Download doc - Intoxicatii digitalice

Farmacologie 2012-2013 Conf.dr. Elena Albu Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

INTOXICAŢIA ACUTA CU DIGITALICE

Digitalicele se extrag din frunzele de Digitalis purpurea (Degeţelul roşu) şi Digitalis lanata (Degeţelul lânos) (plante existente în Europa şi Asia), de oleandru galben (Thevetia peruviana), de lăcrămioare sau din seminţele de Strophantus kombé şi Strophantus gratus (plante existente în Africa).

Intoxicaţia acuta cu glicozizi cardiotonici se produce cel mai frecvent accidental, prin supradozare în cursul tratamentului, în cazul consumului excesiv al unor suplimente conţinând amestecuri de plante sau, mai rar, voluntar, ca tentativă de suicid.

Efecte de supradozare digitalică pot să apară frecvent în cursul terapiei cu glicozizi cardiotonici, deoarece aceste medicamente prezintă un indice terapeutic mic. În plus, foarte frecvent, asocierea cu unele medicamente poate creşte toxicitatea digitalicelor prin diselectrolitemiile induse de medicamentele asociate, respectiv, hipopotasemie, hipomagnezemie, de exemplu: diureticele tiazidice (cum ar fi, hidroclorotiazida), chinidina, amiodarona, propafenona, carvedilol, blocante de canale de calciu, chimioterapice antibacteriene (macrolide, tetracicline), glucocorticosteroizi.

Riscul de supradozare digitalică si toxicitate digitalică poate fi favorizat de: vârsta înaintată, stările de deshidratare, prezenţa insuficienţei renale, a miocarditei, a afecţiunilor pulmonare sau tiroidiene, a tulburărilor electrolitice (în special, hipercalcemie, hipopotasemie, hipomagneziemie).

Titrarea incorectă a dozelor, în special, la copii ce primesc terapie parenterală, reprezintă o cauză frecventă a intoxicaţiei cu digoxin, fiind asociată frecvent de o mortalitate crescută.

Farmacologia glicozizilor cardiotoniciDin punct de vedere chimic, glicozizii cardiotonici prezintă două porţiuni: aglicon

(genină) şi oză (1-4 molecule de zahăr).

Structura chimică a digoxinului

O

OZA OH

CH3

CH3

OH

O

12

3

4

5

67

8

910

1112

13

14 15

1617

zahar aglicon

nucleu steroidic

lactona

Agliconul are în structura sa un nucleu steroidic ciclopentanoperhidrofenantrenic, asemănător cu cel existent în structura acizilor biliari, a hormonilor sexuali, a corticosterizilor.

La carbonul C17 este ataşat un inel lactonic nesaturat responsabil de acţiunea farmacodinamică. Desfacerea inelului lactonic sau saturarea acestuia conduc la pierderea proprietăţilor farmacodinamice ale glicozidului.

1


La carbonul C3 este legată o grupare „HO“ foarte reactivă, de care este legat zahărul, cu rol în solubilitatea moleculei în apă, absorbţie, transport, metabolizare (proprietăţi farmacocinetice). Reactivitatea grupării hidroxil permite obţinerea derivaţilor de semisinteză.

Mecanismul de actiune al glicozizilor cardiotoniciReceptorul pentru glicozizii cardiotonici este reprezentat de Na+/K+-ATP-aza

membranară a celulei miocardice. Principalul mecanism de acţiune al glicozizilor constă în inhibarea Na+/K+-ATP-azei.

Glicozizii cardiotonici sunt inhibitori selectivi puternici ai transportului activ de Na+

şi K+ transmembranar. Ei se leagă de situsul specific al subunităţii alfa de pe faţa extracelulară a Na+/K+, ATP-azei, echivalentul enzimatic al pompei de Na+ celulare. Enzima prezintă o subunitate α şi o subunitate β. Au fost descrise mai multe izoforme ale acestor subunitaţi (3α,2β) cu afinităţi diferite pentru glicozizi digitalici.

Glicozizii cardiotonici se leagă preferenţial la enzima fosforilată la β-aspartatul de pe faţa citoplasmatică a subunităţii α şi o stabilizează în această conformaţie (E2P). K+

extracelular determină defosforilarea enzimei şi scăderea afinităţii glicozizilor cardiotonici pentru enzimă (ca etapă iniţială în translocarea activă în citosol). Aceasta are o aplicare practică importantă – creşterea K+extracelular (preparate cu K+ determină reducerea efectului toxic al digitalicelor).

Atât calciul, cât şi sodiul intră în celula miocardică în timpul fiecărui ciclu depolarizare, contracţie, repolarizare.

Ca++ care intră în celulă prin canalele de calciu tip L (voltaj dependente), în timpul depolarizării, declanşează eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmatic, în cantităţi mari. Astfel, are loc o creştere importantă a concentraţiei calciului din vecinătatea complexului actino-troponină-tropomiozină, interreacţionează cu troponina C, determinând activarea interacţiunii punţilor de legătură dintre ligamentele de actină şi miozină, respectiv, scurtarea sarcomerelor, determinând contracţie.

În timpul repolarizării şi relaxării, Ca++ este, pe de o parte, pompat înapoi în reticulul sarcoplasmatic de către Ca++-ATPaza din membrana reticulo-sarcoplasmatică, unde este legat de calsequestrin, iar, pe altă parte, este expulzat în afara celulei prin:

- schimbul cu Na+ (schimb Na+-Ca2+);- sau prin pompa de Ca2+ (Ca2+-ATP-aza membranară).

2


3


Celula miocardicăCapacitatea de pompare a Ca2+ extracelular depinde de concentraţia de Na+

intracelular. Legarea glicozizilor cardiaci la Na+-K+-ATP-aza membranară şi inhibarea activităţii pompei de Na+ determină o reducere a ratei de expulzare activă de Na+ şi creşterea Na+ citoplasmatic.

Legarea glicozizilor cardiaci la Na+/K+-ATP-aza membranară şi inhibarea activităţii pompei de sodiu determină o reducere a ratei de expulzare activă de sodiu şi creşterea de sodiu citoplasmatic. Această creştere a sodiului intracelular va determina o intrare a calciului intracelular în timpul repolarizării. De aceea, o cantitate importantă de calciu este preluată în reticulul sarcoplasmatic, pentru a putea fi disponibilă elementelor contractile din timpul depolarizării celulare ulterioare şi, astfel, contractilitatea miocardului este amplificată.

Au fost descrise alte trei mecanisme de acţiune posibile ale glicozizilor digitalici, mecanisme care vin să suplimenteze inhibarea sodiu-potasiu ATP-azei membranare:

- facilitarea intrării calciului prin canalele de calciu voltaj dependente membranare;- facilitarea intrării calciului prin canalele de sodiu voltaj dependente membranare;- facilitarea eliberării de calciu din stocurile intracelulare.

Particularităţi de farmacocineticăDigoxinul se absoarbe şi se distribuie lent. Biodisponibilitatea digoxinului

administrat oral este de 95%. Se elimină pe cale renală, 60-80% în formă nemodificată. Debutul efectului se produce după 30-120 minute, în cazul administrării orale şi

după 3-30 minute de la administrarea intravenoasă. Maximul concentraţiei serice se obţine după 2-6 ore de la administrarea orală şi după 5-30 minute de la injectare intravenoasă. Doar 1% din cantitatea totală de digoxin din organism se află în ser, din care 25% este legată de proteinele plasmatice.

