I nsuficiența cardiacă cronică (ICC) este unsindrom ce apare ca o consecință a evoluțieimai mult sau mai puțin îndelungate a

aproape tuturor bolilor cardiace. Pentru cele încare factorul patogenic esențial este mecanic(valvulopatii, boli congenitale) sau obstrucțiacoronariană semnificativă tratamentul electiv estechirurgical sau de revascularizare. În majoritateacazurilor însă insuficiența cardiacă este cauzată deo contractilitate redusă a miocardului ventricularşi ca atare terapeutica este medicamentoasă.

Strategia tratamentului s­a dezvoltat înparalel cu modelele conceptuale fiziopatologiceale sindromului.

Modelul cardio­renal (1940 – 1960) s­a bazatpe ideea reducerii funcției de pompă a cordului cureducerea anterogradă a debitului și creșterearetrogradă a volumului circulant. Consecința tera­peutică a fost intenția de a crește funcțiacontractilă (în principal prin digitalice) şi de­a

reduce staza retrogradă (cu diuretice).Modelul cardio­circulator (1960 ­ 1980) a re­

cunoscut rolul patogenic al vasoconstricției reac­tive arteriale și venoase şi s­a bazat în terapie pevasodilatatoare predominant arteriolare (Hidra­lazina, Prazosin) şi/sau venoase (Nitrați retard).

Modelul neuro­hormonal (1980 – 1990) a scosîn evidență rolul major al hiperactivarii sistemuluirenina­angiotensină­aldosteron (SRAA) şi a celuisimpatoadrenergic. Consecința terapeutică a fostrecunoașterea eficienței majore a inhibitorilorenzimei de conversie a angiotensinei (IECA) [1,2] şi a blocanților receptorilor AT, (BRA) [3,4] şia ß­blocanților [5,6].

Deși prognosticul ICC s­a îmbunătățit progre­siv, semnificativ ea rămâne o cauză majoră demortalitate. O oarecare îmbunătățire pare a fiadusă în ultimii 10 ani de inhibitorul canalelor If(ivabradina) adresabil însă unei categorii relativrestrânse de pacienți aflați în ritm sinusal, cu o

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

Articole originale

O NOUĂ PERSPECTIVĂ ÎN TRATAMENTUL INSUFICIENŢEI CARDIACE ­LCZ 696

Doru Iliescu*

Departamentul de Cardiologie, Spitalul Municipal „Sf. Doctori Cosma și Damian”, Rădăuți, România

1

Rezumat

Insuficiența cardiacă reprezintă o cauză majoră de morbi­mortalitate, dar și de cheltuieli ale resurselor medicale.De­a lungul câtorva decenii, abordarea terapeutică a reușit să amelioreze semnificativ prognosticul, pornind de lamedicația clasică digitalo­diuretică, continuând cu contracararea efectelor adverse ale sistemului renina­angiotensina­aldosteron (IECA, sartani, spironolactona) și ajungând la reducerea hiperstimularii simpa­toadrenergice cu beta­blocante. De aici înainte nu s­au mai realizat progrese notabile, deși la o categorierestrânsă de bolnavi ivabradina pare sa aducă unele beneficii. Noile orientări mizează pe menţinerea în circulațiea unor substanțe cu efect cardioprotector (peptide natriuretice, bradikinina, adrenomedulina) prin inhibareadegradării lor fiziologice de către neprilysina . Un astfel de efect are Sacubitril. O combinație a acestuia cu unblocant al receptorilor AT1 (valsartan) sub "numele" de LCZ696 pare promițătoare. După datele încurajatoare alestudiului PARAMOUNT, trialul PARADIGM­HF, finalizat în toamna anului 2014 a dovedit rezultate mai bune aleLCZ696 față de Enalapril în tratamentul insuficienței cardiace la bolnavi cu FE<40%. În prezent se încearcăestimarea beneficiilor LCZ696 la pacienți cu insuficiență cardiacă și FE prezervată în studiul PARAGON,proiectat până în anul 2019. Confirmarea valabilității acestei medicații ar putea aduce noi și semnificativebeneficii în tratamentul insuficientei cardiace, unde, până nu demult, părea să se fi atins apogeul.

* Adresă corespondență autor: Doru Iliescu, MD, Spitalul Municipal „Sf. Doctori Cosma și Damian”, Rădăuți, str. CaleaBucovinei, 34A, E­mail: doruiliescu@yahoo.com.

frecvență cardiacă >70/min. sub tratament ß blo­cant.

