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ACADEMIE DE PARIS
Année 2016
MEMOIRE
pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le Professeur Benoît PLAUD
par
Arthur DAVY
Présenté et soutenu le 31 mars 2016
Retentissement ventriculaire gauche et efficacité de la clevidipine en chirurgie de l’aorte abdominale :
étude prospective, observationnelle, monocentrique.
Travail effectué sous la direction de Monsieur le Professeur Pierre CORIAT
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Résumé Introduction : La clevidipine est un antihypertenseur de la classe des di-hydropyridines, hydrolysée
par les estérases plasmatiques, sa demie vie contextuelle est d’une minute. Son effet résulte d’une
diminution du tonus artériolaire sans effet sur le système capacitif ni sur les pressions de remplissage.
Ce médicament semble dénué d’effet inotrope négatif avec peu d’effet tachycardisant. Il semble
adapté pour contrôler la pression artérielle en chirurgie vasculaire, notamment lors du clampage
aortique. Cependant, aucune donnée sur le retentissement ventriculaire gauche de la clevidipine en
chirurgie non cardiaque n’a été publiée.
Objectif : Evaluer le retentissement de la clevidipine sur la fonction ventriculaire gauche et son
efficacité en per-opératoire d’une chirurgie de l’aorte abdominale.
Méthode : Cette étude, prospective, observationnelle, monocentrique, a été réalisée au sein du service
de chirurgie vasculaire du Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière. La clevidipine était administrée
initialement à 2mg/h puis doublée toutes les 2 minutes afin d’obtenir une pression artérielle systolique
(PAS) inférieure à 120mmHg. Le retentissement sur la fonction ventriculaire gauche était évalué avant
le clampage aortique par l’évolution de la surface télésystolique du ventricule gauche mesurée par
échographie trans-oesophagienne avant et après clevidipine. L’efficacité était évaluée sur l’obtention
d’une PAS inférieure à 120mmHg.
Résultats : De février à juillet 2015, 15 patients ont été inclus. La clevidipine permettait de réduire de
manière significative la surface télésystolique du ventricule gauche : 10+/-2cm2 avant l’adjonction de
clevidipine à 7,5+/-2cm2 à l’objectif tensionnel (p<0,01). L’objectif de PAS < 120mmHG a été atteint
pour 14 des 15 patients inclus avec un délai médian de 6+/-2 minutes. Auncun effet indésirable grave
n’a été signalé. La surface télédiastolique n’était pas affectée par la clevidipine (17+/-3cm2 vs 16+/-
4cm2 p=0,94)
Conclusion : La clevidipine diminue efficacement la pression artérielle tout en améliorant la fonction
ventriculaire gauche. Elle permet une meilleure vidange systolique du ventricule gauche face à la
baisse de la post-charge sans modification de la précharge. La clevidipine se postionne ainsi comme la
molécule de choix pour le contrôle de la pression artérielle pré-clampage en chirurgie de l’aorte
abdominale.
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Table des matières
Liste des abréviations……………………………………...……………………...…..5
1. INTRODUCTION…………………………………………………………...……6 11. Épidémiologie………………………………………………………………6 12. Contraintes hémodynamiques de la chirurgie aortique…………………….7 13. Objectifs de l’étude………………………………………………………..11 14. Hypothèse…………………………………………………………………11
2. PATIENTS ET MÉTHODES......…………………………..……………………12
21. Type et lieu d’étude…………………………………………….…………12 22. Critéres d’inclusion et d’exclusion...………………………………….…..12 23. Protocole clinique…………………………………………………………12 24. Données recueillies.…………………………………………………….....15 25. Considérations éthiques……………………………………………..…….16 26. Statistiques………………………………………………………………...16
3. RÉSULTATS ..…………………………………..………………………………..17
31. Population…………………………………………………………...…….17
32. Critère de jugement principal……………………………………………..18 33. Critères de jugement secondaires …………………………...…………….18 34. Complications post-opératoires………………………………….………..20
4. DISCUSSION……………………………………………………………………..22
41. Critique méthodologique…………………………………………………22 42. Critique des résultats ……………………………………………………..27 43. Perspectives…….…………………………………………………………32 5. CONCLUSION……………………………………………………………………33 Bibliographie……………………………………………………...………………….34
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Liste des abréviations HTA : hypertension artérielle VG : ventricule gauche ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament HAS : Haute Autorité de Santé AMM : autorisation de mise sur le marché STSVG : surface téle-systolique du ventricule gauche STDVG : surface télé-diastolique du ventricule gauche FRS : fraction de raccourcissement en surface ETO : échocardiographie trans-oesophagienne ITVAo : intégrale temps vitesse sous aortique BIS : index bispectral EtCO2 : pression partielle en CO2 en fin d’expiration T0 : caractéristiques à l’état basal, sans clevidipine T1 : caractéristiques aprés introduction de clevidipine et à l’objectif tensionnel MET : équivalent métabolique Cet : concentration cérébrale cible TAP Bloc : bloc du plan transverse de l'abdomen SSPI : salle de surveillance post-interventionnelle PCA : patient controlled analgesia VNI : ventilation non invasive IVSE : perfusion intra-veineuse à la seringue électrique PAS : pression artérielle systolique PAD : pression artérielle diastolique PAM : pression artérielle moyenne FC : fréquence cardiaque SpO2 : saturation péripherique en oxygène DNID : diabète non insulino-dépendant DID : diabète insulino-dépendant AVC : accident vasculaire cérébral AIT : accident ischémique transitoire IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ECG : électrocardiogramme MINS : myocardial injury after non cardiac surgery Sao : surface de l’anneau Aortique Qc : débit cardiaque VES : volume d’éjection systolique ANI : analgesia nociception index
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1. INTRODUCTION
Les médecins anesthésistes-réanimateurs sont fréquemment confrontés à des pressions
artérielles élevées en per-opératoire alors que la profondeur de l’anesthésie est adaptée. Cette
hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque reconnu de morbi-mortalité (dissection
aortique, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, oedème aigu pulmonaire,
insuffisance rénale aigue, saignement chirurgical, mortalité)1,2,3.
Le contrôle de la pression artérielle est particulièrement important en chirurgie
aortique du fait de la fragilité vasculaire sous-jacente des patients ainsi que des importantes
variations de pressions artérielles lors des clampages vasculaires. Il est essentiel de limiter au
maximun l’augmentation brutale de la post-charge et son retentissement4, 5, 6,7. Le ventricule
gauche est extrêmement sensible à la post-charge. Son volume systolique diminue lorsque
cette dernière augmente, il se dilate sans parvenir à augmenter sa force éjectionnelle. Cette
défaillance ventriculaire gauche peut aboutir à une augmentation des pressions de remplissage
et in-fine à un œdème aigu pulmonaire.
Depuis l’interdiction en avril 2015 de l’emploi de la nicardipine en péri-opératoire par
l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM)8 en raison de sa durée d’action trop
prolongée (exposant au risque de survenue d’hypotension artérielle), le médecin anesthésiste-
réanimateur dispose de peu de thérapeutiques satisfaisantes. L’arrivée sur le marché d’un
nouvel anti-hypertenseur, la clevidipine, partageant les caractéristiques de la nicardipine mais
avec une durée d’action ultra-courte pourrait répondre au cahier des charges de l’anti-
hypertenseur per-opératoire « idéal ».
L’effet de la clevidipine sur la fonction ventriculaire gauche n’a jamais été décrit au
cours de la chirurgie de l’aorte abdominale.
11. Épidémiologie :
La chirurgie de l’aorte abdominale procède majoritairement de deux grandes indications:
la pathologie anévrismale et les lésions occlusives (syndrome de Leriche).