Digoxin prezintă un volum larg de distribuţie, fiind de aproximativ 6-10 l/kg corp la adult, de 10 l/kg corp la nou născut şi de 16 l/kg corp la sugari şi copiii mici. Se distribuie la nivelul musculaturii striate, în ficat şi la nivel cardiac.

Timpul de injumătăţire variază între 36-45 ore, fiind prelungit în insuficienţa hepatică şi renală.

Doza terapeutică zilnică variază între 5-15mcg/kg corp. O concentraţie serică de 0,6-2,5nmol/1 (0,5-2ng/ml) asigură eficacitate terapeutică.

Particularităţi de farmacodinamieMiocardul atrial, ventricular, ţesutul miocardic specializat şi fibrele de conducere

prezintă o sensibilitate şi un răspuns diferit la glicozizii cardiotonici. Efectele electrofiziologice reprezintă o sumare a efectului direct al glicozidului pe

celula miocardică şi a efectului produs indirect, prin intermediul SNV.Glicozizii cardiotonici prezintă efecte: - inotrop pozitive; - tonotrop pozitive;- batmotrop pozitive; - cronotrop, dromotrop negative. - scad tonusul vascular prin diminuarea activităţii SNV simpatic; - la doze terapeutice determinând o normalizare a valorilor tensiunii arteriale; - cresc debitul cardiac;- măresc filtrarea glomerulară;- inhibă reabsorbţia tubulară de sodiu şi scad hiperaldosteronismul secundar din insuficienţa cardiacă.

4


La concentraţii plasmatice terapeutice (netoxice), respectiv 1-2ng/ml, digitalicele:- scad automatismul şi cresc potenţialul membranar terminal diastolic maxim în

atrii şi ţesutul nodal sinoatrial, datorat creşterii tonusului vagal şi scăderii activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic;

- prelungesc perioada refractară efectivă;- scad viteza de conducere în ţesutul nodal atrio-ventricular.

La concentraţii plasmatice crescute (toxice) digitalice determină:- bradicardie sinusală;- oprirea sau prelungirea conducerii atrio-ventriculare;- creşterea activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic (efect indirect);- creşterea (directă) a automatismului ţesutului cardiac, cu producerea de aritmii

ventriculare.

Simptomatologia intoxicaţiei cu digitaliceToxicitatea se manifestă clinic când concentraţia serică a digoxinului depăşeste 3,8-

6,4 nmol (3-5ng/ml).Manifestările clinice ale intoxicaţiei acute includ:

- greţuri, vărsături, dureri abdominale, inapetenţă, diaree;- cefalee, astenie, letargie, depresie;- confuzie mentală, delir, halucinaţii, convulsii hipoxice, encefalopatii; - parestezii;- palpitaţii, sincope, hipotensiune, dispnee;- afectarea acuităţii vizuale, fotofobie, diplopie, xantopsie, scotoame şi tulburări

în percepţia culorilor;- necroză tubulară renală.

În cursul intoxicaţiei digitalice se constată tulburări de ritm precum: aritmie sinusală, bradicardie sinusală, tahicardie ventriculară, fibrilaţie, bloc atrioventricular de diverse grade, ritmuri ectopice. Prezenţa tahiaritmiei supraventriculare şi a blocului A-V constituie elemente caracteristice pentru intoxicaţia digitalică.

Modificările EKG sugestive pentru intoxicaţia acută sunt reprezentate de: creşterea intervalului PR, tahicardie atrială cu bloc, tahicardie ventriculară bidirecţională, reducerea intervalului QT, subdenivelare descendentă in “chiuvetă” a segmentului ST.

Hiperpotasemia reprezintă complicaţia electrolitică majoră a intoxicaţiei acute digitalice.

NB: Toxicitatea digitalica din cursul tratamentului cronic cu digitalice este potenţat de diselectrolitemie (hipopotasiemie, hipomagneziemie), facilitate de medicamente asociate (diuretice, corticosteroizi, etc.). În această situaţie clinică, hipopotasiemia este marker de potenţare a toxicităţii şi consecinţă a supradozării, cum se întîlneşte în intoxicaţia acută accidentală cu digitalice. Prin urmare, administrarea sărurilor de potasiu reprezintă tratament în tulburările de ritm induse de supradozarea de digitalice.

Diagnosticul de intoxicaţie acută se bazează pe determinarea nivelului digitalicului în sânge, valori peste 2.0 ng/ml digoxin indicând o posibilă intoxicaţie.

5


Tratamentul intoxicaţiei cu digitaliceObiectivele terapiei constau în reducerea nivelurilor toxice ale glicozidului,

prevenirea complicaţiilor şi reducerea morbidităţii.În supradozarea digitalică, prima măsură terapeutică în intoxicaţia cu digitalice o

constituie întreruperea temporară a digitalicului, cu reluarea administrării unor doze mai mici.

În intoxicatia acuta cu digitală accidentală prin ingestie de plante (oleandru, lăcrămioare, etc.) se va recurge la măsuri generale nespecifice de îndepărtare din organism a medicamentului.

Deoarece inducerea vărsăturilor poate produce stimulare vagală, agravând blocul de conducere deja existent, este recomandată spălătura gastrică cu administrarea cărbunelui activat (1-2 g/kg corp, repetat la interval de 2-4 ore), care reduce absorbţia glicozidului.

Se vor monitoriza funcţiile vitale, se va asigura ventilaţia pulmonară şi oxigenoterapie.

Ca măsuri generale, în supradozarea de digitală, se va recurge la hidratare, reechilibrare hidroelectrolitică, pentru normalizarea valorilor serice ale K+, Ca2+, Mg2+.

În intoxicaţia acută accidental, valorile potasiemiei constituie un element ce reflectă gradul intoxicaţiei, constituind , totodată, un factor important de predictibilitate a morbidităţii şi mortalităţii. Este un element mult mai bine corelat cu evoluţia stării generale a pacientului decât modificările EKG sau nivelul seric al glicozidului (deoarece toxicitatea digitalicului este legată în special de nivelul medicamentului intracelular). Astfel, la pacienţi cu nivel seric al K+ între 5.0-5.5 mEq/L se poate aprecia că riscul de mortalitate este de 50%, iar la valori de peste 5,5mEq/L, mortalitatea este de 100%.

Tratamentul standard pentru normalizarea kaliemiei include administrarea de: bicarbonat, glucoză şi insulină. De asemenea, poate fi utilă administrarea răşinilor schimbătoare de ioni (de exemplu, Kayexalat).

Edetamin sodic se utilizează pentru combaterea hipercalcemiilor.Colestiramina sau colestipol se administrează pentru captarea şi eliminarea

glicozizilor din intestin, întrerupând circuitul enterohepatic al acestora.Pentru combaterea bradicardiei şi a blocului A-V, se pot folosi: Atropină sau

Izoproterenol, iar în cazul lipsei răspunsului, se recurge la stimulare electrică cardiacă.În cazul tahiaritmiei ventriculare, se pot folosi Sulfatul de magneziu, Fenitoin,

betablocante sau Lidocaină.

În intoxicaţiile grave cu digitalice, tratamentul optim este administrarea de anticorpi anti-digitalici, care sunt extrem de eficace prin captarea digitalicului, complexul format eliminându-se urinar.

Anticorpii specifici antidigitală (Digibind), conţinând fragmente Fab (fragment antigen-binding) antidigoxin, pot fi folosiţi pentru tratamentul intoxicaţiilor care nu răspund la măsurile nespecifice aplicate.

