Fujita et al., 1968; Hooft et al., 1968; Christensen et al., 1970), Brachy- cephalie (Leisti et al., 1968; Borgaonkar et al., 1969; Bernard et a]., 1966; Feingold et al., 1969; Murken et al., 1970, eigener Fall), Dolichoeephalie (Gropp et al., 1964, Christensen et al., 1970; Stewart et al., 1970), Turmseh~del (Neu et al., 1971), Gesiehtsasymmetrie (Feingeld et al., 1969, SokolQwski et al., 1970).
Hirn]ehlbildungen. Arrhinencephalie (Dumars et al., 1970), ungeteilte vordere Hemisphere, occipital liegende Cyste, ]%hlen des Bulbus olfaetorius, der Trakte des Sehnerven, einseMiel~- lich Chiasma optieum, Mittelhirn und Pons; Holoproseneephalie (Yanoff et al., 1970), Fehlen des Frontallappcns und des Chiasma opticum (Neu et al., 1971).
Augenanomalien. Mikrophthatmie (Bernard et al., 1966), Kolobom yon Iris und Chorioidea (Petit et al., 1970), Myo]?ie und eorneate Leukome (Aula et al., 1967), Katarakt (Stewart et al., 1970), Katarakt beiderseits mit Hypermetropie und Astigmatismus (Christensen eta]., 1970~, bilaterale Mikrophthah=~ie mit Cysten, intrasklerale Verknorpelungen, Kolobom des Ciliar- kSrpers und der Chorioidea und zahlreiehe andere Ver~nderungen (Yanoff et al., 1970).
Ohrmuschelanomalien. Schlecht modellierte Ohren (Jeune et al., 1967; Borgaonkar et al., 1969; Sokolowski et al., 1970), prominente Anthelix (Petit et al., 1967 ; Deminatti et al., 1970), gro6e Ohren mit prominenter Anthelix (Stewart et al., 1970), prominente Anthelix und Antitragus (Deminatti et al., 1969; Cenani et al., 1969a), vorspringender Antitragus (Murken et al., 1970), normal alagesetzte Ohren mit wenig modetlierten Ohrmuscheln, l~rominenter Anthelix und vorspringendem Antitragus (eigener Fall).
Skeleta~wmalien. Abduktionshemmung der Hfifte, hoher Gaumen (Wang et al., 1962), Syndaktylie der 2. und 3. Zehe (Wang et al., 1962), Klumpffil~e, kurze 1. Zehe, flektierte 2. Zehe, die die 3. Zehe iiberlappt (Genest et aL, 1963), kleiner Unterkiefer, kongenitale Hiift- luxation, mittelst~ndige Gaumenspalte (Lueas et al., 1963), rocker-bottom-foo% hoher Gau- men, Mikrognathie, kurze dicke Hgnde (Gropp et al., 1964~), horizontaler Rippenverlauf (De Grouchy et al., 1964a), Genu valgum, abnorme Daumenimplantation, Kamptedaktylie, Syndaktylie der 2. und 3. Zehe (Bernard et al., 1966), hoher Gaumen, Syndaktylie, Dimples (Jeune eta]., 1967), ttiihnerbrust, limitierte Ellenbogengelenke, fiberdehnbare Fingergelenke,
296 J. Kunze, E. Stephan und 31. Tolksdorf:
Tabelle 2 a Tabelle 2 a--c.
Wang, 1962 Genest, Lucas, 1. Fall 2. Fall 1963 1963
Gropp, 1964 de Grou- chy, 1964, 65, 69
Zahl der Kinder Frfihgeburt/Fehlgeburt
1 (1.) 3 (3.) 4 (3.) 3 (3.) --/An- --/2 - - --/1 enceph.
LBnge b. d. Geburt Kopfumfang b. d. Geburt ARer b. d. Untersuchung 5 31o. Gewicht b. d. Untersuchung GrSBe b. d. Untersuchung 31inderwuchs Kopfumfang b. d. Untersuchung 31ikrocephalie + Dyskranie Hirnanolnalien Kriimpfe ÷ EEG K6rperliehe Retardierung ÷ Geistige Retardierung ÷ Taubheit/Sprachdefekt Mittelgesichtsdysplasie + Eingezogene Nasenwurzel Auffallende Mundregion Abfallende 31undwinke] H/ingende wulstige Unterlippe Augenbulbusanomalien Augenhintergrund Nystagmus Strabismus Lidaehse Inong./antilnong. Hypertelorislnus Epikanthus + Ptosis Ohrmuschelanomalien Tief angesetzte Ohren ÷ Ohrk~nals%enose, -atresie Progenie/Mikrognathie Hoher Gaumen ÷ Kurzer tIals Tiefer Nackenhaaransatz Pterygiuln colli Skeletanolnalien + Gaulnenspalte Kurze Finger, ttBnde Sonst. leichte Anomalien ÷ 31uskelhypotonie Vitium eordis-Verdacht Rena]e/genitale Anomalien Rezidivierende Infekte IgA-31angel
5J . 3J . 93Io.
+ o.B.