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L'incidence de l'anévrisme de l'aorte abdominale est de 0,4‰ dans la population
occidentale. Elle prédomine à partir de 50 ans. Le facteur le plus important associé à la
rupture est la dimension de l'anévrisme. Alors qu'il est inférieur à 15% par an lorsque l'aorte
mesure moins de 4 cm, ce risque passe à 30% à 6 cm, 50% à 7 cm et jusqu’à 75% à 8 cm9,10.
Dans l'anévrisme, l'indication opératoire est la prévention de la rupture. La douleur, un
diamètre supérieur à 5 cm et une croissance de plus de 1 cm par an sont des indications
chirurgicales formelles. Dans la maladie occlusive l'indication est posée en fonction de la
symptomatologie des patients : ischémie digestive, claudication des membres inférieurs,
neuropathie ischémique11.
La chirurgie commence par un temps de dissection pendant lequel le chirurgien expose
les axes vasculaires. Il procède alors au clampage de l’aorte abdominale. Le niveau de
clampage dépend de la position de la pathologie aortique. L’artériotomie est alors possible. A
ce stade il implante une prothèse synthétique dans la lumière aortique. L’aorte est ensuite
déclampée et l’anevrisme refermé sur la prothèse.
D'une manière générale, deux données déterminent le retentissement hémodynamique
du clampage aortique et la mortalité post-opératoire : d’une part le degré de sténose aortique
et l’existence de collatérales et d’autre part le niveau du clampage.
L'effet du clampage est majeur dans les anévrismes, parce que le flux était normal
jusque là. Il est minime dans une sténose qui ne laissait passer qu'un filet de sang. De plus,
l’existence d’un réseau collatéral développé à mesure de la progression de la sténose assure
un flux distal malgré le clampage. Les patients porteurs d'un anévrisme ont deux fois plus de
risque de décéder en péri-opératoire que les malades opérés pour une lésion occlusive de
l'aorte12.
Plus le niveau du clampage est distal, moins celui-ci a de retentissement
hémodynamique et moindre est l'ischémie mésentérique. La mortalité péri-opératoire
augmente avec le niveau du clampage aortique, lequel dépend du geste chirurgical : de 2 à 5%
en cas de clampage sous-rénal, elle passe à 13-20% lors de clampage supra-coeliaque12.
12. Contraintes hémodynamiques de la chirurgie aortique :
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Quelle que soit son indication, la chirurgie de l’aorte abdominale s’accompagne de
variations hémodynamiques majeures et rapides, liées aux pertes insensibles, au syndrome
hémorragique, au clampage aortique et au phénomène d’ischémie-reperfusion.
121. Effets du clampage aortique :
Le premier temps de l’intervention consiste en une dissection chirurgicale, offrant à
l’anesthésiste du temps pour préparer le patient au clampage aortique. Cette phase ne présente
pas de variations hémodynamiques majeures. Une hypertension artérielle peut survenir alors
que la profondeur de l’anesthésie est adaptée.
Le clampage cause une augmentation immédiate de l'impédance à l'éjection
ventriculaire gauche. Pour vaincre cette résistance, le ventricule gauche augmente son volume
télé-diastolique (loi de Frank-Starling) en augmentant sa pré-charge, et accroît sa contractilité.
L'équilibre hémodynamique va dépendre du degré d'augmentation de la post-charge et des
possibilités du VG à augmenter sa force contractile13. L'hypertension d'amont est due à l'effet
mécanique du clampage, mais aussi à la décharge sympathique (sécrétion d’adrénaline et de
noradrénaline) et à l'activation du système rénine-angiotensine14.
En cas de dysfonction systolique, le VG est extrêmement sensible à la post-charge.
Son volume systolique baisse lorsque cette dernière augmente. Il se dilate sans parvenir à
augmenter sa force éjectionnelle. Sa pression de remplissage s’élève à mesure de la
défaillance ventriculaire. Ce sont ces phénomènes qui nécessitent un strict contrôle de la
pression artérielle avant et pendant le clampage aortique15,16.
A cette contrainte myocardique vienent s’ajouter d’autres motifs de contrôle strict de
la pression artérielle pendant le clampage aortique : déplacement du clamp chirurgical,
dissection aortique, augmentation du saignement par les collatérales en cas d’hypertension.
A mesure que se prolonge le clampage aortique, le retour veineux diminue. L’acidose
tissulaire secondaire au clampage conduit à une séquestration vasculaire splanchnique qui
diminue le retour veineux. Il en résulte une diminution marquée du débit cardiaque. De plus,
cette diminution du retour veineux est aggravée par le syndrome hémorragique secondaire à
l’artériotomie.
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Au total en cas d’hypertension artérielle initiale l’emploi d’un vasodilatateur artériel
permettant une diminution de la post-charge tout en respectant le retour veineux semble donc
adapté. Il convient que sa durée d’action soit la plus brève possible du fait de la diminution
du retour veineux à mesure que se prolonge le clampage.
122. Effets du déclampage aortique :
Le déclampage est une période d'instabilité hémodynamique. La pression artérielle baisse
brusquement. L’effet antihypertenseur du médicament introduit à la phase initiale de la
chirurgie doit donc avoir disparu15. De nombreux mécanismes expliquent la chute de la
pression artérielle au déclampage.
D’une part, il existe une hypovolémie vraie et relative (baisse soudaine de la post-charge à
l’ouverture du clamp, syndrome hémorragique chirurgical, hémorragie par les anastomoses,
séquestration de volume dans le lit distal vaso-dilaté par l'acidose, hypérémie réactive des
territoires ischémiés).
D’autre part, il existe un état « choc septic like » par acidose métabolique systémique
(retour veineux de sang acide depuis les zones ischémiées), mise en circulation de substances
vaso-actives (qui ont un effet vasodilatateur systémique, vasoconstricteur pulmonaire et
cardio-dépresseur), mise en circulation d’endotoxines bactériennes (ayant franchi la barrière
intestinale et colique secondaire à l'ischémie tissulaire)17.
En somme la chirurgie de l’aorte abdominale est donc composée d’une succession de
contraintes hémodynamiques opposées. Ces changements rapides imposent que la
thérapeutique de contrôle de l’hypertension artérielle initale puisse être rapidement
reversible.
123. Gestion de l’hypertension artérielle en vue du clampage aortique :
Seuls les inhibiteurs calciques, en particulier ceux du groupe des dihydropyridines
(nifédipine, nicardipine, clevidipine), répondent au cahier des charges de l’antihypertenseur
que l’on peut utiliser pendant la période opératoire : ils agissent sur le système résistif, ils ne
dépriment pas la fonction ventriculaire ; ils préservent le tonus du système veineux capacitif ;
ils sont facilement titrables ; ils n’ont pas de toxicité. Le risque de voir apparaître une chute
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trop importante de la pression artérielle lors du traitement est faible17,18.
En 2015 la nicardipine a perdu l’autorisation de mise sur le marche (AMM) en peri-
opératoire. C’est la pharmacocinétique de la nicardipine (durée d’action prolongée) qui a
conduit à l’interdiction de son administration en per-opératoire. Sa longue durée d’action
exposait à la survenue d’hypotension artérielle peropératoire8.
En 2013 la clevidipine (Cleviprex®, The Medicines Company, Parsippany, NJ) se voit
attribuer par la Haute Autorité de Santé (HAS) l’AMM dans l’indication du contrôle
tensionnel per-opératoire20. C’est le premier nouvel anti-hypertenseur bénéficiant de la mise
sur le marché depuis des décennies.