Fragmentul Fab este un fragment de imunoglobulină cu specificitate şi înaltă afinitate pentru molecula de digoxin sau digitoxin. Afinitatea acestor anticorpi este de 10 ori mai mică pentru digitoxin decât pentru digoxin.

Administrarea anticorpilor antidigitală se indică în următoarele situaţii:– disritmii ventriculare, bloc A-V grad IV; – bradicardie progresivă care nu răspunde la Atropină; – nivel seric al K+ peste 5.0 mEq/dl;– simptomatologia este rapid progresivă;

6


– toxicitate cronică asociată cu disritmii, simptome gastrointestinale severe, insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogenic sau alterarea statusului psihic;

–concentraţia serică a digoxinului peste 15 ng/ml în orice moment al determinării sau peste 10 ng/ml la 6 ore de la ingestia glicozidului;

–ingestia a 10 mg digoxin la adult sau 4 mg digoxin la copil (0.1 mg/kg).

Debutul acţiunii anticorpilor antidigitală variază între 20-30 minute, iar digoxinul este îndepărtat ireversibil din miocard şi din alte situsuri specifice de legare. După administrarea intravenoasă a Digibind, aritmiile cardiace şi hiperpotasemia se remit în decurs de o oră. Rezoluţia completă a simptomatologiei în intoxicaţia acută se realizează după aproximativ 90 minute.

După administrare intravenoasă anticorpii digoxin-specifici se cuplează imediat cu digoxinul liber intravascular. Acest complex difuzează în spaţiul interstiţial, cuplându-se şi cu digoxinul liber aflat acolo. Gradientul de concentraţie va facilita deplasarea digoxinului intracelular şi a celui care este disociat de pe situsurile de legare cardiace (de pe suprafaţa externă a Na+/K+ -ATP-aza) către spaţiul interstitial şi intravascular. Concentraţia intravasculară a complexului inactiv digoxin-anticorp creşte considerabil.

Deoarece în cele mai multe cazuri este determinat nivelul digoxinului total şi nu a celui liber, monitorizarea valorilor digoxinului seric nu mai e relevantă mult timp după administrarea Digibind. Cea mai corectă metodă o constituie determinarea valorilor digoxinului plasmatic liber, dar în multe cazuri nu se poate realiza, din lipsa aparaturii necesare.

Timpul de eliminare al complexului digoxin-Fab este de 20-30 ore, fiind prelungit în insuficienţa renală. Reapariţia intoxicaţiei digitalice este posibilă deoarece complexul Fab este eliminat mult mai rapid, comparativ cu durata de timp cât se eliberează digoxinul din ţesuturi.

Lidocaina sau Fenitoinul sunt antiaritmicele indicate în tratamentul intoxicaţiei digitalice, când anticorpii antidigitalici sunt ineficace sau nedisponibili.

În absenţa anticorpilor antidigitală este necesară practicarea dializei extracorporale.

7


Supradozarea din tratamentul cu heparine

Anticoagulantele naturale includ heparina (Tromboparine, Vetren), heparinoizii şi hirudina. Mecanismul de acţiune al acestora este reprezentat de inhibarea indirectă, prin legare de cofactori plasmatici, sau directă a trombinei (factor comun în procesul coagulării sângelui):

din primul grup fac parte heparina nefracţionată, heparinele cu greutate moleculară mică: Fondaparin, Calciparină, Enoxaparină, Dalteparină, Tinzaparină şi Danaparoid (lipsite de acţiune anticoagulantă intrinsecă, ele sunt dependente de legarea de antitrombină ca şi cofactor);

al doilea grup include Hirudina şi derivaţii de Hirudină, Bivaluridin şi Argatroban.

Heparina se găseşte în organism mai ales în granulaţiile metacromatice ale mastocitelor, celule din peretele vaselor mici, precapilare, din plamâni, ficat, splină, rinichi, asigurând menţinerea stării fluide a sângelui.

Este un anticoagulant fiziologic, natural, care are acţiune şi in vitro. Concentraţia heparinei în sânge, în condiţii normale, este de 0,01-9 mg%. Aceasta concentraţie creşte în: şoc anafilactic, leucemii, după iradiaţii.

Heparina nefracţionată este o moleculă polizaharidică sulfatată, cu lungime variabilă a lanţurilor moleculare şi un număr variabil de situsuri pentazaharidice biologic active, care permit legarea de antitrombină.

Heparina acţionează ca anticoagulant prin mecanisme diferite, în funcţie de lungimea lanţurilor (greutate moleculară) şi numărul de resturi pentazaharidice.

Calea de administrare pentru heparină este exclusiv parenterală: intravenos sau subcutanat, cea din urmă necesitând doze mai mari, pentru a obţine acelaşi efect datorită unei biodisponibilităţi mai reduse.

În plasmă, heparina se leagă în proporţie diferită de proteinele plasmatice, ceea ce explică variabilitatea efectului său anticoagulant la pacienţi şi posibila rezistenţă la heparină.

Timpul de înjumătăţire este variabil, fiind cuprins între 1-6 ore (în medie, 1,5 ore), fiind crescut la pacienţii cu afectare renală, hepatică sau cu obezitate.

Acţiunea anticoagulantă a Heparinei apare numai după combinarea cu un factor plasmatic numit coheparina. Efectul se manifestă imediat după administrare intravenoasă şi între 20-60 minute după injectarea subcutanată.

Durata acţiunii anticoagulante a Heparinei este proporţională cu doza administrată: la 15 mg, efectul anticoagulant durează o jumătate de oră, iar la 60 mg, 3-4 ore.

Monitorizarea tratamentului cu heparină se face determinând timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) şi ajustând viteza de infuzie intravenoasă, astfel încât să poată fi menţinut un nivel al aPTT între 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori valoarea normală.

Calciparina şi heparinele cu greutate moleculară mică au efecte asemănătoare Heparinei sodice. Calciparina poate fi administrată subcutanat, efectele durând aproximativ 12 ore. Este utilă în cazurile care necesită administrarea prelungită a heparinei, pentru prevenirea şi tratamentul tromboemboliilor.

8


Supradozarea în cursul tratamentului cu heparineSupradozarea cu heparine poate induce apariţia de sângerări necontrolate (prin

împiedicarea formării de fibrină şi interferarea formării protrombinei şi a altor factori de coagulare).

Cel mai mare risc de apariţie a supradozării îl prezintă copiii, cazurile fiind frecvent mortale.

Manifestările clinice includ:- sângerări gingivale spontane sau accentuate de periajul dentar;- sângerări abundente în caz de rănire;- hematoame, echimoze şi peteşii neexplicabile la nivel cutanat;- epistaxis neexplicabil;- hematurie, melenă;- sângerări menstruale abundente şi neexplicabile;- dureri abdominale;- hematemeză;- ameţeli;- cefalee severă sau continuă; - dureri articulare;- dispnee.

Vitamina K nu are efect în supradozarea cu heparină, deoarece aceasta intervine în sinteza de proteine ce activează producerea factorilor de coagulare, iar acţiunea Heparinei interferă o etapă mult mai tardivă a acestui proces. Activarea unor proteine pentru producerea mai multor factori de coagulare nu poate să contracareze efectele anticoagulante ale supradozării cu heparină.

TratamentCa primă măsură terapeutică în supradozarea cu heparine se recurge la întreruperea

administrării anticoagulantului.De asemenea, se vor aplica măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale,

reechilibrare volemică, transfuzie (cu masă plachetară, sânge sau plasmă proaspete congelate, concentratul de complex protrombinic, factor VIIa recombinant).

