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Ing. Enrico Grisan

Modelli di popolazione in farmacocinetica

Ing. Enrico Grisan – D.E.I. – Univ. Padova (Italy)2

Sommario

Modelli a singolo soggetto

Modelli di popolazione

Naïve pooling

Stime basate sul singolo soggetto

Modelli a effetti misti

Linearizzazione del modello


Perché la farmacocinetica

farmaco dosaggio

Efficacia / tossicità

Concentrazione nel corpo

Simulazione

Informazioni sul dosaggio

Personalizzazione della terapia

Riduzione dei costi


Modelli compartimentali in farmacocinetica

Modello

PK

Concen-

trazione

Modello

PD


Modelli a singolo soggetto

Modello di stato( ) ( , , , )( ) ( , , , )~ ( , , )

t tt t

t

= = +

x g x a βy d x a β εε d a

&

D

Modello esplicito

( ) ( , , )~ ( , , )t t

t= +y f a β ε

ε f aD

β̂

( )k kt=y y 1, ,k N= L

Identificabilità a priori

Identificabilità a posteriori


Stima parametrica di massima verosimiglianza

ˆ( , , )var( )

k k kt= −Σ =e y f a β

e

10.5( )1(2 ) det( )

T

pe

π

−− ΣΛ =Σ

e e ˆ arg maxMV = Λβ

β


Stima parametrica ai minimi quadrati

1

2 1TW L SO −

−Σ

= = Σe e e

1 ln(det( ))TELSO −= Σ + Σe e ˆ arg minO O=

ββ

1

~ ( , )ˆ ˆ( ) ( ) ln(det( ))T

LS Bayesian LS

R

O O R R−+ = + − − +

β µ

β µ β µ

N


Esempio 1 : Studio di glucosio

Esperimento :n misure di concentrazione di glucosio plasmatico prese da m pazienti diabetici selezionaticasualmente da una popolazione di pazienti in una clinica

Obiettivo :Stimare il livello medio di glucosio per la popolazione di pazienti della clinica

Considerazioni :

Più misure di concentrazione per paziente

•Misure provenienti dallo stesso paziente sono più ‘simili’ di quelle da pazienti diversi•Misure dallo stesso paziente sono correlate•Mediare le misure può non portare alla stima migliore


Esempio 2 : Studio multicentro

Esperimento :•In 9 centri, 4 dosaggi differenti per i pazienti•All’interno di ogni centro, pazienti divisi in 3 blocchi di 4, un soggetto per tipo di dosaggio: 12 soggetti per centro•Per ogni soggetto n campioni di concentrazione plasmatica del farmaco

Obiettivo :Valutare la differenza della concentrazione plasmatica con dosaggi differenti

Considerazioni :

•Si vorrebbe che i risultati fossero rilevanti per l’intera popolazione di pazienti considerate,•indipendentemente dal blocco e dal centro•Misure dallo stesso blocco potrebbero essere correlate•Ci potrebbe essere una interazione fra centro e concentrazione


Limiti del modello a singolo individuo

Distribuzioni a priori

Variabilità intra-individuale (ritmi circadiani, fluttuazioni…)

Variabilità inter-individuale

Variabili antropometriche, demografiche, terapeutiche

Condizioni patofisiologiche

Presenza di sottopopolazioni significative

Numerosità delle misure


Dall’individuo a gruppi di individui

I meccanismi fisiologici sono uguali all’interno di una specie

Esistono gruppi che presentano delle omogeneità

Molte cause di etereogeneità sono modellabili

Italiani

Ipertesi Diabetici

Tennisti


Modelli di popolazione

I modelli di popolazione devono servire a:

Studiare le sorgenti della variabilità nella popolazione

Studiare le variabili correlate a tale variabilità

Quantificare le componenti inspiegate


Naïve Pooling (1)

Tutti i dati sono considerati come un campione di numerosità N

I dati sono trattati come un unico individuo

Dati sbilanciati possono polarizzare le stime

Non è possibile distinguere tra variabilità inter- ed intra- individuale

Non è possibile valutare (e sfruttare) informazioni soggetto-specifiche


Naïve pooling (2)


Stima basata sul singolo soggetto

Situazioni di dati ricchi

~ (0, )i iRe N ~ ( , )i Dβ βN

?ˆ ˆ,i iRβ , Dβ


Metodo Two-Stage

Distribuzione campionaria

~ ( , )i i i

i

AD

= +β β bb 0N

ˆ | ~ ( , )i iCβ β βN 1

1

1ˆ ˆ

1 ˆ ˆ ˆ ˆˆ ( ) ( )

M

ii

MT

i i i ii

M

D A AM

=

=

=

= − −

∑

∑

β β

β β β β


Metodo Iterative Two Stage (1)

Sono stimate la media di popolazione β e la

covarianza DStima individuale

Vengono inseriti i parametri di popolazione come informazione a priori


Metodo Iterative Two Stage (2)

2

, ,

ˆ arg min

[ ]

i

ii k i j

OF

LJ E

=

∂=

∂ ∂

ββ

β β

1

1

1 1 1

1 1

1ˆ ˆ

1 1ˆ ˆ ˆ ˆˆ ( ) ( )

Mn n

ii

M Mn n n T n n n

i i i i ii i

M

D A A JM M

+

=

+ + +

= =

=

= − − +

∑

∑ ∑

β β

β β β β


Stima di popolazione ‘pura’

Situazione di dati sparsi

Tutti i soggetti ed i dati entrano nello stimatorecontemporaneamente

I dati relativi ad ogni soggetto gli sono specifici


Modelli gerarchici a effetti misti (mixed effects)