La clevidipine est un inhibiteur calcique intraveineux. Il fait partie de la classe des
dihydropyridines. Sa nouveauté réside dans une demie vie extrêmement courte de l’ordre de
une minute. Il est rapidement métabolisé par des estérases tissulaire et plasmatique non
spécifiques21. Elle pourrait ainsi être considérée comme « l’esmolol » des inhibiteurs
calciques. Les nord-américains recommandent son utilisation en première ligne lors de la
prise en charge de l’urgence hypertensive22. La clevidipine est efficace dans la prise en charge
des accès hypertensifs per et post-opératoires de chirurgie cardiaque comme en atteste les
études multicentriques de phase trois en double aveugle ESCAPE-1 et ESCAPE-2. L’étude
randomisée, ouverte, multicentrique ECLIPSE indique que la clevidpine permet un meilleur
contrôle tensionnel que la nitroglycérine ou le nitroprussiate et est aussi efficace que la
nicardipine. La clevidpine était par ailleurs bien tolérée.
La clevidipine présente le même profil pharmacodynamique que la nicardipine. Son
action est donc majoritairement sur le système artériel sans effet sur le système veineux
limitant ainsi les modifications de pré-charge et de fréquence cardiaque. Elle permet une
rapide diminution de la post-charge sans variation de la pré-charge et donc une augmentation
du débit cardiaque23,24.
Cet atout majeur la place ainsi comme molécule de choix dans le contrôle tensionnel
per-opératoire des opérés de chirurgie aortique. Elle pourrait ainsi changer la prise en
charge de l’hypertension péri-operatoire25. Cependant à notre connaissance aucune étude ne
s’est intéressée au retentissement sur la fonction ventriculaire gauche de la clevidipine en
chirurgie de l’aorte abdominale.
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13. Objectifs de l’étude :
L’objectif principal de cette étude était d’évaluer le retentissement de la clevidipine
sur la fonction ventriculaire gauche en chirurgie de l’aorte abdominale. Il était évalué par la
variation de la surface télé-systolique du ventricule gauche (STSVG) avant (T0) et après (T1)
contrôle tensionnel par clevidipine.
Les objectifs secondaires étaient de décrire l’évolution de la surface télé-diastolique du
ventricule gauche (STDVG) ; de la fraction de raccourcicement en surface du ventricule
gauche (FRS) ; l’efficacité de la clevidipine (définie par l’obtention d’une pression artérielle
systolique (PAS) <120mmHg) ; le délai et la posologie nécessaires à obtention d’une
PAS<120mmHg.
Les effets indésirables éventuels étaient récoltés : hypotension artérielle non contrôlée
définie par une pression arterielle moyenne (PAM) inférieure à 65mmHg ; trouble du rythme
cardiaque ; augmentation de la fréquence cardiaque de plus de 20 points ; désaturation définie
par une SpO2 inférieure à 95 ; réction allergique ; modification de l’index bispectral (BIS) ;
modification de la pression partielle en CO2 en fin d’expiration (EtCO2).
14. Hypothèse :
Comme cela a été auparavant démontré pour la nicardipine26 nous avons formulé
l’hypothèse que les propriétés pharmacodynamiques de la clevidipine permettraient une
amélioration de la vidange systolique du ventricule de 20%. En fixant le risque alpha à 0,05 et
le risque béta à 0,2 le nombre de sujets nécessaire à inclure était de 12 patients.
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2. PATIENTS ET MÉTHODES :
21. Type et lieu d’étude :
Cette étude prospective, observationnelle, monocentrique, a été réalisée au sein du service
de chirurgie vasculaire du Groupe Hospitalier Pitié- Salpêtrière entre Février et Juillet 2015.
22. Critères d’inclusion et d’exclusion :
L’ensemble des patients programmés pour une chirurgie de l’aorte abdominale par
voie laparotomique ou coelioscopique et présentant une PAS > 120 mmHg malgré un niveau
d’anesthésie considéré comme satisfaisant (BIS 40-60, concentration cérébrale (Cet) en
sufentanil supérieure 0,4 ng/mL) étaient inclus.
Les patients présentant des contre indications à la clevidipine (allergie connue à la
clevidipine, aux graines de soja, aux cacahuètes, aux œufs, pancréatite aigue, néphropathie
avec protéinurie) ou à la mise en place d’une sonde d’ETO (pathologie oesophagienne,
antécédent d’irradiation médiastinale), les mineurs et les femmes enceintes étaient exclus. Par
ailleurs par soucis d’homogénéité les patients présentant une maladie de tissu (Marfan, Ehler-
Danlos) étaient également exclus.
Pour des raisons d’organisations propres à la Pitié-Salpêtrière les cures d’anévrismes
rompus étaient pris en charge dans un autre bâtiment et étaient de-facto exclus de notre
analyse.
23. Protocole de prise en charge :
Tous les patients ont été pris en charge selon le protocole en vigueur dans le service et
par les anesthésistes habituellement en charge de ces patients.
Une consultation d’anesthésie détaillée par un anesthésiste rodé à la prise en charge
des patients de vasculaire précédait toute chirurgie. Les explorations cardio-vasculaires
complémentaires étaient effectuées selon les habitudes du service. Un bilan biologique
complet était réalisé la veille de la chirurgie. Il comprenait une mesure de la créatinémie et de
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la troponine US. Les patients étaient considérés comme insuffisant rénaux si leur clairance de
la créatinine, calculée selon la formule de Cockcroft & Gault, était inferieure à 60mL/min.
Par ailleurs la troponine US était à nouveau mesurée à J1 conformément aux pratiques du
service.
Les patients bénéficiaient d’une prémédication par midazolam en sublingual et de la
pose de patch d’Emla sur les deux artères radiales environ trente minutes avant leur admission
au bloc opératoire.
A l’arrivée au bloc étaient réalisées : la checklist HAS, la mise en place du monitorage
non invasif de routine, la pose d’une voie veineuse périphérique et la mise en place d’un
cathéter artériel radial droit après réalisation d’un test d’Allen. Il s’agit d’un monitorage
conforme aux recommandations cliniques qui encadrent la surveillance hémodynamique des
opérés de chirurgie aortique. Un monitorage de la profondeur d’anesthésie par BIS était
systématiquement mis en place. L’objectif accepté pour une prise en charge chirurgicale est
une valeur de BIS comprise entre 40 et 60.
L’induction et l’entretien de l’anesthésie étaient réalisés par propofol et sufentanil
intraveineux à objectif de concentration cérébrale (modèle de Schnider pour le propofol et de
Gepts pour le sufentanil). Un monitorage de la curarisation était mis en place. Après
vérification de la ventilation au masque les patients étaient curarisés par atracrium et intubés.
Un entretien par atracrium en perfusion était mis en place pour assurer une curarisation durant
toute la prise en charge chirurgicale. Une antibioprophylaxie conforme aux recommandations
de la SFAR était administrée.
Une ventilation mécanique protectrice était mise en place ( 6 à 8ml/kg de poids idéal,
pression télé-expiratoire minimale de 5cmH2O, fraction inspirée en oxygène la plus basse
possible, pression tele-inspiratoire < 30cmH20, fréquence respiratoire réglée sur l’EtCO2 et la
pression artérielle en CO2).
En fonction du terrain du patient, il était laissé la possibilité de mettre en place un
cathéter veineux central jugulaire interne droit sous échographie.
L’ensemble des patients bénéficiaient de la mise en place d’une voie veineuse de
remplissage (14 gauge) reliée à un transfuseur-réchauffeur à grande vitesse et à un
CellSaver®.
Un réchauffement par Bair-Hugger® et un réchauffement des solutés de remplissage
étaient mis en place afin de limiter l’hypothermie. La température du patient était suivie par
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un capteur oesophagien.
Un monitorage hémodynamique par ETO était par ailleurs introduit après l’induction
anesthésique et en l’absence de contre-indication à l’ETO. Il s’agit d’un monitorage utilisé
régulièrement chez les opérés de chirurgie aortique dont la fonction ventriculaire gauche est
fréquemment altérée.
L’objectif de pression dans notre service avant clampage aortique est l’obtention d’une
PAS inferieure à 120mmHg. Ainsi en cas de nécessité de contrôle de la pression
artérielle pré-clampage aortique (PAS > 120mmHg) et en l’absence de critère d’exclusion
sus-cité un traitement par clevidipine était introduit.
