METABOLISMUL LIPIDELOR
Rolul funcţional al lipidelor� Triacilglicerolii - sunt forme majore de stocare a energiei metabolice
la animale
� Colesterolul - este componentul de bază al membranelor celulare şi
precursorul hormonilor steroizi şi al acizilor biliari
� Acidul arahidonic - este precursorul leucotrienelor,
prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor
� Complexele glicolipidice şi fosfolipidice - sunt componente majore
ale membranelor biologice, cu rol în procesele de comunicare şi
recunoaştere
� Vitaminele liposolubile
� Unii hormoni
După natura chimică lipidele se împart în:
- saponificabile (esteri şi amide):� gliceride; fosfogliceride; sfingolipide;
ceruri.
- nesaponificabile:� aldehide superioare; alcooli superiori; acizii
graşi; terpene; carotenoizi; steroizii.
Lipidele� formă de înmagazinare a energiei în volume mici, � prin ardere degajă cantităţi mari de energie.
� Lipidele de rezervă (triacilglicerolii) � sunt de provenienţă exogenă sau endogenă, � în care majoritatea atomilor de carbon sunt în stare de oxidare mai
mică decât în glucoză (glicogen).
� Astfel, în metabolismul oxidativ al acestora se eliberează de două ori mai multă energie decât în metabolismul carbohidraţilor sau al proteinelor.
� Datorită caracterului nepolar al lipidelor � sunt stocate în stare anhidră, � comparativ cu glicogenul, care este polar şi are posibilitatea de a forma
legături de hidrogen cu apa, stocându-se sub formă hidratată, în care apa este de două-trei ori mai grea decât greutatea proprie zaharidului.
� Astfel o cantitate de grăsime înmagazinează de aproximativ şase ori mai multă energie decât aceeaşi cantitate de glicogen hidratat.
� Sub formă de lipoproteine, lipidele contribuie la vehicularea unor substanţe biologic active (hormoni, vitamine liposolubile).
� Substanţele de rezervă au rol de susţinere,
� Lipidele subcutanate sunt folosite în izolarea termică şi electrică.
Digestia lipidelor� presupune interacţia acestora cu enzimele solubile
în apă, de aceea în prealabil necesită o emulsionare.
� Digestia începe în stomac, în prezenţa lipazelor,dar aceasta avansează foarte puţin deoareceenzimele sunt dezactivate parţial de valorilescăzute ale pH-ului, iar lipidele nu suntemulsionate.� La acest nivel sunt digerate doar grăsimile ingerate sub
formă emulsionată (grăsimile din lapte),� Lipazele gastrice au un rol deosebit de important în
alimentaţia sugarilor.
Digestia lipidelor� Sediul central al digestiei lipidelor = intestinul subţire în
prezenţa � sucului intestinal, � sucului pancreatic şi � bilei.
� Sucul intestinal este bogat în esteraze, care au capacitatea de a degrada lipidele esterice în componenţii de bază.
� Sucul pancreatic, prin lipaza pe care o conţine, are roldeterminant în digestia lipidelor, în intestinul subţire, valorilemari ale pH-ului determinând neutralizarea chimuluialimentar.
� Bila, prin valorile mari ale pH-ului, determină neutralizareaacidităţii chimului alimentar şi emulsionarea lipidelor învederea digestiei.
Digestia lipidelor� Acizii biliari din bilă prezintă rol emulsionant faţă de
lipide, fiind agenţi de suprafaţă puternici, în acelaşi timpaceştia având şi un rol activator faţă de lipaze.
� Micelele formate cu ajutorul acizilor biliari faciliteazădegradarea lipidelor nepolare şi transportul prin mucoasaintestinală.
� O mare parte a acizilor graşi puşi în libertate prinhidroliză se găsesc sub formă de săruri, datorită reacţieidintre aceştia şi bicarbonaţii alcalini din sucul pancreatic.
� La rândul lor sărurile alcaline ale acizilor graşi faciliteazăprocesul de emulsionare al gliceridelor încă nedigerate,alături de acizii biliari.
Absorbţie lipide / digestie;
- Digestie:interacţia cu enzimele hidrosolubile;
- Emulsionare;
- Digestia:
stomac – lipaze (pH):
- grăsimi ingerate emulsionate;
IS:
- suc intestinal (esteraze);
- suc pancreatic (lipaza);
- bilă (bicarbonaţi, acizi şi săruri biliare –activatori lipaze, emulsionanţi).
Digestia lipidelor� Acizii biliari din bilă prezintă rol emulsionant faţă de lipide,
fiind agenţi de suprafaţă puternici, în acelaşi timp aceştiaavând şi un rol activator faţă de lipaze.
� Micelele formate cu ajutorul acizilor biliari faciliteazădegradarea lipidelor nepolare şi transportul prin mucoasaintestinală.
� O mare parte a acizilor graşi puşi în libertate prin hidroliză segăsesc sub formă de săruri, datorită reacţiei dintre aceştia şibicarbonaţii alcalini din sucul pancreatic.
� sărurile alcaline ale acizilor graşi facilitează procesul deemulsionare al gliceridelor încă nedigerate, alături de aciziibiliari.
Digestia lipidelor� Doar 40% din triacilgliceroli - sunt total hidrolizaţi,� 60% din triacilgliceroli - se regăsesc sub formă de
monoacilgliceroli sau diacilgliceroli, care au capacitateade a traversa bariera intestinală ca şi acizii graşi rezultaţi.