+ + + / + +/
+ + +
+
+
+
+
+ +
37,5 cm + +
+
- - / +
+ +
+
1 (~.) /--
p.p.--17 31o.
+
+
+ + --/
+
- - / + +
+
+
÷ + / - -
5 (3.) s. 31./--
5J. 17,6 kg 100 cm + 51 cm
o.]3. + +
+
d- + +
+ +
+ / - -
+ + +
+
+
a Zitiert nach Christensen (1970).
Ring-Chromosom 18 297
Symptomatik des 18r-Syndroms Tabelle 2 a
Bernard, Grippenberg, 1967 ; 1966 Aula, 1967 ; Leish[,
1968 1. Fall 2. FMI
Jeune, 1967 Mikel - 8aar,
1967 a
Palmer, 1967
Petit, 1967 ; Brihaye, 1969
Finley, 1968/69
Fujita, 1968
2 /1
5 (4.) 8½ M./
4 (2.) /--
2 (2.)
6 J . 14 kg 95 em ÷ 44 cm ÷ ÷
÷ O.B. ÷ ÷
+ + + +
+ +
÷ +
+ + ÷
÷
l l J . 19J . 15,5 kg 39 kg 110 em 138 cm + +
÷
pathol. ÷ ÷ /+ ÷
÷ ÷ ÷ ÷
/+ +
- / +
÷ pathol. + ÷
÷
÷
+/--
7 J .
÷
O.B, ÷ ÷
÷
÷
+ + +
÷
÷ , spindelf.
+ / - -
÷
÷ +/
÷
÷ ÷
-- /+ ÷
÷
10 J. 21,2 kg 126 cm ÷ 49 cm ÷ +
÷ /+ + + + + +
÷ ÷ /+ ÷
÷
÷ ÷ @-
+ +
+ /
9 Wo. - -1 J. 6,8 kg 65 em ÷ 41 cm +
÷ ÷
÷ ÷ @ + + +
÷
/+
+ + + +
÷
--/
14 J. 43 kg 157 cm
+
pathol. ÷ + /+
+ + + +
÷ /+ ÷
÷ ÷
÷
÷ +
6½J. 14,5 kg I01 em + 48 em + ÷
t T
+ /+
÷ ÷
/÷ ÷
-- /+
+
÷ + + ÷ --/
298
Tabelle 2b
J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdorf:
de Hoo~, Ri- Sinha, Grouchy, 1968 chards, 1968 1968 1968
Stewart, Borga- Cenani, 1968, onkar, 1969a 1970 1969
Zahl der Kinder 4 2 2 (2.) 3 (3.) 2 (2.) Fr i ihgeburt /Fehlgeburt __/_- L~nge b. d. Geburt 51 em Kopfumfang b. d. Geburt Alter b. d. Untersuehung 1 3 ~ J. 12 J. 11 J. 16 3/[o. 22 Mo. 31 J. 10 Mo. Gewicht b. d. Untersuchung 41 kg 34,9 kg 7,9 kg 48,9 kg 6 kg Gr6Be b. d. Untersuchung 141 cm 131 em 150 em 66 cm Minderwuchs q- + + - - + q- Kopfumfang b. d. Untersuchung 51 cm 49,5 cm 52,5 cm 40 cm Mikrocephalie + -4- + + -]- + Dyskranie q- + + Hirnanomalien . . . . . . . Kr~mpfe EEG o.B. pathol, o .B. KSrperliche Retardierung + + -}- Geistige Retardierung + + + + + -4- "- Taubhei t /Sprachdefekt / + / + Mittelgesiehtsdysplasie Eingezogene Nasenwurzel + + + + - - + Auffallende Mundregion -}- -}- q- Abfallende Mundwinkel + + + H~ngende wulstige Unterl ippe + + + AugenbulbusanomMien - - + Augenhintergrund o .B. o .B. - - Nystagmus .... Strabismus - - + q- + Lidaehse mong./antimong. - - / - - + / - - + / - - - - / - - Hypertelorismus - - + + + Epikanthus + -4- + + + + Ptosis Ohrmuschelanomalien - - + + + Tief angesetz~e Ohren + ÷ - - + Ohrkanalstenose, -atresie - - + + - - Progenie/Mikrognathie - - / + - - / - - - - / - - t toher Gaumen + + + - - Kurzer HMs + - - Tiefer Nackenhaaransatz Pterygium colli - - + + Skeletanomalien + + --- Gaumenspalte --- Kurze Finger, Hgnde + , - -
spindelf. Sonst. leichte AnomMien + + + + - - + lV[uskelhypotonie + + + + + Vitium cordis-Verdacht - - - - - - + - - - - Renale/genitale Anomalien - - / / - - / - - q-/ Rezidivierende Infekte + IgA-Mangel - - - - - - +
Ring-Chromosom 18 299
Tabelle 2b
Demi- natti, 1969
Feingold, 1969
Wald, 1969; Moore, 1970
Deminatti, 1970 1. Fall 2. Fall
Dumars, 1970 Jensen, 1969; Christensen, 1970 1. Fall 2. Fall
49,5 cm
5½ ~Io. 3850 g
37,5 cm
4-
pathol.