La clevidipine était alors débutée à 2mg/h sur une voie veineuse dédiée du cathéter
central ou sur un octopus de la voie veineuse périphérique. Les octopus sont des prolongateurs
multi-lumières Ils permettent de connecter au cathéter plusieurs lignes étant indépendantes.La perfusion était réalisée à l’aide d’un pousse seringue électrique (IVSE). Du fait de son
aspect similaire au propofol et pour éviter les erreurs médicamenteuse, la clevidpine était mise
non diluée dans une seringue opaque Luer Lock de 50mL et raccordée au plus près du patient.
Sa posologie était doublée toutes les 2 min jusqu'à obtention de l’effet thérapeutique souhaité
(PAS < 120mmHg). La dose maximale recommandée de 34mg/h était respectée. Il s’agit de
l’application stricte des modalités d’utilisation fournies par le laboratoire. Lorsque l’objectif
tensionnel fixé (PAS<120mmHg) était atteint, le débit de clevidpine était maintenu.
Après administration d’héparine non fractionnée le chirurgien clampait l’aorte.
L’anesthésiste gardait la possibilité d’adapter débit le clevidipine ou de l’arrêter selon
l’évolution de la pression artérielle en per-clampage. Par mesure de sécurité le protocole
demandait cependant un arrêt de sa perfusion dans les 5 minutes précédant le dé-clampage
aortique.
En fin de chirurgie l’ensemble des patients ayant eu un abord par laparotomie
bénéficiaient d’un bloc du plan transverse de l'abdomen (TAP-bloc) écho-guidé avec
infiltration de 15mL de naropéine 4,75mg/ml de façon bilatérale.
Ils étaient ensuite transférés en salle de surveillance post-interventionnelle (SSPI). Après
vérification des critères habituels, les patients étaient extubés.
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Conformément aux pratiques du service, l’analgésie consistait en une titration morphine
suivie de la mise en place d’une analgésie morphine controlée par le patient (PCA), de
paracétamol et éventuellement de l’adjonction de nefopam IVSE.
Par ailleurs, une ventilation non invasive (VNI) prophylactique était mise en place durant
les premières heures post-opératoires afin de limiter les atélectasies, hypoventilations
alvéolaires et les pneumopathies.
La prise en charge post-opératoire (surveillance clinique, radiologique, biologique et
échographique) était réalisée par l’équipe de la SSPI de la Pitié-Salpêtrière. En fonction de
l’évolution du patient à J1 il était alors ré-adréssé en Unité de Chirurgie Vasculaire soit en
Réanimation Chirurgicale.
24. Données recueillies :
241.Caractéristiques des patients :
Les caractéristiques suivantes des patients étaient colligées: âge, sexe, poids,
tabagisme actif (ou sevré depuis moins de 2 mois), équivalents métaboliques (MET), diabète
non insulino dépendant (DNID) et insulino dépendant (DID), insuffisance rénale, cardiopathie
ischémique, cardiopathie rythmique, antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC),
antécédent d’ accident ischémique transitoire (AIT), hypertension artérielle (HTA). Les
antécédents permettaient de calculer le score de Lee. Il s’agit d’un index performant
d'évaluation du risque cardio-vasculaire opératoire dans le cadre d'une chirurgie non
cardiaque. Un score supérieur ou égal à 2 est considéré comme un score élevé. Il est corrélé à
la mortalité post-opératoire. Les traitements antihypertenseurs usuels ainsi que ceux pris le
matin de la chirurgie étaient consignés.
242. Mesures hémodynamiques :
Les mesures échographiques suivantes étaient réalisées avant mise en place du
traitement par clevidipine (T0) et à l’objectif tensionnel (T1) : surface télésystolique du
ventricule gauche (STSVG) et surface télédiastolique du ventricule gauche (STDVG). La
fraction de raccourcicement en surface (FRS) du ventricule gauche était calculée. Ces
mesures étaient effectuées par un anesthésiste formé à l’échographie cardiaque trans-
oesophagienne (ETO). Les surfaces du ventricule du gauche étaient mesurées en fin de systole
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et en fin de diastole à partir d’une coupe transverse trans-gastrique petit axe et sur trois
boucles successives. La valeur retenue était la moyenne de ces trois mesures. L’échographe
utilisé était un Sparq® de la marque Philips®.
La pression artérielle systolique (PAS), diastolique (PAD), moyenne (PAM), la
fréquence cardiaque (FC), le BIS, l’EtCO2 et la saturation péripherique en oxygène (SpO2)
étaient par ailleurs recueillis à T0 et à T1.
25. Considérations éthiques :
Cette étude ne modifiait pas la prise en charge thérapeutique habituelle des patients.
Elle ne modifiait pas non plus leur surveillance hémodynamique. Aucun prélèvement
supplémentaire n’a été réalisé. Ces raisons en faisait une étude purement observationnelle,
elle ne rentrait pas dans le cadre de la loi du 9 août 2004 relative à la recherche biomédicale.
26. Statistiques :
Les proportions sont exprimées en pourcentages accompagnés de leur intervalle de
confiance à 95% []. Les variables continues sont exprimées par la moyenne et l’écart type
lorsque distribuées de manière normale, ou au moyen de la médiane (interquartiles) dans le
cas de variables non continues.
Les données quantitatives ont été comparées à l’aide d’un test t pairé de Student. Les
données quantitatives ont été comparées au moyen d’un test de McNemar.
Les résultats des tests étaient considérés significatifs lorsque la probabilité de
commettre une erreur de type I était inférieure à 5% (p<0,05). L’analyse statistique était
conduite au moyen du logiciel Prism Trial®.
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3. RÉSULTATS :
31. Population :
De février à juillet 2015, 15 patients ont été inclus. 8 étaient opérés d’une chirurgie
anévrismale, 7 d’une pathologie occlusive de l’aorte abdominale. L’abord était laparotomique
pour tous les patients sauf deux (une cure d’anevrisme et un carrefour).
Les caractéristiques de patients sont présentées dans le tableau I.
Tableau I : Caractéristiques des patients
Les données sont exprimées en moyenne ou en valeur absolue +/- SD. (MET : équivalents métabolique, DNID : diabète non insulino-dépendant, DID diabète insulino-dépendant, AVC : accident vasculaire cérébral, AIT : accident ischémique transitoire, HTA : hypertension artérielle)
n=15
Age (ans) 59+/-10
Hommes 11
Poids (kg) 74+/-12
Tabac 12
<4MET
Non évaluable
5
2
DNID 1
DID 0
Insuffisant rénal 4
Cardiopathie Ischémique 5
Cardiopathie Rythmique 1
Insuffisant cardiaque 0
AVC 0
AIT 0
HTA 12
LEE médian 2 [1, 3]
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Les patients hypertendus prenaient une médiane de 2 médicaments composés
majoritairement d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) pour 8 des 12 patients,
d’inhibiteurs calcique pour 7 d’entre eux. Un patient hypertendu sur deux était béta-bloqué.
Un traitement diurétique était présent chez 4 patients et un traitement alpha bloquant chez 2
patients.
Les inhibiteurs calciques étaient poursuivis jusqu’à l’intervention chez 6 des 7
patients, les bétabloquants étaient poursuivis chez l’ensemble des patients. Par ailleurs les
diurétiques et les IEC étaient arrêtes 48heures avant le geste chez tous les patients sauf un.
32. Critére de jugement principal :
La clevidipine permettait de réduire de manière significative la surface télésystolique
du ventricule gauche. Elle était de 10+/-2cm2 avant l’adjonction de clevidipine (T0) et de
7,5+/-2cm2 quand l’objectif tensionnel était atteint (T1) ( p<0,01).
33. Critères de jugements secondaires :
Les principaux résultats sont récapitulés dans le tableau II.