� La trecerea prin peretele intestinal se poate realiza oresinteză a gliceridelor din glicerină şi acizii graşi.
� Absorbţia acizilor graşi este facilitată de prezenţacolesterolului, care se esterifică în prezenţa acestora.
� După străbaterea peretelui intestinal, esterii colesteroluluisunt hidrolizaţi cu punerea în libertate a componenţilor.Spre deosebire de acizii graşi superiori, cei inferioritraversează bariera intestinală şi sunt absorbiţi ca atare.
Digestia lipidelor� Transportul acizilor graşi în fluxul sanguin se realizează
după legarea acestora de albumine.
� La nivelul mucoasei intestinale, în enterocite, în prezenţaunor proteine, se formează agregate lipoproteice(chilomicroni) care trecuţi în circulaţia sanguină se separăîn componentele de bază.
� Triacilglicerolii rezultaţi sunt imediat hidrolizaţi de lipazaserică, acizii graşi rezultaţi se leagă de albumina serică şiastfel sunt transportaţi la ficat şi ţesuturile adipoase
� Similare chilomicronilor sunt particulele lipoproteiceVLDL, în care triacilglicerolii sunt de natură endogenă(sintetizate în ficat) şi eliberate direct în sânge.
Hidroliza TG:total ~ 40% - AG, Glicerină;monoacilgliceroli, diacilgliceroli;
Traversarea barierei intestinală;Resinteză a gliceridelor din glicerină şi acizii graşi;Absorbţia acizilor graşi facilitată:
colesterol – esterificare – hidroliză;AG inferiori traversează ca atare;AG superiori.
Transport AG: legarea acestora de albumine;agregate lipoproteice (chilomicroni).
TG stocaţi în ţesutul adipos sunt mobilizaţi:
- hidroliză: glicerină şi AG
- AG – albumine: transport;
- Activare lipază:
catecolamine, glucagon, ACTH
(adenilatciclaza, cAMP).
- Glicerina:
glicoliză; gluconeogeneză.
+ H2O3 lipazã
CH2 OCOR3
CH
OCOR1CH2
OCOR2
CH2
CH
CH2 OH
OH
OH
+R1COOHR2COOHR3COOH
Celule enteraledin pereteleintestinal
Acizi graşi CoA
Acil CoA
Monoacil-glicerol
Proteine
Triacilglicerol
Chilo-microni
Triacilglicerol din dietă
Lipaza
pancreatică
Monoacilglicerol + Acizi graşi
LUMENINTESTINAL
LIMFĂ
Chilomicroni
� Triacilglicerolii stocaţi în ţesutul adipos sunt mobilizaţi prin hidroliză la glicerină şi acizi graşi, care se leagă de albumine în vederea transportării lor în sânge.
� Catecolaminele, glucagonul şi ACTH au activităţi stimulatoare asupra lipazei din adipocite. � Aceşti hormoni stimulează adenilatciclaza din membrana
celulelor adipoase pentru creşterea concentraţiei cAMP, care stimulează proteinkinaza în vederea fosforilării lipazei şi activării acesteia.
+ H2O3 lipazã
CH2 OCOR3
CH
OCOR1CH2
OCOR2
CH2
CH
CH2 OH
OH
OH
+R1COOHR2COOHR3COOH
� Glicerina rezultată prin lipoliză este fosforilată şi oxidatăpână la dihidroxiaceton- fosfat, care se poate izomeriza pânăla gliceraldehid-3-fosfat.
� Gliceraldehid-3-fosfatul = intermediar al căii glicolitice şial gluconeogenezei şi astfel glicerina poate fi convertită înficat fie în piruvat fie în glucoză.
� La nivelul plasmei sanguine, lipoproteinlipaza este enzimacare catalizează hidroliza triacilglicerolilor din chiomicronişi VLDL în vederea punerii în circulaţie a acizilor graşi,după legarea acestora de albumine.
� În absenţa sau deficitul genetic al lipoproteinlipazei esteindusă boala numită hiperlipemie esenţială, care semanifestă prin creşterea concentraţiei sanguine a lipidelor(360mg / 100ml - valoarea normală).
� Cea mai mare parte a grăsimilor de depozitare se găseşte sub formă de triacilgliceroli, restul îl constituie diacilglicerolii, monoacilglicerolii şi colesterolul.
� Intr-un regim bogat în glucide şi lipide este astfel favorizată formarea lipidelor (lipogeneza) şi diminuată hidroliza acestora (lipoliza).
� Acizii graşi liberi din sânge reprezintă aproximativ 5% din totalul lipidelor serice, conversia şi mobilitatea lor fiind foarte puternice fie prin oxidare, fie în biosinteze.
CATABOLISMUL LIPIDELOR
Lipide alimentare
Glucide
Protide
Catabolizare oxidativã
Acizi grasi din ficat
Acizi grasi din lipide de rezervã
În metabolismul lipidelor - ficatul joacă un rol esenţial �catabolizarea şi anabolizarea acestora. Ficatul conţine lipide şi are capacitatea de a selecţiona preferenţial lipide cu conţinut mare de acizi graşi nesaturaţi, de a transforma acizii graşi saturaţi în acizi graşi nesaturaţi (cu o dublă legătură), de a satura acizii graşi monoenici. �Componentele comune ale lipidelor sunt acizii graşi, care formează legături esterice. �Metabolismul lipidelor, din aceste motive, presupune în primul rând metabolismul acizilor graşi.