4- + ÷
4-
o.B.
+
+ 4-
+ -t- + - - / +
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3 42 Wo./
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4- 4-, re
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4- 4- 4- /+ 4- 4-
5 (24 /1
12J. 24,5 kg 127,5 em 4- 50 cm 4- +
4-
/+ ÷
4- + 4- 4-
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4- + 4- + +
duDI], lang 4-
4-
1 (1.) 7. )I./ 38 em 29 cm 4 ~Io.
4-
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4-
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+
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4-
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1 Mo.
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4- 4- 4- ÷
4- +
4-
--/4- 4- 4- ÷
4-
4-
/
43 em
p.p . - -9 W. ex.
4- 4-
4-
4-
5 (3.) - - / - -
48 J . - - ex . 12 J. 35 kg
150 cm 145 cm 4- (4-) 10 PetE. 50 em 50 em 4- 4- 4- +
o .B. pathol. +
+ 4- - - /+ /+
÷ 4- 4- 4- ÷ 4- 4- ÷
4-
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4- 4-
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4-
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4-
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- - , IgM~
4-
4-
4-
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300 J. Kunze, E. Steph~n und M. Tolksdorf:
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Ring-Chromosom 18 301
- ~ + + 1 + 1 + 9 + + + 1 + 1 ~ + + + ! J I
+ + 1 + J i I I +--_
+ + ÷ ÷ + + +
~+ + ÷ + + +~+
÷ ÷ + ÷ + + + +
÷ + ÷ + ÷ ÷ - - - - ÷
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+ 1 + + 1 1 + + + + + I + +
o ~ . ~
302 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdorf:
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.~ o ® "~
Ring-Chromosom 18 303
I
J
304 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdorf:
¢3
~0
z~
Oiraud, 1971
2. Fall Crandal], 1972, 1, F~ll
Ai~ken, 1970
V~illaud, 1970
Lauren~, 1970
Fischer, 1970
Weiss, 1969
Sehv¢~nitz, 1969
Smith, 1969
~uwleab~, 1969
Oelsnitz, 1969
Ayraud, 1969
% Fall Jacobsen, 1968, 1. Fall
Gorlin, 1968
Oilgenkr~ntz, 1968
McDermott, 1968
2. Fall Jacobsen, 1967, 1. Fall
de Grouchy, 1967
Reinwein, 1968
geinwein, 1968, 22 F~lle
+ + + + I
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% ,-Q
o
Ring-Chromosom 18 305
storchen~itmliche Beine, Ca]caneovalgus, lange 3. Zehe, yon der 2. fiberlappt, breite 1. Zehe (Palmer et al., 1967), tiefe Daumenimplantatien, Syndaktylie der Finger und akromiale Dimples (Petit et al., 1967), holier Gaumen, kurze Finger (Aula et al., 1967), kurze tI~nde, Klinodaktylie (Fujita et al., 1968), Kyphose der BWS, Cubitus valgus, kurze Finger, 4. Zehe fiberlappt die 5. Zehe (De Grouchy et al., 1968), tiefe Daumenimplantation, Spindelfinger, bilaterale Syndaktylie der 2. und 3. Zehe (Hooft et al., 1968), kurzer 5. Finger (Sinha, 1968), Klinodaktylie des 4. und 5. Fingers, fiberlappende Zehen (Stewart et al., 1970), hoher Gau- men, Genu valgum (Borgaonkar et al., 1969), proximale Daumenimplantation (Deminatti et al., 1969), Kontrakturen der Finger und Being (Feingold et al., 1969), niedrige Hfiften, pronierte linke Hand, im Handgelenk leicht flektiert, dorsal flektierte Zehen, 5. fiberlappt die 4. Zehe, hoher Gaumen, linksseitige Thoraxskoliose, Streekhemmung des Ellenbogengelenkes, kleine Hiinde mit kurzen Fingern, tier implantierte Daumen (Christensen et al., 1970), lange dfinne Hiinde, bilaterale Genua reeurvata (Moore, 1969), kongenitale }tiiftluxation, Pectus excavatum, Plattful~ mit Varusstellung des Talus und Zehenstellungsanomalien (Deminatti et al., 1970), mittelst~ndige Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, plumpe breite Rippenenden (Dumars et al., 1970), ]~rachymesophalangie des 2. und 5. :Fingers (Murken et al., 1970), rocker-bottom- foot, Spondylolisthesis (Sokolowski et al., 1970), kurzer Oberkiefer im Vergleieh zum Unter- kiefer, Anhebung des vorderen Atlasbogens, oftener Wirbelbogen beim 3 HWK, grazile Finger- endglieder, kurzes Daumenendglied, plumpe, senkreeht verlaufende Sitzbeine (eigener Fall).