333. Données sur la fonction cardiaque :
La surface télé-diastolique du ventricule gauche n’était pas affectée par l’introduction
de clevidipine : 17+/-3cm2 à T0 vs 16 +/-4cm2 à T1 (p=0,94).
La fration de raccourcicement en surface augmentait de façon significative de 41+/-
9% avant clevidipine à 53+/-9 à l’objectif tensionnel ( p<0,01).
La FC moyenne initiale était de 73+/- 11 cycles/min avant clevidipine et de 79 +/- 12
cycles/min à l’objectif (p=0,02).
334. Efficacité :
La clevidipine permettait d’obtenir l’objectif tensionnel chez 14 des 15 patients.
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La PAS moyenne initiale à T0 était de 155+/-14mmhg. A l’objectif elle était de 109
+/-12mmHg (p<0,01). La PAD évoluait de 78+/-12mmHg à 59+/10mmHg (p<0,01) ; la PAM
de 106+/-10mmHg à 78+/-10mmHg (p<0,01).
Le patient n’ayant pas réussi à obtenir une PAS <120mmHg avait cependant répondu
favorablement au traitement puisque sa PAS évoluait de 169 à 125mmHg en 6 minutes et
grâce à 16mg/h de clevidipine. Il s’agissait d’un patient traité par diurétique et IEC. Ceux-ci
avaient été interrompus avant la chirurgie.
335. Délai d’action et posologie :
Le délai pour l’obtention d’une tension artérielle systolique inférieure à 120mmHg
était de 6,2 +/-2,0 min.
La posologie médiane de clevidipine était de 16mg/h [2-64].
Un des 15 patients avait reçu une dose supérieure aux doses recommandées (64mg/h)
afin d’obtenir l’objectif tensionnel (réduction de la PAS de 140 à 111mmHg). Il n’y avait pas
de modification importante de la FC chez ce patient (passage de 58 à 63/min) mais une
désaturation spontanément résolutive était notée avec une SpO2 à 91 % alors qu’elle était
normale à T0.
L’ensemble des patients recevait la clevidpine sans bolus et sur une voie dédiée. La
posologie initiale de 2mg/h était doublée toutes les 2 minutes chez tous les patients sauf un.
Chez ce patient, la posologie était augmentée plus prudemment et était de 16mg/h après 8
minutes de perfusion. L’objectif tensionnel était cependant atteint chez ce patient.
336. Effets indésirables :
Un des 15 patients a présenté une diminution trop brutale de sa pression artérielle Elle
était initialement de 140/64(94) mmHg et de 90/35(47) mmHg après 6 min de clevidipine
sous une posologie de 16mg/h. L’arrêt de la perfusion de clevidipine a permis la restauration
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d’une PAM>65mmHg en moins de 2 minutes et sans adjonction de vasopresseurs ni
expansion volémique.
Aucun patient n’a présenté d’augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 20
battements par minutes. Aucun trouble du rythme n’a été recueilli. Aucun traitement
bétabloquant n’a été nécessaire.
La SpO2 initiale était de 99+/-1% et de 98+/-2% à l’objectif (p=0,25)
Il n’y était pas constaté de différence dans la mesure du BIS entre T0 et T1. Il restait
stable à 38+ /-4 vs 37+/-10 (p=0,7).
L’EtCo2 sans et avec clevidipine était de 32+/-2mmHG et 32+/-3mmHg (p=0,48).
34. Complications post-opératoires :
Parmi les 15 patients de l’étude aucun patient n’a présenté de complication rénale,
digestive ou chirurgicale. Après les 24 h de surveillance en SSPI l’ensemble des patients a été
ré-adressé dans le service de Chirurgie Vasculaire. Aucun de ces patients n’a été admis en
Réanimation.
Aucune modification de l’électrocardiogramme (ECG) n’a été notée en post-opératoire
immédiat ou sur l’ECG réalisé à J1.
La troponine US préopératoire était de 8,5+/-5,6ng/l et la troponine US post opératoire
à J1 de 31,7+/-54,4ng/l ( p=0,12).
Deux patients présentaient une augmentation cliniquement significative de leur
troponine US à J1 sans douleur thoracique ni modification ECG. Elle augmentait
respectivement de 2 à 217ng/l et de 18 à 92ng/l. Aucun de ces deux patients n’avait
d’insuffisance rénale pré-opératoire ni post-opératoire. Ils étaient étiquetés comme
« myocardial injury after non cardiac surgery » (MINS) et pris en charge comme tel.
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Tableau II : Principaux résultats
T0 T1 p
PAS (mmHg) 155+/-14 109+/-12 <0,01*
PAD (mmHg) 78+/-12 59+/-10 <0,01*
PAM (mmHg) 106+/-10 78+/-10 <0,01*
STSVG (cm2) 10+/-2 7,5+/-2 <0,01*
STDVG (cm2) 17+/-3 16+/-1 0,35
FRS (%) 41+/-9 53+/-9 <0,01*
FC ( cycle/min) 73+/-11 79+/-12 0,02*
SpO2 (%) 99+/-1 98+/-2 0,25
Les données sont exprimées en moyenne +/-SD.
(PAS : pression artérielle systolique, PAD : pression artérielle diastolique, PAM : pression
artérielle moyenne, STSVG : surface télésystolique dy ventricule gauche, STDVG : surface
télédiastolique du ventricule gauche, FRS : fraction de raccourcicement en surface, FC :
fréquence cardiaque, SpO2 : saturation péripherique en oxygène)
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4. DISCUSSION
Il s’agit de la première étude s’intéressant au retentissement ventriculaire gauche de la
clevidipine en chirurgie vasculaire aortique.
La clevidipine ameliore la vidange systolique du ventricule gauche sans modifier sa
précharge : elle améliore la FRS en diminuant le STSVG sans modifier la STDVG. Elle
permet de contrôler efficacement la pression artérielle systolique pré-clampage dans un délai
médian de 6 min et ne présente pas d’effets indésirables graves.
41. Critiques méthodologies :
411. Prise en charge anesthésique :
Une remarque pertinente pourrait porter sur la prémédication de l’ensemble de nos
patients. La tendance actuelle est à l’abandon de la prémédication27. Ces patients bénéficaient
cependant de la mise en place d’un cathéter artériel radial avant l’induction anesthésique. Par
ailleurs le délai de sortie de SSPI ou d’extubation ne semblent pas être des déterminants
majeurs de la prise en charge de ces patients subissant une chirurgie à haut risque cardio-
vasculaire.
Afin d’assurer la meilleure stabilité hémodynamique il était fait le choix d’une
anesthésie totale intraveineuse à objectif de concentration. Les études portant sur le pré-
conditionnement cardiaque au sevoflurane sont remises en cause dans des papiers récents36.
Par ailleurs il s’agit de l’anesthésie qui est donnée à l’ensemble des patients du service et il
était important de respecter les pratiques locales.
Il n’y avait pas d'analgésie péridurale. L’analgésie péridurale, posée à distance de
l’anticoagulation efficace nécessaire au clampage, offre certainement la meilleure qualité de
confort postopératoire, mais son utilisation en per-opératoire aggrave souvent le déséquilibre
hémodynamique49. Elle ne fait donc pas partie du standard de soin que nous appliquons à ces
patients. La réalisation d’un TAP-block pour les abords laparotomiques, la titration morphine
suivie d’une PCA morphine en association avec du paracétamol et du nefopam ont montré
une prise en charge satisfaisante de la douleur chez ces patients.
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412. Prise en charge hémodynamique :
Le clampage aortique est autorisé sous condition d’une PAS<120mmHG. Ce seuil est
purement empirique et fait suite aux habitudes de prise en charge du service de chirurgie
vasculaire de la Pitié-Salpêtrière. Aucune donnée de la littérature ne permet de définir un seuil
exact autorisant le clampage vasculaire. Ce seuil doit être conjointement décidé avec les
chirurgiens. Une pression trop haute expose à un risque d’augmentation du saignement, de
déplacement du clamp chirurgical, de dissection aortique. Une pression insuffisante expose à
un déficit de perfusion.