În ultimii ani atenția s­a îndreptat spre rolulaltor substanțe implicate în patogeneza ICC, acăror creștere este menită să reechilibreze stareahemodinamică, cum ar fi peptidele natriuretice,bradikinina şi adrenomedulina. Dacă după mode­lul neurohormonal efortul terapeutic se îndreaptăspre contracararea efectului detrimental al unormediatori (angiotensina II, catecolamine), noiletentative urmăresc menţinerea/creşterea unorfactori benefici hemodinamic. Trebuie reținut căatât modelele hemodinamice cât şi strategiileterapeutice consecutive nu se exclud, ci se com­pletează în mod benefic.

PEPTIDELE NATRIURETICE (PN) sunt ofamilie de hormoni ce ajută la menţinereaechilibrului apei şi sodiului în sistemul circulator[7]. Au fost descrise trei astfel de peptide:

Tipul A (PNA) eliberat primordial din atrii carăspuns la creşterea presiunii intraatriale secundarîncărcării volumice în insuficienta cardiacă.

Tipul B (PNB) este eliberat primordial dinmiocitele ventriculului stâng, drept răspuns lacreşterea presiunii de umplere ce survine atât înmărirea volumului plasmatic, cât şi în hipertrofiaventriculară stângă. Efectul său e reprezentat prinvasodilatația arterială şi natriureză şi e mediat prinacțiunea asupra unor receptori tip A, cuplați cusistemul mesager secund guanilciclază­cGMP.

Tipul C, produs mai ales în sistemul nervoscentral, dar şi în rinichi şi endoteliu vascular, areefecte mai ales antitrombotice şi antifibroticedupă acțiunea prin intermediul unor receptori tipB.

Implicarea sa în patologia insuficienței car­diace este neclară. Toate peptidele natriureticesunt rezultate din prehormoni (ProPN) PNA șiPNB, secretate ca răspuns la expandarea volu­mului circulant şi la creşterea presiunii de um­plere atriale și ventriculare ce survin în insu­ficiența cardiacă, induc vasodilataţie periferică cureducerea postsarcinii, TA şi a rezistenței vas­culare periferice. Adițional, produc o sporire afiltrării glomerulare cu diureză și natriurezămărită şi consecutiv scăderea capitalului sodic şia volumului circulant total [8]. În plus produc oreducere a eliberării de renină din celulelejuxtaglomerulare şi consecutiv, a formării angio­tensinei şi a secreției de aldosteron.

Nivelul plasmatic al PNA, dar mai ales PNB,cât şi al prohormonilor lor (ProPNA şi ProPNB)este crescut în insuficiența cardiacă, în efortulorganismului de a echilibra hemodinamica. Valo­rile crescute se corelează bine cu clasa NYHA ainsuficienței cardiace (Tsumamoto) şi sunt accep­tate atât ca elemente de diagnostic (studiilePRIDE), cât şi drept criterii de evaluare a rezul­tatelor terapeutice. Eliminarea PN din circulație se

face pe două căi. Prima e reprezentată de legareade receptorii specifici, internalizare celulară şidupă producerea efectului, degradare. Cea de­adoua e reprezentată de o protează extra celularădin clasa metaloendopeptitidazelor ­ Neprelysin ­eliberată în principal în rinichi. Enzima nu pro­duce doar degradarea PN ci şi a altor peptide cabradikinina, adrenomedulina, glucagonul, subs­tanţa P peptidul vasoactiv intestinal.

Peptidele natriuretice au fost subiectul unortentative terapeutice în insuficienţa cardiacă. Unanalog sintetic al PNB – Neseritidea a amelioratsimptomatologia ICC (studiul VMAC) şi în insu­ficienţa cardiacă acută (ASCEND), dar a produshipotensiune inacceptabilă şi nu a redus mortali­tatea și spitalizarea la 30 zile. O nouă perspectivăse prefigurează prin utilizarea unor inhibitori aineprelysinei care să determine persistenţa încirculaţie a PN endogene. După eşecul primilorinhibitori (Candoxatril și Ecadotril) astăzi se punnoi speranţe în Sacubitril.