Catabolismul acizilor graşi
� Catabolizarea acizilor graşi are loc în mitocondrii şi decurge pe calea ββββ-oxidării.
� Alături de acest proces se cunosc şi căi secundare de oxidare ale acizilor graşi denumite αααα-oxidare şi ωωωω−−−−oxidare.
� Produşii intermediari ai acestor oxidări sunt αααα, ββββ sau ωωωω−−−− hidroxiacizi, dependent de poziţia ocupată de atomul de carbon din molecula acidului gras la care s-a produs oxidarea.
Catabolismul acizilor graşi� În αααα-oxidare, catena se scurtează cu un atom de carbon,
eliminat sub formă de dioxid de carbon, dintr-un acid grascu număr par de atomi de carbon rezultând acidul imediatinferior cu număr impar de atomi de carbon.
� În ββββ−−−−oxidare, scurtarea catenei se face prin eliminarea a doiatomi de carbon sub formă de CH3COOH, respectiv acetil-CoA, întotdeauna rezultând acizi cu număr par de atomi decarbon dacă acidul iniţial a avut număr par.
� În ωωωω-oxidare rezultă acizi dicarboxilici cu număr egal deatomi de carbon cu acidul supus oxidării. Procesul estespecific acizilor cu catenă scurtă, producându-se în specialîn plante.
Catabolismul acizilor graşi
Oxidarea completă a acizilor graşi se realizează în trei etape:
� α, β, ω-oxidarea cu formarea preponderent a acetil-CoA
� degradarea oxidativă a acetil-CoA în TCA cu formarea CO2
şi a coenzimelor reduse
� oxidarea coenzimelor reduse în lanţul respirator, care
cuplată cu fosforilarea oxidativă conservă o parte din
energia degajată sub formă de ATP.
Catabolismul acizilor graşi prin β-oxidare (Ciclul Lynen)
� Prima etapă, activarea acizilor graşi, se realizează la nivelul citoplasmei sub influenţa coenzimei A, cu formarea tioesterilor corespunzători macroergici, în prezenţa ATP:
R CH2 COO-
+ HS-CoA
ATP AMP + PPiR CH2 COSCoA
Tiokinazã, Mg 2+
� Pirofosfatul rezultat este rapid hidrolizat în prezenţa pirofosfatazei pentru obţinerea energiei necesară desfăşurării reacţiei.
� Activarea se realizează în afara mitocondriei, esterul neputând penetra membrana internă mitocondrială.
� Trecerea prin membrana internă mitocondrială se realizează cu ajutorul carnitinei (betaină) sub forma acil-carnitinei:
R - C H 2 - C ~ S C o A C o A S H H O - C H - C H 2 - N + - C H 3 R - C H 2 - C - O - C H - C H 2 - N
+ - C H 3 CH3
C H 3
C H 3
C H 3
C H 2 - COOH C H 2 - COO OOH O O
+ +
carnitinã
� Reacţia de transesterificare este catalizată de carnitinaciltransferaza I prezentă pe faţa citosolică a membranei mitocondriale.
� După pasajul grupării acil prin membrana internă, într-o reacţie reversibilă, această grupare este restituită CoASH, carnitina fiind prezentă în toate ţesuturile animale şi în special în muşchi. Reacţia este catalizată de carnitinaciltransferaza II.
� Carnitina eliberată în mitosol traversează membrana mitocondrială prin intermediul translocazei, în schimbul altei molecule de acilcarnitină care intră în matricea mitocondrială din citosol
Traversarea acilcarnitinei prin membrana
mitocondrială prin intermediul translocazei
Acil-CoA Co A
Translocaza
Carnitina
Carnitina
Acilcarnitina
Acilcarnitina
Acil-CoA Co AFaţa membraneidinspre citosol
Membrana internămitocondrială
Faţa membraneidinspre matrice
� Procesul este puternic endergonic şi ireversibil, serealizează în prezenţa ATP, necesitând şi consumulenergiei rezultată la hidroliza pirofosfatului.
� Acilcoenzima A rezultată este permeabilă prin membranaexternă mitocondrială � pătrunde uşor în spaţiulintermembranar, fără a putea ajunge în matriceamitocondrială sub această formă.
� În prezenţa carnitinei din spaţiul intermembranar,acilcoenzima A traversează membrana internă mitocondrială,în prezenţa translocazei, pătrunde în matricea mitocondrială,unde pune în libertate acil-coenzima A, care sub această formăsuferă transformări oxidative prin β-oxidare şi carnitina , careîn prezenţa translocazei revine în spaţiul intermembranarmitocondrial, pentru reluarea ciclului de transporttransmembranar.
Membrana externămitocondrială
R-COOH
R-COSCoA
R-COSCoA
β-oxidare
CoASHATP
AMP
PPi 2 Pi
Membrana internămitocondrială
Carnitina
CoASH
CoASHCarnitina
Spaţiuintermembranar
Matriceamitocondrială
Etapa a doua: dehidrogenarea acil-CoA,
� degradarea se realizează doar intramitocondrial.
