POKOK BAHASAN IIIPOKOK BAHASAN III

FAKTOR-FAKTOR YANG FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI MEMPENGARUHI TOKSISITASTOKSISITAS

FAKTOR-FAKTOR YANG FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITASMEMPENGARUHI TOKSISITAS

1. FAKTOR INTRINSIK ZAT BERACUN2. FAKTOR INTRINSIK MAKHLUK

HIDUP

FAKTOR INTRINSIK ZAT FAKTOR INTRINSIK ZAT BERACUNBERACUN

1. FAKTOR KIMIA2. KONDISI PEMEJANAN

FAKTOR KIMIA

ZAT BERACUN

SIFAT

Kimia-Fisika

*Tk.Ionisasi

*Keterlarutan

Translokasi obat

Efektivitas Translokasi

Toksisitas Obat

KIMIA

• Struktur

Reaksi / Interaksi

Aksi Kimia Biotransformasi

Sifat MetabolikSpesifik / selektifTak spesifik

MenyeluruhReseptor spesifik

Contoh Sifat Fisika-kimia: Asam benzoat lebih mudah diabsorbsi dari lambung daripada usus (kaitannya dg pH dan pKa)

Contoh aksi yg spesifik: paration dan metilparation ketoksikan (LD50) lebih besar paration, berkaitan dg penghambatan enzim asetilkolinesterase lebih besar paration shg asetilkolin menumpuk

Contoh yang tak spesifik: Asam dan basa kuat mampu merusak sel, mungkin dg cara presipitasi protein yang berakibat denaturasi protein

Larutan pekat dari pelarut organik, eter, kloroform, CCl4 aksinya tak spesifik.

Efek Ionisasi dan keterlarutan lipid atas translokasi zat beracun

Zat beracun (pka)

pH medium ionisasi

[Tak terionkan ] + [ terionkan]

Larut Lipid

Translokasi mudah

Lipid

membran

Bagaimana cara memperkirakannya ?

Asam = pKa +log [tak terionkan]/[terionkan]

Apa pengaruh ionisasi dan keterlarutan didalam lipid atas translokasi dan ketoksikan zat beracun?

ZB-indukSistem enzim

terubahMetabolit

Sifat

Aktif (toksik) In aktif (tdk toksik)

> non polar > polar

Resirkulasi/ redistribusi

Sel sasaran Toksisitas

Kapan ?

Mengapa ?

Ekskresi

Apa hubungannya antara biotransformasi dan toksisitas zat beracun

Induksi Biotransformasi zat beracun

ZB-IndukSistem enzim

Metabolit >>>>>>>>

Toksik Tidak toksik

Toksisitas meningkat Toksisitas menurun

induktor

Phenobarbital

Inhibisi Biotransformasi zat beracun

ZB-IndukSistem enzim

Metabolit <<<<<<<<

Toksik Tidak toksik

Toksisitas menurun Toksisitas meningkat

Inhibitor

Faktor Kondisi Pemejanan

Jenis JalurFrekwensiSaatDosis/Takaran

Dapat berpengaruh pada ketoksikan zat beracun

JENIS PEMEJANAN

AKUT Sub Kronis KRONIS

Keberadaan ZB di sel sasaran

JALUR PEMEJANAN

Intra Vaskuler(i.v, i.a., i.c)

Ekstra Vaskuler(p.o, inhalasi, s.c., i.m., i.p.)

Keberadaan ZB di sel sasaran

         

Jalur Pemejanan LD50 Perbandingan( X )   (mg/Kg) ( X/ i.v)  

i.v 0.34 1.00i.p 1.00 2.90i.m 0.85 2.50s.c 1.00 2.90oral   4~9 11.7~ 26.5

Tabel 1. Pengaruh Jalur Pemejanan terhadap ketoksikan akut (LD50) Di-isopropil –fluoro-asetat (DFA) pada kelinci

Contoh Pengaruh Jalur Pemejanan

Frekwensi Pemejanan

TungggalDosis Besar

BerulangDosis Kecil

KTM( > cepat)

KTM( > sulit)

AkumulasiKec Absorpsi > Kec eliminasi

KTM Terlampaui

Efek Toksik

( - )TERATOGENIK

SAAT KRITIS

( - )

Normal

DosisBesar

ZB- Sel sasaran >>>>>>>>

Tidak Normal

Hipersensitif

Alergi

?

=

Kondisi Makhluk Hidup

Keadaan Fisiologi

Berat BadanUmurJenis KelaminSuhu TubuhKecepatan pengosongan LambungKecepatan aliran darahStatus GiziKehamilanGenetika

Berat badan besar = Kadar racun KecilBB ringan = kadar besar Terkait dengan volume distribusi

Umur = ADMEBayi belum sempurna enzim2 pemetabolisme

Jenis kelamin: kendali sistem Hormon, kapasitas hati metabolisme tikus betina lebih sedikit------- ketoksikan betina 2x lebih besar

Kec pengosongan lambung: keefektifan absorbsi ZB dari sal cernaStatus gizi: mempengaruhi fungsi metabolisme-----aktivitas enzim (protein)…..kurang gizi, rendah protein.

Keadaan Patologi

Kapasitas Fungsional Cadangan Penyimpanan ZB dalam Tubuh Genetika Toleransi

Organ

Punya Kapasitas Cadangan

Menutupi Efek Toksik Ringan

Ketoksikan Zat Beracun

Penyimpanan Zat Beracun

Dalam Tubuh

Gudang Penyimpan

Protein Lemak Tulang

Akumulasi ZB

Resirkulasi Ketoksikan ZB

Genetika

Protein Reseptor Protein nir enzim

Ciri Model genetika

Cacat

Jumlah <<<<<<Molekul kurang sempurna

Dampak+ -

Dampak Positif: Resisten terhadap racun

Dampak negatif: lebih rentan

Toleransi dan Resistensi

Toleransi murni melalui mekanisme adaptasiToleransi terjadi pada pemberian berikutnya setelah exposure/pemejanan yang pertama

Resistensi: Karena GenetikaResistensi terjadi sejak pemberian pertama kali

Ketoksikan ZB

Dipengaruhi Faktor

Intrinsik ZB

Intrinsik makhluk Hidup

??????

Pengaruhnya??????

Efektifitas: Translokasi, interaksi ZBBerpengaruh pada ketoksikan ZB