Le choix de l’adjonction d’un antihypertenseur devant une hypertension isolée sans
monitorage du niveau d’analgésie est critiquable. Nous n’avons pas à notre disposition d’outil
de monitorage de la nociception. Le BIS est étroitement corrélé à la concentration en
hypnotique mais est peu sensible à l’imprégnation en morphinique. Cependant, une
augmentation brutale de BIS peut être interprétée comme une analgésie insuffisante en regard
à la simultation doulourseuse28. Les patients de l’étude bénéficiaient avant l’incision d’une
augmentation de la cible cérébrale en sufentanil et il n’était pas noté de variation du BIS
(38+/-4). La fréquence cardiaque était stable (73+/-11 c/min) et la cible de sufentanil ( >
0,4ng/mL) compatible avec une prise en charge chirurgicale29. Ainsi aucun argument n’était
en faveur d’une élévation tensionnelle secondaire à un stimulus nociceptif.
L’approfondissement de l’anesthésie en réponse à une élévation tensionnelle est une
pratique courante dont l’avantage essentiel est de permettre une titration de l’effet souhaité.
L'isoflurane a un effet vasodilatateur artériel marqué, le sevoflurane modifie moins les
résistances artérielles systémiques. L’adjonction d’isoflurane permet ainsi l’obtention rapide
de l’objectif tensionnel tout en étant rapidement réversible. Cette pratique, en utilisant l’effet
indésirable d’un médicament, reste cependant illogique. De plus, le contrôle tensionnel par
augmentation de la profondeur d’anesthésie par un agent volatile halogéné alors que la
profondeur de l’anesthésie est à l’objectif est potentiellement délétère chez les opérés à risque
(retard de réveil, troubles cognitifs post opératoire, augmentation possible de la mortalité).
Depuis plusieurs années, différents travaux ont suggérés qu’une anesthésie trop profonde,
objectivée par un monitorage du BIS, est associée à une augmentation de la morbidité et de la
mortalité postopératoire30. Le devenir neurocognitif des patients agés pourrait aussi être
influencé par un BIS trop bas. Plusieurs études randomisées controlées ont montré que le
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monitorage par le BIS, en réduisant l’administration des agents anesthésiques, diminue
l’incidence du délire aigu postopératoire31,32.
Le seul traitement adapté, logique et rationnel de ces élévations tensionnelles, alors que la
profondeur d’anesthésie est adaptée, est donc l’administration de médicaments
antihypertenseurs.
413. Alternatives à la clevidipine
L’agent antihypertenseur idéal pour contrôler l’hyperpression artérielle peropératoire
qui survient alors que la profondeur d’anesthésie est adaptée doit avoir un délai d’action
rapide, une pharmacocinétique procurant une courte durée d’action pour éviter le risque de
survenue d’hypopression artérielle lorsque les mécanismes physiopathologiques à l’origine de
l’hypertension artérielle peropératoire cessent. Par ailleurs, au plan pharmacodynamique, cet
antihypertenseur doit avoir une action prioritaire sur le système vasculaire résistif, tout en
respectant le tonus dans le système veineux capacitif. Il ne doit pas entraîner d’accélération de
la fréquence cardiaque.
L’urapidil, alpha 2 agoniste, n’est pas un antihypertenseur adapté pour la période
opératoire. En effet, l’effet dose réponse tensionnelle de ce médicament est éminemment
variable pendant la période opératoire. Par ailleurs il diminue de façon significative le tonus
dans le système veineux capacitif. C’est un handicap considérable pendant la période
opératoire où le maintien du retour veineux est essentiel face aux contraintes circulatoires et
métaboliques de l’anesthésie et de la chirurgie.
Le nitroprussiate est un vasodilatateur direct. Il dilate préférentiellement les artères à
bas dosage ; à hautes doses, par contre, il dilate artères et veines de manière équilibrée. La
vasodilatation inhibe la vasoconstriction pulmonaire hypoxique. La demi-vie du nitroprussiate
est de 1-2 minutes. Le nitroprussiate réagit avec l’hémoglobine et libère des ions cyanures,
hautement toxiques, qui inhibent la chaîne d’oxydo-réduction mitochondriale. En raison de la
tachycardie réflexe qu’il entraîne, de sa toxicité et de son maniement particulièrement difficile
et périlleux dans la période opératoire, le nitroprussiate est à contre-indiquer en peropératoire.
La phentolamine est un vasodilatateur artériel qui agit par antagonisme compétitif sur
les récepteurs α1, α2. Elle ne provoque pas de veino-dilatation. Son action est immédiate et sa
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demi-vie est de 5-10 minutes. En France ce médicament n’est pas disponible en pratique
courante.
La clonidine stimule les récepteurs présynaptiques α2, ce qui réduit la sécrétion de
noradrénaline aux terminaisons sympathiques. Elle diminue la pression artérielle sans
tachycardie ni baisse de la contractilité. Sa réponse individuelle peu reproductible, son délai
d’action relativement long et sa demi-vie de 12 heures ne la rendent pas compatible avec les
impératifs de maniabilité qui sont recherchés en per-operatoire.
L’esmolol a été proposé dans les accès hypertensif associés à une tachycardie. Il s’agit
d’un betabloquant cardio-selectif ayant une demi-vie d’élimination de 9 minutes. L’effet
antihypertenseur des bétabloquants résulte essentiellement d’une baisse du débit cardiaque
secondaire au ralentissement de la fréquence cardiaque et à un moindre degré à un effet
ionotrope négatif. Les bétabloquant n’ont donc aucune place dans le traitement de première
intention des accès hypertensifs per-opératoires33. En effet, diminuer la contractilité du
myocarde et le débit cardiaque sans lever la vasoconstriction artériolaire périphérique expose
à la survenue d’une insuffisance ventriculaire gauche. Ses effets indésirables (bradycardies,
troubles de la conduction, bronchospasme, troubles ventriculaires gauche) n’en font pas un
médicament de choix de l’HTA per-opératoire.
Les inhibiteurs du canal calcique, en particulier ceux du groupe des dihydropyridines
(nifédipine, nicardipine et clevidipine), occupent une place de plus en plus importante dans le
traitement de l’accès hypertensif per-opératoire. Le mécanisme d’action et les effets
hémodynamiques de ces médicaments sont particulièrement adaptés au traitement des
épisodes hypertensifs. Ils permettent une vaso-dilation artérielle sélective sans modification
du tonus dans le système capacitif Le risque de voir apparaître une chute trop importante de la
pression artérielle lors du traitement est faible34 . L’amélioration de la vidange systolique sous
l’effet de la baisse de la post-charge ventriculaire gauche prédomine très largement sur un
éventuel effet inotrope négatif35.
Seuls les inhibiteurs calciques répondent donc au cahier des charges de
l’antihypertenseur que l’on peut utiliser pendant la période opératoire : ils ne dépriment pas la
fonction ventriculaire ; ils préservent le tonus du système veineux capacitif ; ils sont
facilement titrables ; ils n’ont pas de toxicité. Cependant la pharmacocinétique de la
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nicardipine (durée d’action prolongée) ne permet pas un emploi sécuritaire en chirurgie
aortique. L’utilisation d’un inhibiteur calcique de courte durée d’action comme la clevidipine
semble donc inévitable.
414. Outils de mesures :
Il a été choisi de mesurer le retentissement ventriculaire gauche par mesure ETO.