� În prezenţa dehidrogenazei FAD dependentă se introduce o legătură dublă în poziţiile (α, β) cu formarea enoil-CoA.
R CH CH C~SCoA
ODehidrogenazã
FADH2FAD
R CH2 CH2 C~SCoA
O
Ca şi în cazul dehidrogenării succinatului din ciclul TCA coenzimaparticipantă este FAD şi nu NAD+, deoarece variaţia energieilibere a acestei reacţii este insuficientă pentru reducerea NAD+.
� În etapa a treia, în urma adiţei apei la enoil-CoA în prezenţa unei hidrataze, se obţine β-hidroxiacil-CoA
R CH CH C~SCoA
O
+ HOH R CH CH2 C~SCoA
OOH
Hidratarea enoil-CoA este o reacţie catalizatăstereospecific
� În etapa a patra, dehidrogenarea grupării β-hidroxiacil se realizează în prezenţa dehidrogenazei,obţinându-se β-cetoacidul corespunzător, hidrogenulfiind preluat de NAD+.
R CH CH2 C~SCoA
OOH
NAD+ NADH
DehidrogenazãR C CH2 C~SCoA
OO
În această reacţie se realizează oxidarea la nivelul atomului decarbon 3 prin convertirea grupării hidroxil în gruparea ceto şigenerarea NADH.
� β-Cetoacilderivatul, în prezenţa unei molecule de CoASH se transformă în alt acil-CoA şi respectiv acetil-CoA
R C CH2 C~SCoA
OO
(Cn)
+ COASHAciltiolazã
C~SCoA
O
R + CoA S~C CH3
O(Cn-2) (C2)
•Acetil-CoA poate participa la ciclul TCA, transformându-se în CO2 şiH2O, iar acil-CoA reîncepe un nou ciclu degradativ.
•Astfel, activarea acizilor graşi are loc doar în prima fază, celelalte fazedesfăşurându-se pe seama energiei eliberate în procesul de oxidare.
•Acizii cu catenă scurtă, CH3COOH, nu există în stare liberă înorganismele animalelor, ci doar ca faze intermediare, sub formă deacil-CoA
� Enzimele β-oxidării sunt prezente în citoplasmă, dar şi în mitocondrii, catabolizarea în mitocondrie fiind legată de respiraţia celulară.
� Acizii organici cu număr impar de atomi de carbon suntdegradaţi prin acest mecanism până la acid propionic, careprin captarea unei molecule de dioxid de carbon setransformă în acid metilmalonic.
� Acidul metilmalonic se transformă în acid succinic şi astfel seintră în ciclul de degradare TCA.
� Succinil-CoA rezultată poate participa la biosintezaporfirinelor şi la gluconeogeneză, după transformarea în acidoxaloacetic.
CH3 CH2 COOH + CO2
CH3
CH
COOH
COOH HOOC CH2 CH2 COOH
R CH CH C~SCoA
ODehidrogenazã
FADH2FAD
R CH2 CH2 C~SCoA
O
R CH CH C~SCoA
O
+ HOH R CH CH2 C~SCoA
OOH
R CH CH2 C~SCoA
OOH
NAD+ NADH
DehidrogenazãR C CH2 C~SCoA
OO
R C CH2 C~SCoA
OO
(Cn)
+ COASHAciltiolazã
C~SCoA
O
R + CoA S~C CH3
O(Cn-2) (C2)
CH3 CH2 COOH + CO2
CH3
CH
COOH
COOH HOOC CH2 CH2 COOH
R CH2 CH2 CH2 COSCoA4 3 2 1
R COSCoACH2
4 3
CH3 COSCoA
R CH2 CH CH COSCoA
R CH2 CH CH2 COSCoA
OH
R CH2 C CH2 COSCoA
O
Operatiile se repetã
CoA
2e- + 2H+
HOH
NADH + H+
NAD+
2 1
Bilanţul energetic la catabolizarea acizilor graşiR CH2 CH2 CH2 COSCoA
4 3 2 1
R COSCoACH2
4 3
CH3 COSCoA
R CH2 CH CH COSCoA
R CH2 CH CH2 COSCoA
OH
R CH2 C CH2 COSCoA
O
Operatiile se repetã
CoA
2e- + 2H+
HOH
NADH + H+
NAD+
2 1
Bilanţul energetic la catabolizarea acizilor graşi
� În fiecare ciclu de reacţie acil-CoA se scurtează cu câte doi atomi de carbon, rezultând alături de acetilul activat câte un mol de FADH2 şi NADH
� În procesul de activare se consumă 1 mol ATP pentru fiecare moleculă de acid gras (două legături macroergice).
� La obţinerea fiecărui mol de acetil-CoA (spiră) rezultă 1 mol FADH2 şi 1 mol NADH � 5 mol ATP.
� NADH + H+ + 1/2O2 + 3ADP + 3Pi NAD++ 3ATP + 4H2O
� FADH2 + 1/2O2 + 2ADP + 2Pi FAD + 2ATP + 3H2O
Bilanţul energetic la catabolizarea acizilor graşi� La degradarea fiecărei grupări acetil-CoA până la
CO2 şi HOH, rezultă 12 mol ATP prin ciclul TCA.
�Deci fiecare spiră dă naştere la 17 mol ATP.
� pentru un mol de acil cu n atomi de carbonrezultă
• n/2 mol acetil,
• (n/2 - 1) mol NADH şi
• (n/2 – 1) mol FADH2.