Vitium cordis congenitu~n. Verdacht auf Ventrikelseptumdefekt (Gropp et al., 1964; Deminatti et ah, 1969), Pulmonalstenose mit intraventrikul~rer Kommunikation (Jeune et ah, 1967), Kardiomegalie, Geriiusch (Palmer et al., 1967), systolisches Ger~usch (Fujita et al., 1968; Hooft et al., 1968, Feingold et al., 1969, Miehaels et al., 1971), Sinustachykardie (Sinha, 1968), valvuliire Pulmonalstenose (Stewart et al., 1970), persistierende linke obere ttohlvene und hypertrophe Subaortenstenose (Wald et al., 1969), persistierender Duetus arteriosus Botalli, infundibul~re Pulmonalstenose, Ventrikelseptumdefekt (Yanoffet al., 1970), Pulmonal- ektasie, 2 Tricuspidalkle~ppen, AusfluB aus dem reehten Ventrike] um mehr als ein Drittel der normalen GrSBe erweite~% hoher Ventrikelseptumdefekt (Neu et al., 1971), Pulmonalgefii{3- und Aortenbogenanomalien, atypisehe Muskeltrabekulierung des rechten Ventrikels (eigener Fall).
Genitalanomalien. Retentio testis inguinalis dextra (Gropp et al., 1964), Kryptorehismus beidseits (Fujitu et al., 1968), Kryptorchismus beidseits und Scrotum bifidum (Feingold et al., 1969), fehlende Labia majora, hypoplastische Labia minora (¥anoff et al., 1970), Hypoplasie der Labia minora (Deminatti et al., 1970).
Obwohl eine cytogenetische Abgrenzung des Ring-Chromosoms 18 von dem des Paares 17 mi t Hilfe der Autoradiographie und heute der , ,banding-pa t te rn-meth- od" mSglich ist, kennen wir das klinisehe Bild des 17-Ringes nicht. Es gibt nur eine Mitteflung fiber ein gesichertes 17 Ring-Chromosom (Peti t et al., 1971), das aller- dings im Mosaik 46 ,XX/46 ,XX,17r vorliegt. S t ruk tu rpo lymorph i smus des Chro- mosoms 17 (Schmid et al., 1969) wird sowohl bei Gesunden wie bei kongeni ta len , ,Krankhe i ten" (Mongoloidismus, eri du cha t -Syndrom, kongenitale Herzfehler) gefunden.
Auch fiber ein 16 Ring-Chromosom beim Mensehen liegt nur eine Publ ika t ion vor (Pergament et al., 1971). :Der in dieser Arbei t beschriebene Pa t i en t zeigt: f ief angesetzte Ohren mi t sehlitzfSrmiger 0f fnung des £uBeren HSrkanals , 9 Wirbel- bi ldungen an den Fingerbeeren; weiterhin Hyper te lor ismus , Epikan thus , hohen Gaumen, Mikrognathie, 5. Zehe f iberlappt die 4. Interessanterweise ist diese An- omalie mi t e inem prim/iren Hypopara thy reo id i smus gepaart . E r bie te t somit einige ffir R ing-Chromosom 18 , , typische" Merkmale.
Pa t i en ten mi t Delet ionen der Chromosomen 19/20 (Genest et al., 1971 ; Ahmed, 1972) scheinen ehle hShere Lebenserwar tung zu besitzen.
~hnl ieh der 18q- - - -Dele t ionssymptomat ik ist ~ueh das klinische Bild der par- t ialen Trisomie ffir den kurzen A r m und den proximalen langen Arm des Chromo-
22 Humangenetik, Bd. 15
306 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdort~:
Tabelle 5. Alter der Eltern bei der Geburt, Geburtsgewicht, Alter, Geschlecht, Zahl der Wirbelbildun-
Alter Alter Geburts- Geschlecht Zahl der d. Mutter d. Vaters gewicht u. Alter Wirbel a. d. b. d. Geburt b.d. Gebur~ d. Kindes Fingerbeercn
Dill, 1963 28 J. 31 J. w/21 Mo. de Grouchy, 1963 41 J. 42 J. m/33 J. Lewis, 1963 41 J. m/33 J. Bfihler, 1964 40 J. 40 J. w/3 J. Van Dyke, 1964 30 J. 32 J. 2880 g w/16 J. Faint, 1964 30 J. 34 J. w ttickox, 1964 35 J. 37 J. w/4 J. Summit, 1964 21 J. 26 J. 3511 g w/5 J. 6 Uchida, 1965 29 J. 40 J. 2949 g m/16 Mo.