L’ETO est utilisé en pratique courant chez ces patients car elle permet de surveiller très
étroitement la réaction ventriculaire au clampage (dilatation du VG, fraction d’éjection,
surfaces télésystolique et télédiastolique, apparition d'une insuffisance mitrale) et l'adéquation
du remplissage (pré-charge). Ce monitorage non invasif est donc un outil de choix pour la
surveillance de ces patients. L’ETO est un moyen de mesure reproductible. Les mesures
étaient réalisées par un anesthésiste expérimenté à ce recueil de données. Le critère de
jugement principal était la STSVG car l’hypothèse était que la clevidipine permettrait une
amelioration de la vidange systolique du ventricule gauche sans modifier le remplissage
ventriculaire. Nous n’avons pas voulu prendre la fraction de raccourcissement en surface (
FRS ) en critère de jugement principal car celle–ci depent aussi de la STDVG.
FRS = (STDVG-STSVG)/STDVG
Ainsi une amelioration de la FRS peut aussi bien être expliquée par une variation de la
STDVG que par une diminution de la STSVG.
Pour la même raison nous n’avons pas étudié la variation de l’ITV dans cette étude. Il
s’agit d’une mesure fiable du débit cardiaque (Qc). L’ITV sous aortique est un des
déterminants majeurs du volume d’éjection systolique (VES) :
Qc= VES x FC
VES = ITV x Sao où Sao est la surface de l’anneau aortique
Cependant cette mesure se réalise en trans-gastrique grand axe (120°) et nous voulions
nous assurer de faire la mesure à T1 sur la même coupe que T0.
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Par ailleurs un biais important est le biais de mesure. Celui-ci aurait pu être limité en
enregistrant l’acquisition des trois boucles afin de faire mesurer les STSVG et STDVG à
postériori et par une tierce personne.
Il n’a pas été réalisé de mesure du débit cardiaque par catheter arteriel pulmonaire de
Swann-Ganz car celui-ci n'est indiqué que si le malade présente une défaillance ventriculaire
grave ou une affection pulmonaire invalidante (hypertension artérielle pulmonaire, BPCO
sévère)36.ll s’agit par ailleurs d’un monitorage invasif que nous n’utilisons pas en routine
courante.
Tous les patients ne bénéficaient pas de la mise en place d’un cathéter veineux central,
il n’a donc été faite aucune mesure de l’évolution de la saturation en oxygène du sang veineux
central (ScVO2).
42. Critique des résultats :
421. Patients et effectif :
Il s’agit d’une étude mono centrique, interventionnelle et de faible effectif. Cependant
la puissance reste suffisante pour montrer un bénéfice sur l’amelioration de la STSVG.
Ces 15 patients sont assez représentatifs de la population opérée en chirurgie
vasculaire à la Pitié-Salepêtrière : majoritairement masculins, d’âge moyen de 59+/-10 ans,
fumeurs, avec des antécédents cardiovasculaires lourds. 5 de ces patients avaient une activité
métabolique inferieure à 4 MET, ce qui correspond à un activité physique modérée. La
plupart étaient traitée pour une HTA avec un nombre médian de 2 thérapeutiques différentes.
Cependant ces données sont difficilement extrapolables. De plus, il s’agit
exclusivement de chirurgie vasculaire et une étude sur l’ensemble des chirurgies non
cardiaques pourrait être plus informative.
De nombreux patients ont été mis sous clevidipine sans réalisation des mesures
échographiques. Il s’agissait de patients non monitorés par ETO ou de patients traités avec
succès par clevidpine mais dont les mesures à T1 n’ont pas pu être effectuées car le
chirurgien désirait clamper l’aorte. Par ailleurs, la clevidipine n’était pas disponible en salle et
nécessitait donc un délai plus ou moins important pour son obtention ainsi que la présence en
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salle d’une personne pouvant aller la retirer dans la pharmacie du bloc opératoire où elle était
stockée. Cela explique sans doute le faible nombre de patients inclus.
Une meilleure anticipation de sa mise en route, sa disponibilité en salle permettraient
d’améliorer notre taux d’adhésion pratique. La clevidipine se conserve 3 ans au réfrigérateur
(entre 2°C et 8 °C), parmi lesquels 2 mois peuvent être à une température ne dépassant pas 25
°C. Elle pourrait donc être disponible en salle.
422. Respect du protocole :
Le choix du mode d’administration était dicté par les recommandations d’emploi de la
HAS. Notre étude relève une bonne adhésion au protocole. La clevidpine était administrée à
la seringue électrique et sans bolus chez l’ensemble des patients. Seul un des patients de
l’étude a eu une dose supérieure à la dose maximale autorisée, aucun effet indésirable n’a été
noté. Par ailleurs le schéma d’augmentation a été respecté chez 14 des 15 patients. Cela
représente une excellente adhésion au protocole. Ces bons résultats ne sont pas forcément
exportables puisqu’il s’agit d’une équipe de petit effectif (6 seniors et 3 internes).
Aucune erreur médicamenteuse n’a été retrouvée (notamment confusion avec du
propofol). Le choix de seringues opaques semble primordial afin d’éviter ce type d’erreur
potentiellement grave.
423. Comparaison aux données de la littérature :
Aucune autre étude ne s’est intéréssé au retentissement ventriculaire gauche de la
clevidipine. Cette étude de faible effecif retrouve une amélioration statistiquement
significative de la vidange systolique ventriculaire gauche : STSVG 7,5+/-2cm2 vs 10+/-2cm2
(p<0,01) ; sans modification du remplissage ventriculaire gauche : STDVG 16+/-1cm2 vs
17+/-1cm2 (p=0,35). Cela permet une amélioration de la FRS de 41+/-9% à 53+/-9%
(p<0,01). Ces données sont cependant compatibles avec les données de la litérature
concernant la nicardipine. Les données sur la nicardipine26 concernent cependant des VG
defaillants qui possèdent une sensibilité importante à la post-charge. Les patients,
« vasculaires », de cette étude possèdent peut-être des caracteristiques physiopathologiques
propres ( athérome ) les rendant eux-aussi plus sensibles à la post-charge ou une dysfonction
ventriculaire gauche qui n’était pas identifiée en pré-opératoire.
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Dans cette étude la clevidipine a permis de rapidement contrôler la pression arterielle
et d’obtenir l’objectif tensionnel chez 14 des 15 patients. Malgré une non obtention de
l’objectif tensionnel chez un patient celui-ci a repondu favorablement : sa pression artérielle
systolique est passée de 169 à 125mmHg en 6 minutes et sous 16mg/h de clevidipine.
L’obtention d’une pression artérielle inférieure à 120mmHg aurait sans doute été possible en
poursuivant l’augmentation de la clevidipine. Il s’agit ainsi plus d’une entorse au protocole
que d’un véritable échec.
Cette efficacité dans le contrôle tensionnel per-opératoire est démontrée dans de
nombreuses études.
Deux études randomisées, contrôlées versus placebo, en double aveugle, chez des
patients opérés d'une chirurgie cardiaque dont l'objectif était de comparer le taux d’échecs
(défini par une absence de diminution de la pression artérielle ou une insuffisance de
diminution ou une intolérance) de la clevidipine par rapport au placebo en pré-opératoire
(étude ESCAPE-1)37 ou en post-opératoire (étude ESCAPE-2)38. Une différence significative
en faveur de la clevidipine a été mise en évidence par rapport au placebo en termes de taux
d’échecs au traitement : 7,5% dans le groupe placebo versus 82,7% dans le groupe clévidipine
(p<0,01) dans l’étude en pré-opératoire et 8,2% dans le groupe placebo versus 79,6% dans le
groupe clevidipine (p<0,01) dans l’étude en post-opératoire.
La clevidpine a, par ailleurs, été utilisée avec succés par plusieurs équipes pour
l’obtention d’hypotension artérielle controlée. Cela a notamment été fait en chirurgie du
rachis sous hypotension artérielle contrôlée où l’objectif de PAM était de 55mmHg et en
chirurgie maxillo-facial avec un objectif de PAM de 50mmHg39,40.