Medicamentul de elecţie în supradozarea cu Heparină este Sulfatul de protamină (soluţie 1%) administrată intravenous (50 mg, administrată lent, în interval de 10 minute). O doză de 1 mg Sulfat de protamină este eficientă pentru neutralizarea a 100 unităţi de Heparină, care au fost administrate în ultimile 2 ore. Cantitatea de protamină necesară scade în timp, pe măsură ce Heparina e metabolizată.

În cazul heparinelor administrate subcutanat, timpul de înjumătăţire fiind mai lung, este necesară monitorizarea aPTT odată la 3 ore, cu repetarea administrării Protaminei, dacă sângerările continuă.

Neutralizarea efectelor Heparinei se realizează rapid, în aproximativ 5 minute după administrarea Sulfatului de protamină, manifestată prin: reducerea sângerărilor, diminuarea ameţelilor, atenuarea dispneei.

9


Supradozarea din tratamentul cu anticoagulante orale

Anticoagulantele orale sunt folosite în terapie pe termen lung, pentru prevenirea trombemboliilor sistemice, la pacienţii cu fibrilaţie atrială cronică, la cei cu boli cardiace valvulare sau cu proteze valvulare, în tromembolismul pulmonar.

Sunt utilizate, în prevenirea trombemboliilor la pacienţi cu sindroame coronariene, la pacienţi cu valve biologice sau după intervenţii chirurgicale sau ortopedice.

Anticoagulantele orale sunt antagonişti ai vitaminei K, medicamente de sinteză cumarinice şi indandionice.

În grupa anticoagulantelor cumarinice sunt cuprinşi câţiva derivaţi de 4 – hidroxicumarină şi de indan – 1,3 – dionă, care acţionează ca antivitamina K şi sunt activi pe cale orală.

Derivaţii cumarinici sunt antagonişti ai vitaminei K. Ele inhibă gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminală a factorilor de coagulare II, VII, IX, X şi a proteinei C. Gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra interacţiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stând la baza procesului de coagulare sanguină.

Cele mai utilizate anticoagulante orale la noi în ţară sunt: Acenocumarol (Trombostop®, Sintrom®), Dicumarol şi Warfarină.

Acestea blochează procesul de conversie al vitaminei în compusul activ, împiedicând carboxilarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X, proces responsabil de efectul anticoagulant. Acţiunea anticoagulantelor cumarinice este prezentă numai in vivo. Ea se instalează lent şi este de lungă durată, după administrarea derivaţilor cumarinici producându-se diminuarea progresivă a concentraţiei de protrombină (FII), factor VII, factor IX, şi factor X, în funcţie de timpul de înjumătăţire al acestora.

În raport de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină alungirea timpului de tromboplastină cu aproximativ 36-72 ore. La întreruperea medicaţiei, timpul de tromboplastină revine de obicei la normal în câteva zile.

Acenocumarolul se absoarbe rapid după administrarea pe cale orală, cel puţin 60% din doză devenind biodisponibilă sistemic. Concentraţia plasmatică maximă de 0,3 + 0,05 g/ml, este atinsă in 1-3 ore după administrare.

Deoarece concentraţia plasmatică variază individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaţie între concentraţia plasmatică a Acenocumarolului şi nivelul aparent al protrombinei. La aceeaşi doză zilnică, la pacienţii cu vârste peste 70 de ani, concentraţia plasmatică este superioară celei înregistrate la persoane tinere.

Cantitatea de Acenocumarol administrată se regăseşte în plasmă în proporţie de 98,7% legată de proteine (în special, de albumină).

Timpul de injumătăţire al Acenocumarolului este de 8-11 ore. Acesta se metabolizează în cea mai mare parte prin oxidare, cu formarea unor metaboliţi care se pare că sunt inactivi la om. Numai 0,12-0,18% din doza de medicament administrată este excretată nemodificată, prin urină. Excreţia cumulativă de metaboliţi şi de substanţă activă în formă nemodificată, în decursul unei săptămâni, este echivalentă unei proporţii de 60% din doza eliminată urinar şi de 29% din doza eliminată prin fecale.

Monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale

10

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/fecale_3460

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/metabolit_6114

http://www.sfatulmedicului.ro/analize/mutatia-factorului-ii-protrombinei-detectie-si-genotipare_441

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/boala-sistemica_2948

http://www.sfatulmedicului.ro/analize/timpul-de-tromboplastina-partial-activat-sange_98

http://www.sfatulmedicului.ro/analize/timpul-de-tromboplastina-partial-activat-sange_98

http://www.sfatulmedicului.ro/Analize-de-laborator/analize-hematologice-hematocrit-formula-leucocitara-timp-de-coagulare-an_1275

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/calciu_3012

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/factor-de-coagulare_3421

http://www.sfatulmedicului.ro/Alimentatia-sanatoasa/proteinele-mit-si-realitate_1495

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/factor-de-coagulare_3421

http://www.sfatulmedicului.ro/dictionar-medical/vitamina-k_2652


Tratamentul cu anticoagulante orale este dificil de realizat, existând risc crescut de hemoragii, din cauza indicelui terapeutic mic al acestor medicamente.

Datorită poimorfismului genetic şi pentru că există o diferenţă mare de sensibilitate faţă de medicament între diferite persoane şi, în plus, şi posibilitatea interacţiunii cu unele alimente şi medicamente, dozele care să asigure nivelul dorit al anticoagulării sunt foarte diferite şi dependente în timp.

Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile (sau mai mult) după întreruperea tratamentului, fiind dependent şi de timpul de înjumătăţire a diferitelor molecule de tip cumarinic, interval necesar refacerii cantităţii fiziologice de factori ai coagulării.

Monitorizarea tratamentului se face prin evaluarea şi urmărirea unor parametri: INR, TQ (timp Quick), timp de protrombină (TP), hematocrit (Ht), hemoglobină (Hb), supravegherea apariţiei hemoragiilor (gingivoragii, epistaxis spontan, hemoragii conjunctivale, peteşii, hematurie).

Timpul de protrombină este un parametru util în evaluarea funcţiei de coagulare a sângelui. Testul explorează calea extrinsecă şi calea comună / complexul protrombinazei al coagulării (factorul VIII/factor tisular şi factorii X, V, II - protrombina, I - fibrinogenul), fiind descris pentru prima oară în 1935 de către Quick.

Timpul Quick este un timp de coagulare (care măsoară viteza de formare a cheagului), folosit în primul rând pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale. Valorile normale sunt cuprinse între: 11.5 – 15.0 secunde

Deoarece este descrisă o mare variabilitate a timpului de coagulare în funcţie de tromboplastina folosită, pentru evaluarea anticoagulării, se foloseşte un parametru nou INR (International Normalised Ratio):

- INR = (TPpacient/TPmartor) x ISI;- TP - timpul de protrombină determinat al pacientului;- TP martor - timp de protrombină al plasmei normale;- ISI - index internaţional de sensibilitate al tromboplastinei folosite.

Controlul INR se face: zilnic de la iniţierea tratamentului şi până la obţinerea valorii dorite a INR-ului, cel

puţin 2 zile consecutiv; de trei ori pe săptămână, în prima lună de tratament; după stabilirea dozei optime şi obţinerea unei anticoagulări eficiente, INR-ul se va

controla lunar.