BRADIKININA este produsul final alsistemului Kininogen – Kallicreina – Bradikinina,ce funcţionează în principal la nivel tisular. Subacţiunea factorului XII (Hageman) al coagularii opro­kallicreină este transformată în kallicreină, iaraceastă enzimă scindează kininogenul la kallidină(9, 10). O altă aminopeptidază operează o nouăscindare a kallidinei în bradikinină, mediator activce­şi realizează efectele prin stimularea unorreceptori B1 și B2. Efectele cardiovasculare pro­tective se realizează prin intermediul receptorilorB2 şi constau în reducerea TA, creşterea sintezeiNO, scindarea acidului arahidonic la prostaciclinăşi prostaglandina E2 (ambele cu efecte vasculo­endoteliale benefice). Stimularea receptorilor B1ar avea efecte proinflamatorii şi de producere adurerii.

Degradarea bradikininei se realizează prinenzima de conversie a angiotensinei I ce otransformă în peptide inactive. Reducerea degra­darii sale prin intermediul IECA pare importantădin punct de vedere clinic deoarece în tratamentulcronic cu IECA se descrie un fenomen de„scăpare” prin care Ag II revine la cel iniţial dincauza scindării Ag I pe căi alternative, dar efectelebenefice ale tratamentului se menţin. De acesteas­ar putea să răspundă păstrarea niveluluibradikininei. Acesta este de altfel răspunzător deefectele adverse ale IECA (tusea şi mult mai raruledem angioneurotic). O altă cale de degradare abradikininei o reprezintă acţiunea catalitică aneprelysinei.

A existat o tentativă terapeutică de blocareduală a degradării bradikininei prin Omapatrilat(studiul OVERTURE) [11, 12, 13] care inhibă atâtECA, dar şi neprelysina. Acesta a indus reducereaTA şi a ameliorat hemodinamic insuficienţa car­diacă, dar a crescut inacceptabil incidenţa ede­

2

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

3

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

mului angioneurotic din cauza nivelurilor mari debradikinina.

ADRENOMEDULINA [14, 15, 16] a fostidentificată iniţial de Kitamura şi Kangawa(1993) în celulele de feocromocitom. Este însă şiexpresată în miocitele atriale, ventriculare şi încelulele endoteliale. Precursorul său ­ proadreno­medulina conţine o secvenţă terminală (peptideleproadrenomedulare terminale) ce inhibă transmi­terea neuronală la nivelul terminaţiilor simpaticeperiferice, cu vasodilataţie consecutivă. Adreno­medulina acţionează asupra a doi receptori peri­ferici: AM1 (calcitonin receptor­ like recep­tor) şiAM2 (receptor activity­modefying protein) şi prinaceştia induce creşterea NO şi a cAMP. Conse­cinţele sunt vasodilataţia periferică, reducerearezistenţei vasculare, scăderea hipertrofiei mioci­tare, a proliferării şi sintezei de colagen cardiac.La nivel renal realizează diureză şi natriureză princreşterea filtratului glomerular şi reducerea retro­rezorbţiei distale de sodiu.

Suplimentar produce o diminuare a eliberăriiendotelinei I, angiotensinei II, aldosteronului,ACTH şi catecolaminelor suprarenaliene. În ICCdar şi în HTA şi IRC nivelul adrenomedulinei estecrescut şi se corelează invers cu fracţia de ejecţiea ventriculului stâng. Cum neprelysina catabo­lizează adrenomedulina, inhibitorul primeia arputea menţine în mod favorabil nivelul crescut alcelei de a doua [17].

Având în vedere toate aceste date fiziopa­tologice în ICC s­a conturat o nouă perspectivăterapeutică: asocierea unui inhibitor al nepre­lysinei cu un blocant al receptorilor AT1. Avan­tajul ar fi reducerea degradării peptidelorvasoactive benefice (PN, bradikinina, adreno­medulina) şi inhibarea simultană a SRAA doarprin veriga blocării receptorilor AT1. Nivelulangiotensinei II nu ar fi influenţat şi ar stimula înmod favorabil doar receptorii AT2, iar degradareabradikininei prin enzima de conversie va ficontracarată de inhibitorul neprelysinei.

Această combinaţie ascunsă sub numele LCZ696 cuprinde un complex cristalin ce includeinhibitorul neprelysinei (Sacubitril) şi blocantulreceptorilor AT1 (Valsartan) [8]. Două studiianterioare au arătat beneficiile medicamentului înhipertensiunea arterială. Ruilope (2010) arată pe1328 hipertensivi că LCZ696 este superiorvalsartanului la 8 săptămâni, cu efecte adversesimilare şi fără angioedeme (14). În 2014 Kario,utilizând monitorizarea Holter a TA evidenţiază căşi la populaţia asiatică LCZ696 versus placeboaduce beneficii. Posibilele avantaje aduse deLCZ696 în ICC au fost estimate recent în douătrialuri: PARADIGM (finalizat în august 2014) şiPARAGON (în derulare).