Bilanţul general energetic este:
� 12n/2 + 3n/2 – 3 + 2n/2 – 2 – 2 = 17n/2 – 7.
Bilanţ energetic:
- un ciclu (spiră): 1mol FADH2 şi 1 mol NADH; 1 mol acetil activat;
- în activare se consumă 1 mol ATP / mol AG;
- TCA / spiră: 12 mol ATP;
- 17 mol ATP / spiră.
Pentru 1 mol acil cu n atomi C:
n/2 mol acetil: (12n/2) mol ATP;
(n/2 - 1) mol NADH: (3n/2 – 3) mol ATP;
(n/2 – 1) mol FADH2: (2n/2 – 2) mol ATP; – 2 mol ATP = (17n/2 – 7) mol ATP.
Bilanţul energetic la catabolizarea acizilor graşi
� Randamentul energetic este superior celui realizatla degradarea oxidativă a glucozei, dar aceastaeste mai uşor accesibilă degradării şi de aceeacelula vie recurge preponderent la degradareaglucozei în scopuri energetice.
� Randamentul de conservare a energiei libere înATP prin β-oxidare este ridicat, de aproximativ40%, valoare apropiată de cele obţinute înglicoliză, ciclul TCA şi fosforilarea oxidativă.
Eficienţa de conservare a energiei la oxidarea acizilor graşi
� se estimează prin raportul dintre energia rezultată lahidroliza ATP şi energia rezultată la arderea acidului pânăla CO2 şi H2O, într-un calorimetru.
Un exemplu � acidul palmitic,� β-oxidarea unui mol � [(17 . 16) / 2 – 7] mol ATP (129 mol
ATP), care corespunde unei cantităţi de energie de -940 kcal,ştiut fiind faptul că la hidroliza unui mol de ATP se eliberează7,3 kcal.
� Arderea 1 mol de acid palmitic � se obţin -2340 kcal,
� Eficienţa de conservare a energiei va fi:
(- 940 / - 2340) . 100 = 40,17%.
Eficienţa de conservare a energiei la oxidarea acizilor graşi
� Se realizează prin ββββ-oxidare până când gruparea –CO–CoA ajunge în vecinătatea dublei legături,
� Se realizează o izomerizare a dublei legături de la cis la trans şi deplasarea acesteia în poziţia α−β,
� hidratarea acesteia, � după care este urmat ciclul degradării ββββ-oxidative.
� Existenţa unei duble legături nu necesită consumarea unui mol FAD, deci bilanţul energetic este apropiat de cel al acizilor graşi:
(17n / 2 – 9) mol ATP / mol acid gras mononesaturat.
o x id a re
O
H3C C O -S C o A
H3CC O -S C o A
H3C
C O -S C o A
α
βγ
3CH3CO-SC oA
HOHα
β
H3CC O -S C o A
HOH
O H
H3C
C O -S C o A
C H 3 -C O -S C o A
H3C
C O -S C o A
β −
6CH3-CO-SC oA
N A D +
N A D H + H +
Catabolizarea acizilor graşi α-ramificaţi
� Se realizează tot prin β-oxidare, α-ramificarea nederanjând procesul general de degradare, rezultând însă un mol de propionil-CoA, care intră în ciclul TCA după absorbţia CO2 :
R CH2 CH CO~SCoA
CH3
FAD FADH2
R CH C CO~SCoA
CH3
HOH
R CH CH CO~SCoA
CH3OH
NAD+
NADH
R C CH CO~SCoA
CH3O
CoASH
R CO~SCoA + CH3 CH2 CO~SCoA
+H+
Catabolizarea acizilor graşi α-ramificaţi
� Propionil-CoA este carboxilată în prezenţa propionil-CoA carboxilazei biotin dependentă, în condiţii endergonice, cu formarea metilmalonil-CoA.
CH3 CH2 C~SCoA
O
ATP AMP + PPi
HOOC CH C~SCoA
CH3 O
Catabolizarea acizilor graşi α-ramificaţi
� Metilmalonil-CoA este convertită în succinil-CoA în prezenţa mutazei specifice în urma unui rearanjament molecular în care gruparea –CO–SCoA este transferată de pe atomul de carbon din pozitia 3.
HOOC CH2 CH2
OC~SCoAHOOC CH C~SCoA
CH3 O
Mutazã
Metilmalonilmutaza implicată în cataliza reacţiei esteactivată de vitamina B12. Succinil-CoA rezultată, intră înciclul TCA pentru degradarea finală.