Intervalul terapeutic INR - asociat terapei anticoagulante orale este orientativ, astfel: - 2.0 – 3.0 (medie 2.5) – în fibrilaţie atrială, pentru profilaxia trombozei venoase /

emboliei pulmonare, bolilor valvulare, infarctului miocardic dacă se asociază administrarea acidului acetisalicilic (care are şi efect antiagregant plachetar), în cursul intervenţiilor chirurgicale la nivelul şoldului, etc.;

- 2.5 – 3.5 (medie 3.0) – valve cardiace mecanice, episoade recurente de tromboză;- 3.0 – 4.0 (medie 3.5) – infarct miocardic, episoade recente de tromboză asociată

prezenţei valvelor mecanice aortic; - 3.5 – 4.5 (medie 4.0) – episoande recente de tromboză asociată valvelor mecanice mitrale; - 1.5 – 1.9 – prevenirea infactului la pacienţii cu risc crescut, episoade de tromboză cu 3-4 luni anterior.

11


Valori ale INR peste 6 indică un risc major de hemoragie masivă la bolnavul hipertensiv, la cel cu boală cerebrovasculară, sau cu boală ulceroasă.

Timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) este un parametru care evaluează calea intrinsecă (factorii XII, XI, IX, VIII ai coagulării) şi calea comună / complexul protrombinazei al coagulării (factorii X, V, II – protrombină) şi factorul I (fibrinogen).Valorile normale: pentru aPTT sunt cuprinse între 26-32 secunde, iar pentru raportul aPTT între 0.9-1.2 (raportul între valorile din plasma pacientului / valorile din plasma martor).

Supradozarea cu anticoagulante oraleSupradozajul cu anticoagulante orale se poate produce mai frecvent în cazul utilizării prelungite a unor cantităţi zilnice care depăşesc dozele terapeutice.Apariţia supradozării este favorizată şi de o serie de factori asociaţi, precum:vârsta peste 75 ani;hipertensiune (sistolică peste 180mmHg, sau diastolică peste 100mmHg);alcoolism;hepatită cronică;ulcer gastric;tulburări de coagulare, trombocitopenie;asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene.

Debutul şi severitatea simptomelor sunt dependente de sensibilitatea individuală la anticoagulante orale, mărimea supradozajului şi durata tratamentului. În caz de supradozaj, hemoragia este manifestarea principală, care poate să apară după 1-5 zile de la administrarea anticoagulantului. Pot să apară: epistaxis, hematemeză, hemoptizie, hemoragii gastro-intestinale, sângerări vaginale, hematurie (însoţită de colică renală), hemoragii cutanate, sângerări gingivale, hemartroză. Alte manifestări clinice includ: tahicardie, hipotensiune arterială, tulburări circulatorii periferice datorate hipovolemiei, greaţă, vărsături, diaree şi dureri abdominale.Cea mai severă manifestare clinică este hemoragia intracraniană, care frecvent este mortală.Analizele de laborator vor evidenţia valori foarte mici ale timpului Quick (sau valori mari ale INR-ului), prelungirea pronuntaţă a aPTT şi alterarea-carboxilării factorilor de coagulare II, VII, IX şi X. Deoarece timpul de înjumătăţire este variabil pentru antagoniştii de vitamină K (scurt, la Acenocumarol, intermediar, la Warfarină, lung, la Fenprocumonă), supradozarea moderată cu Acenocumarol, poate fi uşor tratată, doar prin omiterea administrării unei singure doze, comparativ cu o supradozarea similară cu Warfarină.

TratamentPentru pacienţii care nu au utilizat anterior anticoagulante orale, nu sunt în comă, nu prezintă convulsii şi semne de sângerare, în interval de o oră de la ingestie, absorbţia anticoagulantului poate fi scăzută, prin provocarea de vărsături şi spălătură gastrică (cu atenţionare asupra faptului că lavajul gastric poate determina sângerare). În lichidul de spălătură gastrică se poate introduce cărbune activat. La pacienţii trataţi anterior cu anticoagulante orale, este interzisă provocarea vărsăturii, existând risc de agravare a sângerărilor. Colestiramina poate creşte marcat eliminarea medicamentului, prin inhibarea circuitului său enterohepatic.

12


Frecvent, scăderea temporară a dozei de Acenocumarol este suficientă pentru a controla sângerările uşoare.Deasemenea, trebuie avut în vedere că înlăturarea efectului anticoagulant mediat prin administrarea de Vitamină K poate fi periculoasă la pacienţii care necesită anticoagulare permanentă, cum sunt cei cu proteze valvulare.

Pacienţii aflaţi sub tratament cu warfarină, prezintă niveluri reduse ale factorilor II, VII, IX şi X ai coagulării, iar corecţia rapidă a tulburărilor hemoragice impun înlocuirea factorilor respectivi. Cea mai eficientă corectare se realizează prin administrarea concentratului de complex protrombinic (PCC). Deşi acest complex conţine factorii II, IX şi X ai coagulării, există o mare variabilitate în ceea ce priveşte cantitatea de factor VII. Complexele ce conţin o cantitate mică de factor VII (numite şi PCC - 3 factori), realizează doar o slabă corectare a INR-ului şi nu sunt recomandate. Doar complexele ce conţin cantităţi mari de factor VII (numite şi PCC – 4 factori) sunt eficiente în combaterea supradozării cu warfarină, ele fiind disponibile doar în Marea Britanie (Beriplex, Octaplex). Sunt capabile să neutralizeze warfarina, în aproximativ 10 minute. Se pot asocia cu Vitamina K în administrare intravenoasă, în hemoragii severe (25–50 u/kg PCC- 4 factori şi 5mg Vitamină K).De asemenea, se poate utiliza factorul VII activat recombinant, care, deşi corectează rapid INR-ul, nu produce efecte evidente asupra reducerii sângerărilor. Nu este recomandat în hemoragiile cu risc vital.Controlul rapid şi complet al coagulopatiei se realizează foarte bine şi prin asociere de PCC cu plasmă proaspăt congelată (care reprezintă o variantă diluată ce conţine factori de coagulare), dar nu permite administrarea unor volume mari (15-30 ml/kg) în mod rapid. Plasma administrată singură realizează o corecţie mai redusă a INR-ului şi se va administra doar dacă PCC nu este disponibil. Nu poate fi indicată în cazul hemoragiilor ce pun în pericol viaţa pacientului. Pacienţii ce prezintă sângerări moderate sau minore pot fi trataţi cu Vitamină K, combinată cu întreruperea administrării sau administrare discontinuă de Warfarină. Corectarea INR-ului se obţine după 6-8 ore de la administrarea intravenoasă a Vitaminei K.Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul Acenocumarolului în decurs de 3-5 ore. În caz de hemoragii moderate, Vitamina K1 se administrează oral (în doză de 2-5 mg); în hemoragii severe, se injectează intravenos (doză de 5-10 mg, în ritm foarte lent: de sub 1 mg/minut). Doze suplimentare de vitamina K1 trebuie administrate la intervale de 4 ore, până la o doză zilnică maximă de 40 mg.Vitamina K1 nu se administrează intramuscular, deoarece există risc de producere a hematomului local, dar nici subcutanat, deoarece efectul este slab. Doze de vitamina K1 peste 5 mg pot determina rezistentă la tratamentul anticoagulant ulterior, pentru mai multe zile. Dacă este necesar, în tratamentul anticoagulant continuu, se poate utiliza temporar Heparină, iar terapia anticoagulantă orală trebuie administrată concomitent. Heparinoterapia se va întrerupe imediat ce s-a obţinut efectul terapeutic.