Un studiu anterior mai mic – PARAMOUNT[15] a constituit punctul de plecare al celor douătrialuri. Au fost incluşi pacienţi cu ICC şi fracţiede ejecţie prezervată (>45%). În cele două braţe s­a administrat fie LCZ696, fie valsartan în dozăinclusă în primul medicament. End­pointul primara fost nivelul NT­proPNB, peptid crescut îninsuficienţa cardiacă paralel cu gravitateaacesteia, dar independent de acţiunea neprelysinei.La 12 săptămâni, nivelul NT proPNB a scăzut cu23%, iar la 36 săptămani s­a ameliorat semni­ficativ şi clasa NYHA în lotul tratat cu LCZ696.Nu au existat diferenţe între grupuri în privinţa

reacţiilor adverse.PARAGON – HF a înrolat 4300 subiecţi cu

aceleaşi caracteristici ca şi în PARAMOUNT darend pointul compozit a fost mortalitatea cardio­vasculară sau spitalizarea pentru ICC. Faza derecrutare a fost încheiată, iar trialul este îndesfaşurare [19].

PARADIGM – HF a fost desenat spre aaprecia eficienţa LCZ696 versus Enalapril lapacienţi cu ICC si fracţie de ejecţie compromisă,<40% (media 29 plus­minus 6%) [17].

Au fost incluşi 8442 subiecţi, majoritatea dinclasa II­III NYHA cu nivel seric al PNB >150pg/ml. În cele două braţe s­a administrat LCZ696în doză de 2 x 200mg/zi (conţinând Sacubitril40mg + Valsartan 160mg) sau Enalapril/zi 2 x10mg. Medicaţia din studiu a fost asociată trata­mentului optim (93% ß blocante, 55% antialdo­steronice, 80% diuretice, 30% digitalice). End­pointul primar a fost mortalitatea cardio­vascularăsau spitalizarea pentru ICC. Trialul a fost întreruptprematur după 27 de luni de Comitetul de Etica(figura 2).

Figura 1. Studiul Paramount a urmărit reducerea

nivelului NT-proBNP

4

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

Principalele rezultate au fost clar în favoareaLCZ696. Mortalitatea cardiovasculară sau spita-lizarea pentru ICC s-a redus cu 20%. Morta-litatea cardiovasculară a scăzut cu acelaşi pro-cent. Reducerea este semnificativ mai mare, chiardublă faţă de cea raportată în trialurile SOLVD(cu Enalapril) şi CHARM-Alternative (cu Can-desartan). Mortalitatea totală s-a diminuat cu16% (figura 3) .

Spitalizarea pentru insuficienţa cardiacă a re-mis cu 21%. S-a înregistrat o ameliorare subiec-tivă a calitaţii vieţii comensurată prin KCCQ.Efectele adverse (incidenţa angioedemului, creş­terea potasiului seric > 6mmol/ml, a creatininei >2,5mg%, tusea şi angioedemul au fost mai mici labraţul tratat cu LCZ696. De asemenea beneficiileîn ce privește mortalitatea sunt evidențiate maijos (fig. 4)

Utilizarea asocierii inhibitor neprelysina cusartan pare a deschide o nouă perspectivă întratamentul ICC, trialul PARADIGM fiind unargument de mare greutate la care se vor adăugafoarte probabil şi datele studiului PARAGON[17].

În aceste condiţii s­ar putea prefiguraabandonarea IECA, lăsând AgII să acţionezebenefic cardiovascular doar asupra receptorilorAT2 (cei AT1 fiind blocaţi de sartan) iar prezer­varea nivelului PN, Bradikininei şi Adreno­medulinei să rămană în sarcina inhibitorilor ne­prelysinei. Pentru aceasta ar trebui ca în viitor a­ceastă conduită terapeutică să fie validată deghiduri, preţul de cost al preparatului să fieaccesibil, iar numele de cod LCZ696 să fierebotezat farmacologic.

Bibliografie

1. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects ofenalapril on mortality in severe congestive heartfailure: results of the Cooperative NorthScandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429­35.

2. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril onsurvival in patients with reduced left ventricularejection fractions and congestive heart failure. NEngl J Med 1991;325:293­302.

3. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of theangiotensin­receptor blocker valsartan in chronic

Figura 4. Beneficiile utilizării LCZ696 asupra mor­talitați de cauză cardiacă .

Figura 2. Reducerea importanta a mortalității car­diovasculare în studiul PARADIGM­HF.

Figura 5. Mortalitatea generală a scăzut prin utiliza­rea LCZ696

Figura 3. Reducerea ratei deceselor și a număruluide zile de spitalizare prin utilizarea LCZ696

5

Jurnalul Medical de Bucovina, vol. I, nr. 1, 2015

heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667­754. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al. Mortality

and morbidity reduction with candesartan inpatients with chronic heart failure and leftventricular systolic dysfunction: results of theCHARM lowleft ventricular ejection fraction trials.Circulation 2004;110:2618­26.

5. CIBIS­II Investigators and Committees. TheCardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS­II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9­13.

6. MERIT­HF Study Group. Effect of metoprololCR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XLRandomised Intervention Trial in Congestive HeartFailure (MERIT­HF). Lancet 1999;353:2001­7

7. Epstein H. Franklin. Natriuretic Peptides. N. Eng.J. Med.1998; 339 : 321­328

8. Maric C, Zheng W, Walther T. Interactions betweenangiotensin ll and atrial natriuretic peptide inrenomedullary interstitial cells: the role of neutralendopeptidase. Nephron Physiol 2006;103:149­56.

9. Cruden NL, Fox KA, Ludlam CA, Johnston NR,Newby DE. Neutral endopeptidase inhibitionaugments vascular actions of bradykinin in patientstreated with angiotensin­converting enzymeinhibition. Hypertension 2004;44:913­8.

10.Golias CH, Charalabopoulos A et col. The kininsystem­bradikinin: biological effects and clinicalimplication. Multiple role of the kinin system­bradikinin. Hippokratiea 2007, 11, 3:124­128.

11.Packer M, Califf RM, Konstam MA, et al.Comparison of omapatrilat and enalapril inpatients with chronic heart failure: the OmapatrilatVersus Enalapril Randomized Trial of Utility inReducing Events (OVERTURE). Circulation2002;106:920­6.

12.Rademaker MT, Charles CJ, Espiner EA, NichollsMG, Richards AM, Kosoglou T. Combined neutralendopeptidase and angiotensin­converting enzymeinhibition in heart failure: role of natriureticpeptides and angiotensin II. J Cardiovasc

Pharmacol 1998;31:116­25.13.Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, Lacourcière Y,

Gong J, Lefkowitz MP. Blood­pressure reductionwith LCZ696, a novel dual­acting inhibitor of theangiotensin II receptor and neprilysin: arandomised, double­blind, placebo­controlled,active comparator study. Lancet 2010;375:1255­66.

14.A. Cases y J. Mora­Macia. Adrenomedulina: unnuevo peptido vasoactivo. Nefrologia 2001; 1:16­22.

15.Fernando de la Serna. Peptidos Natriureticos.Adenomedulina. Vasopresina in Insuficienciacardiaca cronica. Ed. Federacion de Cardiologia2010:76­96.

16.Wilkinson IB, McEniery CM, Bongaerts KH,MacCallum H, Webb DJ, Cockcroft JR.Adrenomedullin (ADM) in the human forearmvascular bed: effect of neutral endopeptidaseinhibition and comparison with proadrenomedullinNH2­terminal 20 peptide (PAMP). Br J ClinPharmacol 2001;52:159­64.

17.McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Dualangiotensin receptor and neprilysin inhibition as analternative to angiotensin­converting enzymeinhibition in patients with chronic systolic heartfailure: rationale for and design of the Prospectivecomparison of ARNI with ACEI to DetermineImpact on Global Mortality and morbidity in HeartFailure trial (PARADIGM­HF). Eur J Heart Fail2013; 15:106­73.

18.Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokineticsand pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual­acting angiotensin receptor­neprilysin inhibitor(ARNi). J Clin Pharmacol 2010;50:401­14.

19.Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. Theangiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 inheart failure with preserved ejection fraction: aphase 2 doubleblind randomised controlled trial.Lancet 2012;380:1387­95.

Copyright: © 2015 Jurnalul Medical de Bucovina. Acesta este un articol cu acces liber distribuit de www.jmbucovina.ro cupermisiunea nerestricționată pentru utilizarea, distribuția și reproducerea pe orice mediu, cu condiția ca autorul original sisursa să fie creditate.