R CH2 CH CO~SCoA
CH3
FAD FADH2
R CH C CO~SCoA
CH3
HOH
R CH CH CO~SCoA
CH3OH
NAD+
NADH
R C CH CO~SCoA
CH3O
CoASH
R CO~SCoA + CH3 CH2 CO~SCoA
+H+
CH3 CH2 C~SCoA
O
ATP AMP + PPi
HOOC CH C~SCoA
CH3 O
HOOC CH2 CH2
OC~SCoAHOOC CH C~SCoA
CH3 O
Mutazã
Catabolizarea acizilor graşi β-ramificaţi
� Urmăreşte o cale degradativă ocolită, în care se obţine acetil-CoA, alături de un β-cetoacid, a cărui degradare necesită un mol de CoASH, sau participă la ceto-geneză
Catabolizarea acizilor graşi β-ramificaţi
R C H C H 2 C O ~ S C o A
C H 3
F A D H 2 F A D
R C H C H C O ~ S C o A
C H 3
HOH
R C C H 2 C O ~ S C o A
C H 3
O H
C O 2
R C C H C O ~ S C o A
C H 2 C O O H
H O H
R C C H2 C O ~ S C o A
C H 2 C O O H
O H
R C O C H 2 C O O H + H 3 C C O ~ S C o A
Catabolizarea AG prin α-oxidare (peroxizomi):
R CH2 CH2 COOH
FAD FADH2
R CH CH COOH
HOH
R CH2 CH COOH
OH
NADHNAD+
R CH2 C COOH
O CO2
R CH2 COOH
(Cn)
(Cn-1)Difuzie în mitosol: β-oxidare
Catabolizarea AG prin ω-oxidare (microzomi)
H3C (CH2)n COOH
NADP+
NADPH
O2H2C (CH2)n COOH
OH
HOOC (CH2)n COOH
Catabolizarea acizilor graşi prin α-oxidare
� Desfăşurată preponderent în plante, constă în oxidarea atomului de carbon din poziţia α faţă de gruparea carboxil
R CH2 CH2 COOH
FAD FADH2
R CH CH COOH
HOH
R CH2 CH COOH
OH
NADHNAD+
R CH2 C COOH
O CO2
R CH2 COOH
(Cn)
(Cn-1)
Catabolizarea acizilor graşi prin α-oxidare
� Dintr-un acid (Cn) se obţine alt acid (Cn-1) prin eliminarea CO2 în absenţa CoASH.
� Procesul nu se desfăşoară în mitocondrie, ci în peroxizomi, unde procesul de degradare prin α-oxidare este continuat prin β-oxidare cu formarea CH3-CO~SCoA, care difuzează apoi în mitocondrie şi se oxidează mai departe.
Catabolizarea acizilor graşi prin α-oxidare
CCH2)3CH2CH2(CHCH3
CH3CH3
CH CH2OH
CCH2)3CH2CH2(CHCH3
CH3CH3
CH COOH
CHCH2)3CH2CH2(CHCH3
CH3 CH3
COOH
OHCH3
COOHCH
CH3
CH3 (CH CH2 CH2 CH2)3 CH
CO2
β-oxidare
fitol
acid fitanic
acid pristanic
Catabolizarea acizilor graşi prin α-oxidare
� Prin acest proces degradarea acizilor graşi nu necesită prezenţa esterilor carnitinei şi nici a difuziei acestora la nivel mitocondrial.
� Fitolul este un component prezent în plante, care este preluat de rumegătoare şi apoi acesta este preluat de om.
� Dacă procesul degradativ nu este continuat şi încep să se acumuleze produşii intermediari, în special acidul fitinic, apar afecţiuni caracterizate prin dificultăţi progresive neurologice.
Catabolizarea acizilor graşi prin ωωωω-oxidare
� Acizii graşi monocarboxilici cu catene lungi sau scurte sunt oxidaţi la acizi dicarboxilici, prin oxidarea ultimului atom de carbon, în microzomi.
H3C (CH2)n COOH
NADP+
NADPH
O2H2C (CH2)n COOH
OH
HOOC (CH2)n COOH
Catabolizarea acizilor graşi prin ωωωω-oxidare
� Etapa iniţială a procesului necesită prezenţa oxigenului molecular, care este redus în prezenţa unui număr de patru electroni: doi proveniţi din ω-carbanionul acidului gras, iar ceilalţi doi provin din NADPH.
� ω-Hidroxiacizii rezultaţi prin oxidarea acizilor graşi sunt uşor oxidaţi în prezenţa oxidoreductazelor NAD+ dependente, cu formarea acizilor dicarboxilici corespunzători.
� Acizii dicarboxilici rezultaţi sunt catabolizaţi prin β-oxidare începând de la ambele grupări carboxilice, deci cu viteză mare.
CETOGENEZA ŞI CETOLIZA
H3C C CH2 COOH
O
H3C C CH3
O
H3C CH CH2 COOH
OH
acidul acetoacetic acetonã acid β-hidroxibutiric
CETOGENEZA ŞI CETOLIZACorpii cetonici: echivalenţii solubili ai AG
H3C C CH2 COOH
O
H3C C CH3
O
H3C CH CH2 COOH
OH
acidul acetoacetic acetonã acid β-hidroxibutiric
H3C C~SCoA
O
H3C C~SCoA
O+
Tiolaza
CoASHCH2 C~SCoA
O
CH3C
Oacetoacetil CoA
C H 3
C
C H 2
C O O H
O
NADH + H + NAD + C H 3
C
C H 2
C O O H
O H H
Acidul acetic activat� Rezultat în cantităţi mari din β-oxidarea
acizilor graşi, din oxidarea glucozei sub formă
de acetil-CoA,
� este degradat în cea mai mare parte prin ciclul TCA.
� O parte însemnată din aceste molecule poate
urma calea cetogenezei la nivelul mitocondriei hepatice, în care acestea sunt transformate în acetoacetat sau β-hidroxibutirat, produşi care sunt cunoscuţi sub denumirea de corpi cetonici.