Due livelli di variabilità

f(t,β) = D e-kt/V k e V ∈ D (β, ω)

y = f(t,β,ω) + e

intra-individualee ∈ D (0, R)

inter-individuale

y = f(t,β,ω)


Livello 1 : intra-individuale

Per l’individuo i-esimo, la risposta j-esima

( , )ij ij i ijy f e= +x β

( )i i i i= +y f β e

| ~ ( , ( , ))i i i iRe β 0 β ξN


Livello 2 : inter-individuale

( , , )i i i=β d x β b ~ ( , )ib 0 DD

effetti stocastici effetti fissi


Stima parametrica

β

R

ib

Dyi = f(ti, xi, βi) + ei, ei∼N(0, Ri(xi, βi,ξ))

βi = d(β, xi, bi), bi∼N(0, D)


Verosimiglianza (1)

Dati ni campioni per l’individuo i-esimo

10.5( ( , )) ( ( , ))/ 2 1/ 21( | , , , )

(2 ) | |T

i i i

i

Ri i i i n

i

l eRπ

−− − −= y f β y f βy x β ξ b K K

10.5/ 2 1/ 21( | )

(2 ) | |Ti i

i

Di nl D e

Dπ−−= b bb


Verosimiglianza (2)

Prendiamo la verosimiglianza marginaleIntegrando rispetto agli effetti stocastici

( | , , , ) ( | )i i i i il l D d+∞

−∞Λ = ∫ y x β ξ b b b

1

M

ii

OF=

= Λ∏


Perchè non la verosimiglianza congiunta?

bi come parametri stima simultanea di β e bi

[1]

, ( , , )~ (0,1)~ (0, )

kt

i k i k i i i i

i

i

y f t b e b eeb d

β β=

= + = + +

NN

Es:Modello monocompartimentaleM individuiUn campione t=1

Se d<3 la probabiltà che esista una soluzionedecresce al crescere di M


Formula di Laplace

ˆ( ) / 2 ( )

2

2

ˆ(2 ) det( ( ))

ˆ arg min ( )

( )( )

h n hL e d H e

h

hH

π+∞

− −

−∞

=

=

∂=

∂

∫ b b

b

b b

b b

bbb


Metodo Laplaciano

2 ( ) 2 ln[ ( | , , , ) ( | )]i i i i i i i ih l l D−b y x β ξ b b

( , , , ) ( , , , )/ 2 ˆ(2 ) det( ( , , , ))i i i i i ih hn Li i i i ie d H eπ

+∞

−∞Λ = Λ∫ x β ξ b x β ξ bb x β ξ b

1

lnM

L Li

i

L=

= − Λ∑


Metodo First Order Conditional (FOCE)

( , , ) 0i iR∂=

∂x β b

bHyp 1 :

1 1[ ( , )]T

y i ii i

E H D R− −∂ ∂= +

∂ ∂F Fβ bb b

*

*

( , , )

( )( , )i i i

ii

i =

∂=

∂ β d x β b

f βF β bβ

ˆ[ ( , )] ( , , )Ei y i i iH E H H iβ b x β b


Metodo First Order (FO)

( , , )i iF k∂=

∂x β b

bHyp 2 :

[ ( , )] ( , , )Ei y i iH E H H iβ b x β 0

f deve essere lineare rispetto agli effetti stocastici in un intorno della media

Assunzione di poter confondere gli effetti stocastici con la loro media

La media marginale E[yi] non considera la variabilità inter-individuale


Linearizzazione (1)

Serie di Taylor negli effetti stocastici

Intorno ad un punto b*

Due termini per l’espansione della funzione di modelloUn termine per la varianza dell’errore intr-individuale

*( , )i iZ β b *ie

** * * * 1/ 2 *( ( , , )) ( , ) ( , )( ) ( , , )

ii i i i i i i i i iR ε≈ + − +by f d x β b F β b ∆ β b b b β ξ b

*

*

( , , )

( )( , )i i i

ii

i =

∂=

∂ β d x β b

f βF β bβ *

*

* ( , , )( , )i

i i

i ii

i =

∂=

∂bb b

d x β b∆ β bb


Linearizzazione (2)

** * * * 1/ 2 *( ( , , )) ( , ) ( , )( ) ( , , )

ii i i i i i i i i iR ε≈ + − +by f d x β b F β b ∆ β b b b β ξ b

*

*

( , , )

( )( , )i i i

ii

i =

∂=

∂ β d x β b

f βF β bβ *

*

* ( , , )( , )i

i i

i ii

i =

∂=

∂bb b

d x β b∆ β bb

*( , )i iZ β b *ie

* *[ ] ( ( , , )) ( , )i i i i i iE Z−y f d x β b β b b* * * * *( ) ( ( , , ), , ) ( , ) ( , ) ( , , , )T

i i i i i i i i i i i iCov R Z DZ V+ =y d x β b ξ b β b β b β b x ξ


Equivalenza con la formula di Laplace

12 ln ln(2 ) ln(det( )) ( [ ]) ( [ ])m Ti i i i i i i iN V E V Eπ −− Λ = − + − −y y y y

2ln ln(2 ) ln(det( )) 2Li i in H hπ− Λ = − − +


Risposte medie?

[ ( , )] ( , )i i iE f f≠x β x β


L’importanza delle covariate


Vantaggi di un approccio di popolazione

Dati sparsi

Molti soggetti

Studio di correlazioni

Identificazioni di covariate e sotto-popolazioni significative

Quantificazione della variabilità intra-individuale

Quantificazione della variabilità inter-individuale


Modelli di popolazione in immagini parametriche


Qualche domanda?