46 J. 47 J. 2944 g w/31 J. 28 J. w
de Grouchy, 1966 30 J. 35 J. 3250 g w/13 Mo. Lejeune, 1966 30 J. 34 J. 2650 g m/3 J. Migeon, 1966 32 J. 31 J. 1700 g m/12 M. Nitowsky, 1966 42 J. 39 J. 2000 g w/p.p, ex. Pfeiffer, 1966 39 J. 37 J. 2050 g w/3 Mo. de Grouchy, 1967 31 J. 31 J. 2410 g w/2 Mo. Kasahara, 1967 28 J. 31 J. 2800 g w/15 Mo. Jacobsen, 1967 24 J. 28 J. 3000 g w/5 ~ J. 1
22 J. 28 J. 2500 g w/6 J. 0
Reinwein, 1967, 1968 30 J. 32 J. 2620 g w/3 J. 3 McDermott, 1968 25 J. 2480 g m/6 Tg. ex. Gilgenkrantz, 1968 38 J. 43 J. w/11 J. 2 Gorlin, 1968 41 J. 45 J. 2210 g w/1 Mo. ex. Jacobsen, 1968 27 J. 30 J. 2900 g m/22 J. 6
41 J. 46 J. 2125 g m/14 J. 8 A yraud, 1969 42 J. 50 J. w/18 J. 2 Oelsnitz, 1969 42 J. w/18 J. Ruvaleaba, 1969 w/18 J. Schwanitz, 1969 31 J. 39 J. m/22 J. Weiss, 1969 27 J. 32 J. 3288 g m/3 J. Fischer, 1970 26 J. 31 J. 3000 g w/14 J. 3 Laurent, 1970 2400 g w/3 Mo. 5 Vaillaud, 1970 35 J. 25 J. 2500 g m/3 Mo. 1 Aitken, 1971 37 J. m/50 J. Crandall, 1972 31 J. 37 J. 3572 g m/13 J.
30 J. 37 J. 3657 g m/5 J. Giraud, 1971 38 J. 39 J. 1800 g Zwitter
32,7 J. 35,7 J. 2725 g 23 w: 14 m a/1 ~ mehr bzw. als 6 Wir- 27 w:15 m bel --~ 25°/o
sores 18 (Lejeune et al., 1970). Auch die Pa t i en t en mi t D/E-Trans loka t ionen t ( 1 8 q - - ; D q ~ - ) (Breibarth et al., 1964; Townes et al., 1965; Borgaonkar et al., 1971) er innern kliniseh s tark an die 18q- - -Syndrome . Die balancier te Transloka- t ion t ( 1 3 q - - ; 1 8 q ~ ) ist ph~nisch unauff/~llig (McGflvray, 1971). In te ressan t da-
Ring-Chromosom 18 307
gen an den Fingerbeeren, Kar$votypen der Patienten und Familienangeh6rigen der 18p---Patienten
Karyotyp Chromosomenuntersuchung von FamilienangehSrigen
46,XX,18p-- 46,XY,18p-- 46,X¥,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XY,18p-- 46,XX/46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,t8p-- 46,XY,18p-- 46,XY,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p--
46,XX,18p--
46,XX,18p-- 46,XY,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XY,18p-- 46,XY,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XY,18p-- 46,XY,18p-- 46,XX,18p-- 46,XX,18p-- 46,XY,18p-- 46,XY,18p-- 46,XY,18p-- 46,XY,18p-- 46,XY,Ep--/45,X0,Ep--
Eltern und 1 Bruder o. B.
Eltern o. B. Eltern o. B.
Eltern o. B. Vater u. GroBmutter mfitterl, o. B. Mutter der Patientin Patient
famili~re Translokation 18p--; 17p3 Eltern und 2 Geschwister o. B. Eltern o. B. Eltem o. B. Eltern u. 1 Schwester o. B. Eltern o. B. 1. Mutter: 46,XX,t(18p--;21p3)/2. Sehwester d. M. (M. v. Fall 2) = t/3. My. 1-~-2 = t/4. 1 Schw. v. Fall 2 = Trisomie d. kurzen Armes v. 18/5. 1 Bruder wie 4/6. Bruder v. 132 wie 4 3 5 / 7 . Bruder v. 132 wie 43]-5/8. Vater v. Fall 2 = 45,XY,t(DqDq) Mutter o. B., Vater 46,XY,Ds3 Mutter 46,XX,18p--/3 Geschwister und Eltern d. Mutter o. B. Eltern o. B.
Eltern o. B. Eltern o. B. Eltern und Sehwester o. B. Eltern und Schwester o. B. Eltern o. B.
Eltern und 1 Sehwester o. B. Eltern o. B. Vater 46,XY/46,XY, 18p--; GroBeltern vEterl., Mutter u. 4 Gesehwister o. B. Eltern, 1 Bruder u. 1 Sehwester o. B. Vater u. 1 Bruder o. B.