Acidul acetic activat� De asemenea acetil-CoA poate participa la
procesul de acetilare a glucozaminei sau colinei cu formarea acetilglucozaminei şi acetilcolinei.
Corpii cetonici
� sunt în special, echivalenţii solubili ai acizilor graşi.
� Acetoacetatul se obţine din acetilul activat în trei etape, prima fiind o reacţie de condensare în prezenţa tiolazei.
H3C C~SCoA
O
H3C C~SCoA
O+
Tiolaza
CoASHCH2 C~SCoA
O
CH3C
Oacetoacetil CoA
Acetoacetatul� Acetoacetil-CoA formată, poate intra în final în
procesul β-oxidării, cu formarea reversibilă a compuşilor de la care s-a pornit, acetil-CoA, datorită reversibilităţii primei reacţii.
� Acetoacetatul astfel preparat se poate reduce în mitocondrie la β-hidroxibutirat în prezenţa hidrogenazei NAD dependentă.
Acetoacetatul
CH2 C~SCoA
O
CH3C
O
H3C C~SCoA
O
+ + HOHCoASH
CH2 C~SCoACH3C
OH O
CH2 COOH
CH2CH3C
O
COOH + H3C C~SCoA
O
•Acetoacetil-CoA în prezenţa unui mol de acetil-CoA se transformă în β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA, prin condensare aldolică.
•Acesta, prin degradare, se transformă în acetoacetat şi acetil-CoA.
ββββ-Hidroxibutiratul
� poate urma de asemenea ciclul de degradare prin β-oxidare şi formarea acetil-CoA
C H 3
C
C H 2
C O O H
O
NADH + H + NAD + C H 3
C
C H 2
C O O H
O H H
ββββ-Hidroxibutiratul
� Prin decarboxilarea spontană a acetoacetatului, care este un β-cetoacid, se obţine acetona
C H 3
C
C H 2
C O O H
O decarboxilare
- CO 2
C H 3
C
C H 3
O
ββββ-Hidroxibutiratul� Acetoacetatul excedentar şi β-hidroxibutiratul sunt eliminaţi
din celulele hepatice în circuitul sangvin, transportaţi la ţesuturi pentru utilizare ca produşi alternativi de ardere, după transformarea în acetil-CoA.
� Ficatul nu posedă echipamentul enzimatic necesar activării corpilor cetonici în vederea utilizării lor în procesele de ardere prin ciclul Krebs şi lanţul respirator, în schimb aceştia sunt utilizaţi ca agenţi energogeni în muşchii scheletici, miocard, diafragmă, creier, rinichi.
� Chiar în condiţii normale ale unui organism, muşchiul inimii şi cortexul renal utilizează ca sursă energetică preferabilă acetoacetatul, în defavoarea glucozei.
� Intrarea acetoacetatului în ciclul degradativ energogen necesită prezenţa succinil-CoA, a tiolazei specifice şi a transferazei prezentă în majoritatea ţesuturilor, dar absentă în hepatocit.
H3C C CH2 COO-
OSuccinil CoA Succinat
H3C C CH2 COSCoA
O
CoA transferaza
tiolazãCoA
H3C C~SCoA
O
H3C C~SCoA
O+
Cetogeneza� Cetogeneza este un proces normal, care se
desfăşoară numai în ficat
� Acidul acetilacetic şi acidul β-hidroxibutiric sunt compuşi importanţi pentru asigurarea energiei în muşchi, în special când glucidele sunt deficitare.
� Cetogeneza hepatică este în mod considerabil crescută în deficienţa celulară glucidică (înfometare) sau în diabet, apărând cetogeneza patologică (cetoza).
Cetogeneza� Într-un regim alimentar bogat în glucide rezultă
cantităţi mari de CO2 şi coenzime reduse NADH şiFADH2, care favorizează catabolizarea corpilor cetonici,împiedicând acumularea acestora în organism.
� Într-un regim alimentar sărac în glucide, corpii cetonicirezultaţi în ficat sunt insuficient utilizaţi şi aceştia aparexcedentar în circulaţie (peste 1 mg / 100 ml).
� Cetogeneza nepatologică poate să apară în înfometare,gestaţie (necesităţile metabolice ale fetusului fiind mari), înlactaţie (sinteza lactozei necesită consumuri suplimentarede glucoză).
Cetogeneza� Cetogeneza patologică este consecinţa unui dezechilibru între
formarea şi degradarea acetilacetatului, fiind un proces de adaptare lacarenţa glucidică
� glucoza nu poate intra în celulele ţesuturilor extrahepatice pentrucatabolism şi organismul trebuie să utilizeze grăsimile stocate înscopuri energetice.
Cetogeneza, gluconeogeneza şi gliconeogeneza au ca factor motricedeficienţa de glucide.
Utilizarea excesivă a lipidelor şi protidelor endogene pentru compensareanecesarului de glucide conduce la cetoză.
Datorită acestui fapt este perturbat echilibrul dintre lipogeneză şi lipolizăîn ţesutul adipos, punându-se în circulaţie cantităţi apreciabile de acizigraşi liberi (Fig. 5.9) care la nivelul ficatului se activează.
Cetogeneza� Acilul activat hepatic poate urma două procese distincte:
� sinteza triacilglicerolilor în citosol sau� β-oxidarea în mitocondrie, după transferul în prezenţa
carnitinei prin membrana mitocondrială.