13


Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale

1. Diuretice.1.1. Diuretice cu structură tiazidică:benzotiadiazine: Hidroclorotiazida, Clorotiazida, Benztiazida, Bendroflumetiazida, Hidroflumetiazida, Ciclotiazida, Politiazida, Ciclopentiazida, Meticlotiazida, Butiazida;analogi şi variante: Indapamida, Metolazona, Clopamida, Clortalidona, Xipamid, Clorexolona, Quinetazona. Efecte adverse:- scăderea K+, Na+, Cl-, Mg2+;- retenţie de calciu (hipercalcemie) şi de acid uric (hiperuricemie);- tulburări metabolice (hiperglicemie, hiperlipidemie, rezistenţă la insulină);- alcaloză metabolică;- fenomene de hipersensibilizare (rash, febră, purpură).

1.2. Diuretice de ansă: acizi carboxilici: Furosemid şi derivaţii săi (Bumetanida, Piretanida); Acid etacrinic şi analogii săi (Indacrinona, Ticrinafen);derivaţi de sulfoniluree: Torsemid.Efecte adverse:- scăderea K+, Na+;- hipercalciurie; hipermagneziurie; - alcaloză metabolică;- hipoacuzie (Acid etacrinic) → determină creşterea riscului de ototoxicitate la aminoglicozide, în cazul asocierii cu acestea;- determină creşterea riscului de condrotoxicitate la fluorochinolone în cazul asocierii cu acestea.

1.3. Diuretice care „economisesc“ potasiul: antagonişti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron:neselectivi pe receptorii pentru hormonii steroidieni: Spironolactona, Prorenona; selectivi pe receptorii pentru aldosteron: Eplerenona; antagonişti fiziologici (inhibitori ai transportului de Na+ în tubul colector): Amilorid, Triamteren. Efecte adverse:- hiperkaliemie;- tulburări endocrine: ginecomastie, hirsutism, dereglări menstruale (antagoniştii receptorilor pentru aldosteron);- anemie megaloblastică la pacienţi cu ciroză hepatică (Triamteren);- creşterea ureei sanguine, intoleranţă la glucoză (Amilorid).

2. Agenţii simpaticolitici:Antagonişti ai receptorilor adrenergici:antagonişti ai receptorilor α1-adrenergici - Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin

14


Prazosin: - antagonist selectiv şi cu acţiune puternică la nivelul receptorilor α1 de la nivel arteriolar; - determină scăderea rezistenţei arteriolare cu reducerea tensiunii arteriale.Indicaţii:- HTA la bolnavii cu diabet zaharat;- HTA la pacienţii cu gută la care nu se pot administra diuretice sau β-blocante; - HTA la pacienţii cu dislipidemii (deoarece influenţează favorabil profilul lipidelor plasmatice, scăzând nivelul colesterolului seric). Efecte adverse: - după prima doză apar: ameţeli, palpitaţii, lipotimie (astfel încât este necesar ca bolnavul să fie menţinut în clinostatism o perioadă de 30-60 minute);- tratamentul se începe cu doze mici (1mg) administrate seara, la culcare.

Antagonişti ai receptorilor β-adrenergici: - reduc tensiunea arterială datorită scăderii forţei de contracţie a cordului, scăderii debitului cardiac (prin inhibarea influenţei beta 1 adrenergice cardiostimulatoare sau prin scăderea secreţiei de renină, ca urmare a blocării eliberării de adrenalină la nivelul zonei juxtaglomerulare renale);- blochează acţiunea catecolaminelor circulante, scăzând necesarul de oxigen la nivelul muşchiului cardiac ischemic.

Antagonişti semiselectivi ai receptorilor β-adrenergici (blocante semiselectiveβ1β2-adrenergice): fără activitate simpatomimetică intrinsecă (fără ASI): Propranolol, Nadolol, Sotalol, Timolol → contraindicaţii: insuficienţă cardiacă, bradicardie, bloc A-V, hipotensiune arterială, diabet zaharat, astm bronşic, dislipidemii; cu ASI: Pindolol, Penbutolol, Carteolol; pot fi administrate la pacienţii cu HTA şi insuficienţă cardiacă congestivă sau cu bradicardie (peste 50 bătăi/minut).

Antagonişti selectivi ai receptorilor β1-adrenergici (blocante selective ale receptorilor β1-adrenergici)- fără ASI: Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Esmolol, Nebivolol (Nebivolol este şi eliberator de NO → este contraindicat la pacienţii cu glaucom); pot fi administrate la pacienţii cu HTA şi cu astm bronşic incipient;- cu ASI: Acebutolol, Celiprolol; pot fi administrate la pacienţii cu astm bronşic incipient şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau cu bradicardie (peste 50 bătăi/minut).

Indicaţii:- stadiul I al HTA cu debit cardiac crescut la tineri;- HTA (au efect benefic pe termen mediu sau lung prin controlul hipertensiunii, prevenirea tahicardiei şi favorizarea regresiei hipertrofiei ventriculare stângi);- HTA şi cardiopatie ischemică, angină pectorală, aritmii cardiace;- HTA şi infarct miocardic; - HTA în hipertiroidii;- glaucom;- profilaxia migrenei. Atenţie ! Nu se întrerupe brusc tratamentul cronic cu β blocante, deoarece apare sindromul de abstinenţă, cu tahiaritmii şi se precipită apariţia infarctului de miocard.

15


Antagonişti ai receptorilor α şi β-adrenergici (blocante α1,β1,β2 adrenergice fără ASI şi captatoare de radicali liberi de oxigen) - Labetalol, Carvedilol, Medroxolol, Bucindolol → sunt indicate în special în tratamentul HTA post - infarct de miocard.

Blocant α1 postsinaptic, stimulant α2 presinaptic, agonist 5HT1A: Urapidil: Este folosit ca a doua linie de terapie la pacienţii cu HTA, care nu răspund la tratament antihipertensiv clasic, avantajul său fiind acela că nu produce tahicardie reflexă.Poate fi administrat la pacienţi cu HTA şi diabet zaharat sau dislipidemie (deoarece îmbunătăţeşte metabolismul glucidic şi lipidic).Administrat i.v. este folosit în criza hipertensivă, în hipertensiunea postoperatorie, în preeclampsie.

Neurosimpaticoliticle cu acţiune predominant centrală:stimulante ale receptorilor a2 presinaptici şi imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Dexmedetomidina → determină scăderea nivelului reninei plasmatice; stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1: Moxonidina, Rilmenidina; cu mecanisme asociate de acţiune: Metildopa; Guanabenz; Guanfacina. Neurosimpaticoliticle cu acţiune predominant centrală determină scăderea nivelului reninei plasmatice.

Clonidina este un agonist α2 adrenergic presinaptic, cu acţiune îndeosebi centrală, la nivelul nucleului vasomotor bulbar (nucleul reticulat lateral). Consecutiv acţiunii sale, se produce diminuarea tonusului simpatic periferic şi favorizarea reflexelor vagale cardioinhibitorii. Clonidina este şi agonist al receptorilor imidazolinici I1 şi antagonist parţial al receptorilor α1

postsinaptici. Este indicată în tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale (numai pe cale orală sau sub formă de patch-uri transdermice; este contraindicată administrarea sa pe cale intravenoasă). Contraindicaţiile Clonidinei sunt reprezentate de: stări depresive (depresii endogene), sarcină, insuficienţă renală severă, diabet zaharat, dislipidemii, bradicardie, bloc atrio – ventricular, sindrom Raynaud, feocromocitom.