gegen ist die Beobachtung einer t ( 4 p - - ; 1 8 q ~ ) ( t Ioehn et al., 1971) mi t der Sym- p tomat ik der 18q- - -Feh lb i ldungen . Die Autoren erkl~ren den unba lanc ie r ten K a r y o t y p als , ,Aneusomie de recombinaison", wie sie Lejeune (1965) u n d de Grouchy (1966) ers tmals vermute ten . E ine weitere balancier te Trans lokat ion
22*
308 J. Kunze , E. Stephan und M. Tolksdorf:
Tabelle 6. Symptomatilc des 18g---Syndroms ~ach einer ~]bersicht
O [ " u~
N = . ~
~Iinderwuchs c16/19 Mikrocephalie c13/18 Dyskranie b 2/13 Motorische Retardierung a, b11/18 Geistige Retardierung 19/19 Sprachst5rung 2/2 Beeintri~chtigtes HSren 6/7 Mittelgesichtsdysplasie 21/21 Karpfenmund 21/21 Augenanomalien c14/20 Nystagmus 7/13 Stabismus b 5/13 Hypertelorismus b 5/14 Epikanthus b 6/13 Ptosis b 1/13 Hypertrophie v. Anthelix 18/18
und Tragus Ohrkanalstenose,-atresie c 7/16 Mikrognathie b 0/13 Pterygium--kurzer Hals b, c 2/14 Skeletanomalien c11/14 SpindelfSrmige Finger b 9/1.7 Muskelhypotonie c17/19 Kongenitale Herzfehler el0/16 Genitalanomalien 9/15 IgA-Mangel b 1
+ ÷ ÷ ÷ - - ÷ - - ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ - - ÷ - -
÷ ÷ ÷ ÷ + + ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ + ÷ ÷
÷ , ÷ + ~ ÷ ÷ - - ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ + ÷ - - ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷ + ÷ - - ÷ - - ÷ ÷ ÷
M ÷ ÷ ÷
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÷ ÷ ÷ ÷ ÷ ÷
÷ - - ÷ ÷ - - ÷
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a Nach einer ~bersicht yon Curr~n (1970). b Vervollst~ndigung der Tabelle Werteleckis durch eigene Naehforschung der nicht in der TabelIe
enthaltenen Literatur. c Erg~nzt durch Fallvervollsti~ndigung Zet~erQuists durch Fraccaro (1971).
t ( 1 8 p + ;21q-- ) mi t unauff~l l igem kl in ischem A s p e k t demons t r i e r t en Pr ieur e t al. (1971). E r ikson et al. (1971) be r ich te ten fiber 2 Pa t i en ten , von denen der eine eine Trans loka t ion des langen Acmes des Chromosoms 18 an dem langen A r m eines B- Chromosoms aufwies und Ersehe inungen ~hnlieh der Tr isomie 18 zeigte, der andere ein a b n o r m langes Chromosom 18 erkennen lieS. Die E l t e r n be ider P a t i e n t e n waren ba lanc ier te Trans lokat ions t r i iger . Malpueeh et al. (1971 a und b) be r i eh te ten fiber eine Trans loka t ion t ( G - - ; 18 + ) mi t Ersehe inungen der HypothyTeose. Bere i t s 1961 ersehien eine Pub l ika t i on (van W i j c k et al.), in der eine hype r thy re o t e Mut t e r ein Tr isomie 18-Kind gebar . Aueh unser P a t i e n t zeigte h y p o t h y r e o t e Ziige. Zuni~chst
Ring-Chromosom 18
Werteleckls (1971), erggnzt dutch weitere Publikationen
309
Zwillinge
÷ -4- -4- ,4, -4- - - ÷ -4- ÷ ,4,
4- - -
-4- ÷ -4- -4- -4- -4- -4- -4- -4- - - -4- -4- " -4- -4- ,4,
,-4- -4- -4- ÷ -4- -4- -4- ÷ -4- -4- -4-
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-4- -4- ÷ -4- -4- - - - - -4- ÷ -4-
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-4-
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ergaben serologische Untersuchungen hyperthyreote, sp/~ter euthyreote Werte. Ob das Chromosom 18 in Zusammenhang mit SehilddriisenstSrungen gebraeht werden kann, bleibe dahingestellt.
1968 beriehteten :Finley et al. als erste fiber IgA-Mangel bei einem Patienten mit einem 18-Deletionssyndrom = 18r. Inzwischen wurde IgA-Defizit bei 3 yon 8 Patienten mit 18p--- , 6 yon 12 mit 18r- und 5 yon 18 mit 18q-- -Syndrom be- schrieben: 14 yon 381, d. h. 37% diesbeziiglich untersuehter Patienten mit einem 18-Deletionssyndrom zeigten einen IgA-Mangel. Finley et al. (1969) ffihren aus, da$ zum augenbliek]~ehen Zeitpunkt keine klaren Aussagen tiber die Beziehung zwisehen Strukturanomahe des Chromosoms 18 und dem Serum IgA-Spiegel ge- maeht werden kSnnen. IgA-Defizienzen bei his dahin bekannten 4 yon 12 Patien- ten mi~ 18r bzw. 18q--- legen jedoeh Beziehungen zwischen dieser Chromosomen- aberration und dem biochemischen Defekt nahe.
Tabe]le 7. Alter der Eltern bei der Geburt, Geburtagewlcht, Alter, Geschlecht, Zahl der Wirbelbildungen
Alter Alter Geburts- Geschleeht Zahl der d. Mutter d. Vaters gewicht u. Alter Wirbel a. d. b. d. Geburt b.d. Geburt d. Kindes Fingerbeerert