Cette étude n’a retrouvé aucun effet indésirable grave avec l’emploi de la clevidipine.
Cela est concordant avec les études disponibles. Trois études ouvertes, randomisées,
contrôlées versus comparateurs actifs (trinitrine ou nitroprussiate ou nicardipine), chez des
patients opérés d'une chirurgie ont été réalisées (ECLIPSE)41. L'objectif principal de ces 3
études était de comparer l’incidence des décès quelle que soit la cause, de l’infarctus du
myocarde, de l’accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique), de la dysfonction
rénale sous clevidipine en comparaison au comparateur actif. Il n'a pas été mis en évidence de
différence significative entre la clevidipine et chacun des comparateurs (trinitrine,
nitroprussiate, nicardipine) sur les critères de survenue d’infarctus du myocarde, d’accident
vasculaire cérébral, de dysfonction rénale entre le début du traitement et 30 jours après la
chirurgie. Il n’a pas été mis en évidence de différence significative entre la clevidipine et la
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trinitrine ou entre la clevidipine et la nicardipine en ce qui concerne l’incidence des décès
quelle qu’en soit la cause. Seule une incidence significativement plus importante de décès
quelle que soit la cause dans le groupe nitroprussiate que dans le groupe clévidipine a été
observée (4,7% versus 1,7%, p=0,04). Cependant, l'utilisation de nitroprussiate n'a pas été
retrouvée comme facteur indépendant associé à une augmentation de la mortalité en analyse
multi-variée. Le temps de retour à la pression arterielle initiale était par ailleurs plus court
dans le groupe clevidipine ( 7,2 +/- 6,7 minutes vs 26,8 +/-4minutes).
Dans cette étude, la fréquence cardiaque a augmenté de 73+/-11 à 79 +/-13 c/min
(p=0,02). Cela n’est pas concordant avec les données de la littérature. Il n’était retrouvé
aucune augmentation de la fréquence cardiaque ni dans les études ESCAPES37,38 ni dans les
études ECLIPSES41. Cette augmentation de la fréquence cardiaque pourrait s’expliquer par
une tachycardie réflexe à la diminution de la PAM ou par la stimulation chirurgicale. Nous
aurions pu nous en affranchir en demandant un temps d’attente au chirurgien mais cela ne
semble pas compatible avec la pratique courante. Une autre possibilité aurait été la mesure
d’un index de nociception comme l’analgesia nocicpetion index (ANI) ou la pupilométrie.
Enfin il s’agissait d’un critère secondaire et cette augmentation de FC pourrait simplement
être due au hasard. Un échantillon plus grand concluerait possiblement à un faux positif. Par
ailleurs, il ne s’agit pas d’une augmentation cliniquement pertinente et aucun patient n’a
présenté de troubles du rythme cardiaque. Aucune de ces augmentations de fréquence n’a
nécessité de prise en charge particulière. Aucun patient n’a présenté d’augmentation de plus
de 20 points de FC. L’augmentation de la fréquence cardiaque est possiblement liée à la
posologie de clevidipine et des études doses-fréquence cardiaque pourraient être informatives.
Dans cette étude sur 15 patients il a été noté une hypotension artérielle (PAM
58mmHg) plus profonde que désirée sous 16mg/h de clevidipine. Son évolution était
spontanément résolutive à l’arrêt de la clevidpine. Il ne s’agit pas à proprement parler d’un
effet indésirable mais plutôt d’un effet plus important que l’effet souhaité. La demie vie ultra
courte de la clevidipine a permis un rétablissements d’un PAM > 65mmHg dans les 2
minutes suivant son arrêt sans expansion volémique ni médicament vasoactif. Ce patient a par
ailleurs eu des suites simples. Cela a été décrit dans d’autre études notamment lors de la
réalisation d’hypotension arterielle controlée. Le retour rapide à la pression artérielle
souhaitée était possible chez l’ensemble des patients en 4 à 8 minutes suivant les études39,42.
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La clevidipine est rapidement distribuée et métabolisée. La concentration en
clevidipine dans le sang artériel diminue de manière multiphasique dès l’arrêt de la perfusion.
La demi-vie de la phase initiale est de l’ordre d’une minute et correspond à 85 à 90 % de
l’élimination de la clevidipine. La demi-vie terminale est d’environ 15 minutes. Elle ne pose
pas de problèmes d’élimination chez l’insuffisant rénal et hépatique. Cette caractéristique
permet ainsi une correction rapide en cas d’hypotension artérielle plus profonde que désirée.
Un problème théorique avec l’emploi d’inhibiteurs calciques est l’altération de
l’oxygénation par son effet vasodilatateur direct inhibant la vasoconstriction pulmonaire
hypoxique qui altère le rapport ventilation perfusion.
Deux patients ont présenté une diminution de la SpO2 inferieure à 95% sous
clevidpine. Aucunes de ces désaturations n’a nécessité de prise en charge particulière. Aucune
conclusion ne semble pouvoir être tirée de ces mesures car la SpO2 reste un outil de mesure
indirect et approximatif. Cet effet indésirable ne ressort pas des autres études. Cependant les
patients de ce service sont pour 80 % fumeurs et cette population particulière pourrait avoir
une sensibilité propre à la levée de vasoconstriction pulmonaire hypoxique43.
Dans une population de 15 patients en chirurgie rachidienne il n’était pas noté de
modification du rapport PaO2/FiO2 (539+/-6mmHg vs 541+/-73, p=0,46)44. Cependant il
s’agissait d’une population jeune et de chirurgie en décubitus ventral. A notre connaissance
aucune autre étude ne s’est intéressée au lever de vasoconstriction pulmonaire hypoxique sous
clevidipine. Par ailleurs, il n’a pas été de retrouvé de case report de désaturation sous
clevidipine. D’autres études permettraient d’étudier la relation PaO2/FiO2 en fonction de la
posologie de ce médicament et du terrain des patients.
La clevidipine est un médicament coûteux. Cela est sans doute expliqué par le fait
qu’il s’agit d’un médicament nouveau et encore peu diffusé. Cependant le contrôle tensionnel
peri-operatoire en chirurgie cardiaque diminue de 7% le coût du séjour hospitalier par la
diminution des complications45. Alvarez estime à 394 USD la réduction de coût de prise en
charge hospitalière totale chez les patients pris en charge par clevidpine dans une sous étude
de la cohorte ECLIPSE. L’économie n’est seulement que de 22 USD quand elle est comparée
à la nicardipine45.
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43. Perspectives :
431. Perspectives de recherche :
La diminution de la surface télésystolique sous clevidipine n’est cependant pas un
critère clinique important. ll serait plus intéressant de s’interresser aux potentiels bénéfices sur
les dysfonctions cognitives post-opératoires ou sur la mortalité dans un groupe bénéficiant
d’un contrôle tensionnel par clévidipine par rapport à un groupe recevant de l’isoflurane.
432. Perspectives cliniques :
Cette étude confirme l’efficacité et la bonne tolérance ventriculaire gauche de la
clevidipine en chirurgie de l’aorte abdominale.
Le contrôle tensionnel péri-operatoire stricte possible avec la clevidpine pourrait offrir
un avantage énorme en per-operatoire. Des études récentes en chirurgie cardiaque adulte
suggèrent qu’un contrôle hémodynamique stricte serait associé à une augmetnation
significative de la survie46,47,48.
Sa maniabilité importante devrait ainsi la positionner comme molécule de choix dans
le contrôle tensionnel per-opératoire d’autres chirugies.
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5. CONCLUSION
La clevidipine est un médicament efficace et sûr . Ses propriétés pharmacologiques
permettent une amelioration de la vidange systolique du ventricule gauche sans modifier le
retour veineux. La clevidipine apparaît donc comme l’antihypertenseur de choix dans la
gestion des épisodes hypertensif pré-clampage aortique.
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