Rilmenidina prezintă următoarele indicaţii: HTA uşoară / moderată (în cazul controlului insuficient cu alte grupe de antihipertensive sau/şi când există contraindicaţii la alte grupe de antihipertensive) la tineri, la pacienţi cu hipertrofie ventriculară stângă, cu diabet zaharat, cu ateroscleroză cerebrală, cu insuficienţă renală (până la un clearance al creatininei peste 15 ml/min), cu isuficienţă hepatică.

Moxonidina este indicată în tratamentul HTA moderate. Rilmenidina şi Moxonidina nu determină tulburări metabolice. Contraindicaţiile Rilmenidinei şi Moxonidinei sunt reprezentate de: depresii severe,

insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 15 ml/min), sindrom Raynaud.Metildopa este indicată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale; constituie

tratament de elecţie în HTA din sarcină. Contraindicaţiile acestui medicament sunt reprezentate de: primele 6 luni de sarcină; depresii; afecţiuni hepatice; boală Parkinson; feocromocitom; glaucom.

Guanabenz şi Guanfacina prezintă următoarele indicaţii: HTA cu hiperreninemie la adultul tânăr, la pacienţii cu leziuni coronariene, cu infarct miocardic în antecedente, cu hipertrofie ventriculară stângă. Contraindicaţiile acestor medicamente sunt reprezentate de: sarcină; feocromocitom; depresii; copii sub 12 ani.

16


3. Inhibitori ai producţiei sau activităţii angiotensinei:Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) – Captopril, Zofenopril; Lisinopril, Enalapril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Benazepril; Fosinopril; Trandolapril, Moexipril, Spirapril, Cilazapril, Alacepril, Altiopril, Fentiapril, Pivalopril, Delapril, ImidaprilSe va avea în vedere că prima administrare a acestora trebuie să se facă seara, la culcare, deoarece, în special după prima doză, se produce o hipotensiune arterială marcată.Efecte adverse:- hipotensiune arterială; - hiperkaliemie;- tuse seacă;- angioedem; - agranulocitoză;- proteinurie;- insuficienţă renală la persoane cu stenoză a arterei renale; - suprimînd efectul vasoconstrictor al angiotensinei II pe arteriola eferentă a glomerulului, pot diminua filtrarea glomerulară; ei determină diminuarea presiunii intraglomerulare renale; aceasta explică faptul că, în unele cazuri, după un tratament cu IEC se poate manifesta o insuficienţă renală; pe de altă parte, acest effect de reducere a filtrării glomerulare de către IEC constituie un avantaj pentru protecţia funcţiei renale şi în reducerea proteinuriei la unii pacienţi cu diabet zaharat; - efecte teratogene. Contraindicaţii: sarcină, stenoză renovasculară bilaterală sau stenoză pe rinichi unic; creatininemie (> 3 mg/dl); hyperkaliemie (> 5,5 mEq/l); angioedem în antecedentele personale; hipotensiune arterială (< 90 mm Hg). IECA determină scăderea nivelului reninei plasmatice.

Antagoniştii competitivi ai receptorilor de tipul 1 pentru angiotensina II – Valsartan, Losartan, Candesartan, Telmisartan, Irbesartan, Eprosartan (nu produc tuse seacă sau angioedem): - împiedică producerea efectelor biologice ale angiotensinei II, mimând efectele IECA; - au acţiune benefică prin prevenirea fibrozei şi promovarea regresiei fibrozei miocardice.Indicaţii:- HTA la pacientul cu insuficienţă cardiacă, cu insuficienţă ventriculară stângă sau ambele; - HTA post infarct de miocard; - HTA la pacienţi care nu răspund la terapie cu IECA.Contraindicaţii: sarcină, stenoză renovasculară bilaterală sau stenoză pe rinichi unic; creatininemie (> 3 mg/dl); hyperkaliemie (> 5,5 mEq/l); hipotensiune arterială (< 90 mm Hg).

4. Blocate ale canalelor de calciu: cu acţiune neselctivă (la nivelul vaselor şi al cordului) → Nifedipina, Nicardipina, Amlodipina, Nitrendipina;Verapamil; Diltiazem;cu acţiune selectivă pe vase: Felodipina, Isradipina, Nisoldipina;cu acţiune selectivă pe vasele cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; cu acţiune selectivă pe cord: Bepridil.Prticularităţi farmacologice: determină scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (cu excepţia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);scad rezistenţa periferică, diminuă fluxul sanguin coronarian, scad debitul cardiac (cu excepţia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);

17


prezintă efect inotrop, cronotrop şi dromotrop negativ (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular);reduc vasospasmul cerebral, putând fi indicate pentru prevenirea leziunilor post-ischemice cerebrale (după traumatisme craniocerebrale), în tulburările de irigaţie periferică şi cerebrală (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu relativ selective la nivelul vaselor cerebrale).

Indicaţii:tratamentul de fond al HTA (cu excepţia Bepridil, Nimodipină, Cinarizină);HTA cu angină pectorală (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular, precum şi a blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul vaselor cerebrale - Nimodipină, Cinarizină);HTA cu tahiaritmii (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei Nimodipinei, Cinarizinei); angină pectorală (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei Nimodipinei, Cinarizinei); tahiaritmii (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular, precum şi a blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul vaselor cerebrale - Nimodipină, Cinarizină). Efecte adverse: - hipotensiune arterială (cu excepţia Bepridil); - edeme periferice (Nifedipină, Diltiazem); - cefalee (Nifedipină, Verapamil); - tahicardie, rash facial (Nifedipină);- cardiodepresie, bloc A-V (Verapamil, Diltiazem);- constipaţie (Verapamil); - torsada vârfurilor (Bepridil). Contraindicaţii: - bloc A-V, insuficienţă cardiacă (Verapamil, Diltiazem – deprimă funcţia cardiacă);- asocierea blocantelor de canale de calciu cu blocantele beta adrenergice.

5. Vasodilatatoare cu mecanisme de acţiune diferite: Hidralazină; Dihidralazină; Minoxidil, Diazoxid (pentru hipertensiunea severă, care răspunde slab la alte terapii).

Hidralazina (determină creşterea producţiei de renină plasmatică şi retenţie de apă şi sodiu) este indicată ca alternativă în tratamentul de fond al HTA. Se foloseşte în special în preeclampsie. Efecte adverse: după prima doză apar transpiraţii, cefalee, reacţii imunologice (erupţii cutanate, febră);după tratament îndelungat apar polinevrite, fenomene autoimune de lupus eritematos sistemic, edeme, granulocitopenie, anemie aplastică, lăcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecreţie gastrointestinală, spasme intestinale, diaree, crize anginoase la coronarieni.Contraindicaţii: insuficienţă renală;sarcină, alăptare;epilepsii; polinevrite; ulcer peptic; anemii.

18


Minoxidil, Diazoxid (deschid şi activează canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativă în tratamentul HTA severe. Ambii derivaţi determină retenţie hidrosalină, hipertrichoză, creşterea nivelului reninei plasmatice. Diazoxid determină hiperglicemie, tranzitorie după prima doză, puternică după administrare îndelungată.

6. Ketanserina – este un antagonist al receptorilor 5HT2A, 5HT1C, α1, H1 - cu acţiune periferică.Efectul său antihipertensiv nu se asociază de tahicardie reflexă. Este folosită în special în chirurgia cardiacă.