Grouchy, 1964 Zetterquist, 1965 (u. Fraecaro, 1971) Law, 1966,1969
Lejeune, 1966
Day, 1967 Destin6, 1967
Insley, 1967 1.967
Gilgenkrantz, 1967 Kempen, 1967 Laurent, 1967 Lejeune, 1967
LindsjJ, 1967 Valdmanis, 1967
27 J. 40 J. w/7Mo. 5 m/5Mo, ex.
26 J. 28 J. 3050 g w/6 J. 3 27 J. 28 J. 2721 g m/p.p. 29 J. 30J. 3835 g w/3~12 J. 9 22 J. 25 J. 2750 g m/4 J. 4 33 J. 31 g. 2350 g w/ 9 26 J. 33 J. 2720 g m/4Mo. 40 J. 45 J. w/10 g. 6 32 J. 37 g. 2600 g w/10Mo. 10 20 J. 23 J. 2630 g m/16Mo. 6 25 J. 30 J. 2600 g m/17Mo. 6 33 J. 40J. m/18~o. 29 J. 29 J. 4000 g m/15 J. 1 28 J. 30 J. 2760 g w/15Mo. 10 34J. 33 J. 3090 g w/6 J. 3
26 J. 2470 g w]10Mo. 7 25 J. 3440g w/p.p. 21J. 22J. 2000 g w/2~Mo. 7
Wolf/Reinwein, 1967 Kushniek, 1968 Nance, 1968 Ricci, 1968 Vianello, 1968 Stewart, 1968, 1970 Cenani, 1969 Feingold, 1969 Haddad, 1969
Lejeune, 1969 Mikelsaar, 1969
Roman, 1969 Rudd, 1969 Summ~,1969
Curran, 1970 Subrt, 1970
Jacobsen, 1971
31 J. 41 J. 3250 g w/8 J. 0 33 J. 2840 g m/83/1~ J. 5 25 J. 27 J. 3330 g w/5 1fro. 28 J. 31 J. w/7 lifo. 28 J. 31 J. 3050 g w/7 Mo. 23 J. 26 J. 2325 g w/3~2 J. 10 23 J. 22 J. 2350 g w]la/l~ J. 25 J. 30 J. 2495 g w/9 J. 1
w/29h~ J w/4 J.
22 J. 2750 g m/14 Mo. 4 26 J. 28 J. 3450 g w/49/12 J. 4
3050 g w/2 J. lo m/7 ~o.
29 J. 29 J. 2215 g m/711A2 J. 0 19 J. 25 J. 2900 g m/4 J. 9 22 J. 24 J. 2590 g m/31°/1~ J. 6
w/ 2 w/13½ J. 2 w/ll% a. 9 w/7 J. 1 w/7 J. 2
31 J. 28 J. 3000 g m/3 J. 6
Wertelecki, 1971 31 J. 37 J. 2970 g w/6 J. 9 31 J. 34 J. 2380 g w / 2 ~ J. 5 32 J. 33 J. 3330 g m/13 J. 7 21 J. 22 J. 3200 g m/3 J. 8 24 J. 29 J. 3850 g m/3½ J. 5 29 J. 32 J. 3120 g m/6 J. 7
27,3 J. 30 J. 2899 g 19 m:30 w 43/13 J.
19136 haben mehr als 6 Wirbel = 52,6%
an den Fingerbeeren, Karyotypen der Patien~en und Familienangeh6riyen der I Sq---Patienten
Karyotyp Chromosomenuntersuchung yon FamilienangehSrigen
46,XX,18q-- 46,XY,18q-- 46,XX,18q-- 46,XY,18q-- Bruder ~- 46,XX,18q-- Schwester 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,X¥,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,XX/46,XX,18q-- 46,XX/46,XX,18q-- 46,XX/46,XX,18q-- 46,XX,18q--~ 46,XX,18q--
46,XX,18q-- 46,XY,i8q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX/46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XY,18q-- 46,XX,18q--
46,XX/46,XX,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,XX,18q-- (Mutter) 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XY,18q--
46,XX,18q-- 46,XX,18q-- 46,XY,18q-- 46,XY,18q-- 46,X¥,18q-- 46,XY,18q--
Mutter: 46,XX,t(18q--;6p+), Vater: o. B. 1 Bruder d. Pat. 46,X¥,t(18q--, Gp+), GroBeltern mfitterl, und i T~nte o. B. Eltern o. B. Eltern o. B. Vater: 46,XY,18q--, l~utter o. B. Eltern o. B. Eltern, 1 Bruder und 1 Schwester o. B. Eltern o. B. Eltern o. B.
Eltern und 4 Schwestern o. B.
E]tern o. B. Eltern o. B. Eltern o. B. 1 Geschwisterkind 46,XX,t(18q--;4pq-). Ebenso d. Vater, d. Vater d. Vaters u. 1 Sehwester d. Vaters, 1 weitere Schwester d. Vaters 2 18er Chrom.+t t ( iSq-- ;4p+) Vater, Mutter u. 1 Bruder o. B. Eltern o. B. ~utter : 46,XX,18q--, ebenfalls 1 Schwester d. ~ut ter und Vater d. 1V[utter
Eltern und 2 Brfider o. B. Eltern o. B. Eltern und 3 Geschwister o. B.
Eltern o. B. Vater o. B. Mutter hat Marker-, dizentrische-, Ringchromosomen u. Fragmente (Virusinfektion ?)
Eltern und Zwillinge o. B.
Vater, Mutter d. Mutter u. 1 Bruder d. i~utter o. B.