� În condiţii cetogenetice, concentraţia citratului este mică�
� scăderea activităţii acetil-CoA-carboxilazei� diminuarea concentraţiei malonil-CoA.
� Malonil-CoA este un inhibitor al transferului acil-CoAprin membrana mitocondrială � va fi traversată încondiţii cetogenetice de cantităţi mai mari de acil-CoA
� acetil activat (oxidare in mitocodrie) � defavorizareasintezei TG în citosol.
Cetogeneza� Acetilul activat excedentar obţinut
intramitocondrial în condiţii cetogenetice poateurma de asemenea două căi:� intrarea în ciclul Krebs şi respectiv� sinteza corpilor cetonici.
� Oxaloacetatul obţinut din glucoză, este punctul nodalal transformării acetilului activat excedentar (participăîn prima reacţie a ciclului TCA).
� În condiţii de hipoglicemie, concentraţiaoxaloacetatului va fi diminuată şi astfel va fi avantajatprocesul cetogenetic mitocondrial în defavoareadegradării oxidative.
C H 3
C
C H 2
C O O H
O decarboxilare
- CO 2
C H 3
C
C H 3
O
Ficat: absent echipament enzimatic pentru ardere;Corpi cetonici - agenţi energogeni:
muşchii scheletici (deficit glucidic);miocard (preferabil c.n);diafragmă;creier;rinichi (preferabil c.n).
Cetogeneza: ficat
H3C C CH2 COO-
OSuccinil CoA Succinat
H3C C CH2 COSCoA
O
CoA transferaza
tiolazãCoA
H3C C~SCoA
O
H3C C~SCoA
O+
Cetogeneza hepatică crescută (cetogeneza patologică-cetoza): adaptare la carenţa glucidică
- deficienţa celulară glucidică (înfometare);- diabet.Cetogeneza nepatologică:- înfometare;- gestaţie;- lactaţie;
Rol cetogenic : AG, Leu, Phe, Tyr, Val;
Rol anticetogenic : glucidele, glicerina, Gly, Ser, Ala, Cys,Asp, Glu;
Cetonemia;
Cetonuria.
Eliminarea corpilor cetonici:
săruri alcaline Na+ şi K+;
- scăderea rezervei alcaline;
- acidoza;
Substanţe osmotic active:
- poliurie;
- deshidratare;
- însetare.
Eliminarea din organism a corpilor cetonici
� se face sub formă de săruri alcaline şi înspecial Na+ şi K+
� scăderea rezervei alcaline a sângelui în timp şiapariţia acidozei.
�antrenează odată cu excreţia lor, cantităţiapreciabile de apă (poliurie) care determinădeshidratarea organismului.
� Acetona se elimină ca atare prin urină sauplămâni, de aceea bolnavii cu aceste afecţiuniau miros specific acetonei.
Cetoza
Utilizarea excesivă a lipidelor şi protidelor endogene
Perturbare echilibru lipogeneză / lipoliză în ŢA;
Cantităţi mari de acizi graşi liberi în circulaţie;Ţesut adipos
Acizigraşi
Sânge
Ficat
Acizigraşi
Acil-CoA
Mitocondrie
Acetil-CoA
Corpicetonici
TCA
Citosol Triacilgliceroli
Reglarea cetogenezei
Ţesut adipos
Acizigraşi
Sânge
Ficat
Acizigraşi
Acil-CoA
MitocondrieAcetil-CoA
Corpicetonici
TCA
Citosol Triacilgliceroli
procese care favorizează cetogenezaprocese care nu favorizează cetogeneza
Cetoliza
� reprezintă catabolizarea acidului acetilacetic, la nivelul ţesutului muscular până la acetil-CoA, care apoi este degradat oxidativ în ciclul TCA.
H3C C CH2 COOH
O
CoASHH3C C CH2 COSCoA
O
CoASHH3C C~SCoA
O
2ATP
Reglarea catabolismului acizilor graşi
� Viteza de catabolizare a AG este dependentă deviteza de sinteză a TG la nivelul hepatocitului,care determină formarea şi eliminarea în fluxulsangvin a VLDL, care la rândul lor influenţeazăactivitatea lipoproteinlipazelor.
� Concentraţiile corpilor cetonici degradaţi la nivelul ţesuturilor periferice sunt determinate de ficat, unde aceştia se sintetizează, dar nu se pot oxida în scopuri energogene.
Reglarea catabolismului acizilor graşi
� Prezenţa unei creşteri a concentraţiei acetil-CoA prin β-oxidarea excedentară cuplată cudiminuarea utilizării acestuia
� sinteza excedentară a corpilor cetonici în ficat� eliberarea în fluxul sangvin.
� Creşterea concentraţiei corpilor cetonicisangvini � activarea secreţiei insulinicepancreatice � determină inhibarea lipolizei lanivelul ţesuturilor adipoase � se diminueazăeliberarea AG în sânge.
Reglarea catabolismului acizilor graşi
� ţesuturile animalelor nu sunt capabile săconvertească acizii graşi circulanţi în glucoză,adică acetilul activat nu poate fi convertit înpiruvat sau oxaloacetat pentru a putea intra îngluconeogeneză.
� Acetilul activat poate fi degradat preponderent prinintrarea în ciclul TCA alături de oxaloacetat, careeste continuu regenerat.
Recommended