Vater: 46,XY,t(18q--;6p+), dessen Zwillingsschwester, 1 weitere Schwester q- 1 Bruder ebenfalls, weiterhin 1 Sohn d. Zwillingsschwester u. 2 SShne d. ~¢~chwester d. Vaters t Eltern o. B. Eltern o. B. Eltern o. B. NIutter hat geh~uft Brfiche Eltern o. B. Vater u. 2 Geschwister haben 1 met~zentr. Chromosom 18 ?inv (18p-~q--), Grol~vater v~terl. ~- 1 Tante d. Vaters o. B.
312 J. Kunze, E. Stephan und M. Tolksdoff:
Tabelle 8. IgA-Mangel der 18.Deletlonssyndrome
r q-- p- -
Grouchy, 1964 u. 1969 + Finley, 1968 u. 1969 + Richards, 1968 Stewart, 1968 u. 1970 Borgaonkar, 1969 u. 1970 - - Cenani, 1969 + Feingold, 1969 + Jenscn, 1969 (2 x ) (Christensen, 1970) im Fall 1 Ig:M:,l, Murken, 1970 + Michaels, 1971 +
auch IgG u. IgM + Eigener Fall Grouchy, 1964 u. 1969 Stcwar~, 1968 u. 1970 Feingold, 1969 Haddad, 1969 (2 X )
Rudd, 1969 SubrL 1970 (5 × ) Jacobsen, 1971 Wertelecki, 1971 (6 X )
+ + +
im Fall 2 IgA % IgM +
2 X + 4 × - -
Jacobsen, 1968 (2 x ) Reinwein, 1968 -- , IgM t' Ruvalcaba, 1969 + Smith, 1969 + Ayraud, 1969 Fischer, 1970 + Vaillaud, 1970
Eine andere Hypothese erkli~rt die IgA-Defizienz bei einigcn Patienten mit De- letion 18 durch eine ,,fetale Synthesehemmung", die in Analogie zum Persistieren des fetalen H~moglobins beim Trisomie D-Syndrom gesetzt werden kann (Huehn et al., 1964). Stewart et al. (1970) stellen 3 Diskussionspunkte zum Problem der IgA-Defizienz bei 18-Deletionssyndromen heraus:
1. Es k6nnte sieh um einen unspezifisehen Effekt handeln; 2. liegt der IgA-Locus auf einem Chromosom 18 und ist nur 1 Allel ffir die Auf-
reehterhaltung des IgA-Spiegels im Serum verantwortlich, mfiBte IgA bei Hetero- zygoten, die dieses Allel verloren haben, fehlen;
3. die Assoziation yon IgA-Mangel und Deletion 18 ist coincident. I m Rahmen dieser l~berlegungen sollte die Beobaehtung Heehts (1969) einbe-
zogen werden, der IgA-Mangel nicht nur bei 18q--, sondern auch bei einem Fall yon Trisomie 18 land. - - Weiterhin ist zu bedenken, dab IgA-Mangel ein kliniseh wohlbekanntes Krankheitsbild auch bei chromosomal unauff~lligen Menschen ist (Choiet al., 1971).
Bemerkenswert ist die Beobaehtung, dab bei 18r-Patienten in der Regel keine famili~ren Chromosomenaberrationen vorkommen. Lediglieh Jensen (1969) und
Ring-Chromosom 18 313
Chris tensen (1970) fanden Ring-Chromosomen 18 bei Mut te r und Toehter . Da- gegen zeigen Fami l i enun te r suchungen der 1 8 q - - - und 1 8 p - - - P a t i e n t e n - - wie aus den Tabel len 5 und 7 ers icht l ieh - - t i n geh~uftes Vorkommen yon S t r u k t u r a n o m a - lien des Chromosoms 18 bei den Fami l ienangeh6r igen .
Fiir technische Assistenz und Mitarbeit sei A. Feddersen, B. Beyer und A. Naujokart gedankt.
Addendum. Nach Drucklegung der ~krbeit erschienen 2 weiterc Mitteilungen fiber Deletion des Chromosoms 18 und ttypothyreose: J. S. D. Winter, K. Ahluwalia, M. Ray: Congenital Hypothyroidism in Association with a Ring Chromosome 18. J. reed. Genet. 9, 122--126 (1972) ; M. J. W. Faed, R. Whyte, C. R. Paterson, M. McCathie, J. Robertson: Deletion of the long arms of chromosomes 18 (46,XX,18q--) associated with absence of IgA and hypothyroidism in an adult. J. reed. Genet. 9, 102--105 (1972). - - Aueh wurde inzwischen fiber einen Fall yon primErem Hypoparathyreoidismus und Ring-Chromosom 18 berichtet: N. O. Olambiwormu, A. J. Ebbin, S. D. Frasier: Primary hypoparathyroidism associated with ring chromosome 18. J. Pediat. 89, 833--835; (1972).
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Dr. med. Jfirgen Kunze Universit~its-Kinderklinik D-2300 Kiel-Hassee, FrSbelstrai3e 15/17 Deutschland
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