7. Dihidroergotoxina (antagonist parţial al receptorilor α1,α2 şi antagonist al receptorilor 5-HT2) poate fi folosit ca adjuvant în tratamentul HTA.Efecte adverse:greţuri, vărsături, diaree;toxicitate endotelială;somnolenţă, hipotensiune marcată accentuată de ortostatism;la doze mari, ergotism;nefrotoxicitate, hepatotoxicitate.Contraindicaţii:psihoze endogene;sarcină, alăptare; insuficienţa hepatică;insuficienţa renală.

19


Tratamentul urgenţelor hipertensive

Terapia hipertensiunii arteriale (HTA) severe constituie o urgenţă şi se va realiza prin administrare intravenoasă a antihipertensivelor.

Enalapril (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) – debutul acţiunii se realizează în 15 minute după administrare i.v.

Furosemid (diuretic de ansă) – i.v.După 5 minute de la administrare, se produce mai întâi un efect vasodilatator, apoi, după 15 minute se manifestă efectul diuretic.

Labetalol (α,β blocant) – după administrare i.v. efectul se manifestă în aproximativ 5-10 minute.

Ketanserină (antagonist al receptorilor 5-HT1C şi 5HT2) – debutul acţiunii fiind după 10 minute de la administrarea i.v.

Alternative

Nitriţi-nitaţi – Nitroglicerină (efectul este rapid în 2-5 minute după administrare i.v.), Nitroprusiat de sodiu (după injectare i.v. efectul este aproape instantaneu).

Vasodilatatoare directe (sunt activatoare ale canalelor de K+ vasculare) – Diazoxid (efectul se produce după 1-5 minute de la administrarea i.v.), Minoxidil.Efecte adverse: scad brutal valorile tensiunii arteriale, în administrare cronică determină hipertrihoză (Minoxidil), hiperglicemie, hiperuricemie (Diazoxid), retenţie hidrică, tahicardie, risc de declanşare a crizei de angină pectorală.

Ganglioplegice – Camsilat de trimetafan – i.v.Efecte adverse: - hipotensiune arterială; - retenţie acută de urină, uscăciune a gurii, constipaţie; - tulburări vizuale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale din feocromocitom

Fentolamina şi Fenoxibenzamina sunt utilizate în tratamentul local intraoperator şi postoperator al feocromocitomului.

Fentolamina (blocant neselectiv al receptorilor α1, α2 adrenergici; stimulant al receptorilor M; stimulant al receptorilor H1 şi H2; antagonist al receptorilor 5-HT2) nu produce hiperlactacidemie.Contraindicaţii: - ulcer peptic, - hipovolemia din şocul cardiogen.

20


Fenoxibenzamina este un blocant mai puternic α1 decât α2; blocant al receptorilor M; blocant al receptorilor H1; antagonist al receptorilor 5-HT2; stimulator al eliberării şi blocant al recaptării noradrenalinei; blocant al transportului tubular renal al bazelor organice.

Efecte adverse:- tahicardie reflexă, - edem al mucoaselor,- dezorientare temporo-spaţială,- tulburări de dinamică sexual;- efecte antimuscarinice.

Labetalol (blocant α1,β1,β2) se foloseşte în crizele de HTA din feocromocitom.

Metirozina (blochează enzima care intervine în procesul de sinteză a dopaminei, astfel încât se împiedică sinteza de noradrenalină) se indică în feocromocitomul metastatic neoperabil.

Ca alternativă de tratament în urgenţele hipertensive din feocromocitom se foloseşte Haloperidol (neuroleptic din grupa butirofenone), injectabil.

21


Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul insuficienţei cardiace

Terapia insuficienţei cardiace (IC) are drept obiective: reducerea presarcinii, creşterea contractilităţii miocardice, reducerea postsarcinii, ameliorarea aportului de oxigen şi a nutriţiei tisulare. Terapia disfuncţiei sistolicePacientul cu insuficienţă cardiacă cauzată de disfuncţia ventriculară stângă sistolică cu supraîncărcare de volum, necesită administrare de diuretice de ansă, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau beta-blocante. Glicozizii cardiotonici pot ameliora simptomatologia şi îmbunătăţi calitatea vieţii pacientului cu insuficienţă cardiacă severă.

Terapia disfuncţiei diastoliceOpţiunile farmacologice pentru disfuncţia diastolică includ: diuretice, nitraţi, blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Scopul tratamentului este de a scădea supraîncarcarea de volum şi presiunile de umplere ventriculară crescute.

1. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA):- se pot administra la pacienţi cu IC produsă ca urmare a insuficienţei ventriculare stângi, indiferent de clasa NYHA (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, Ramipril şi alţi reprezentanţi ai clasei).

2. Beta blocante (Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Metoprolol): - constituie medicaţia de primă alegere la pacienţii cu IC cronică produsă ca urmare a insuficienţei ventriculare stângi; - au efect benefic pe termen mediu sau lung prin controlul hipertensiunii, prevenirea tahicardiei şi promovarea regresiei hipertrofiei cardiace; - iniţierea terapiei se face cu doze mici de beta blocante, care se cresc gradual, până la doza necesară, cu monitorizarea corespunzătoare a pacientului.

3. Inhibitori ai receptorilor pentru angiotensina II (tipul 1) → Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan: - împiedică producerea efectelor biologice ale angiotensinei II, mimând efectele IECA; - au efect benefic prin prevenirea fibrozei şi promovarea regresiei fibrozei miocardice; - sunt indicaţi în IC, insuficienţa ventriculară stângă sau ambele, apărute după infarct miocardic, la pacienţi care nu răspund la terapia cu IECA.

4. Diuretice economisitoare de potasiu (Spironolactonă, Eplerenonă): - se indică la pacienţi cu IC produsă ca urmare a insuficienţei ventriculare stângi, dacă nu există contraindicaţii legate de afectarea funcţiei renale sau hiperpotesemie; - efectele cele mai evidente se constată la pacienţii simptomatici, la cei cu cardiomegalie, cu funcţia de pompă alterată şi cu fracţie de ejecţie scăzută; - la pacienţii cu IC, care au suferit un infarct miocardic, la cei cu fracţie de ejecţie ventriculară sub 40% şi la cei cu diabet zaharat, se preferă Eplerenona, dacă nu există contraindicaţii legate de afectarea funcţiei renale sau hiperpotesemie; de asemenea, Eplerenona va substitui Spironolactona la pacienţii care prezintă ginecomastie.

22


5. Alte diuretice: - medicaţia diuretică este indicată în IC pentru reducerea edemelor şi implicit a dispneei;- în cele mai multe cazuri de IC, în special dacă pacienţii prezintă şi edem pulmonar acut, diureticele de elecţie sunt cele de ansă (Furosemid), deşi şi diureticele tiazidice (Hidroclorotiazida) pot fi suficiente, atunci când retenţia hidrică este uşoară sau moderată; - tendinţa diureticelor de ansă de a cauza hipopotasemie este contrabalansată de IECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină sau de către Spironolactonă; nivelul potasiului seric trebuie monitorizat în permanenţă, cu menţinerea sa în limitele 4-5 mmol/l, iar ajustarea dozelor de medicamente se va face corespunzător, pentru prevenirea apariţiei hipo- sau hiperpotesemiei; - la pacienţii cu importantă retenţie hidrosalină se pot utiliza asocieri diuretice: Metolazonă, Bumetamidă, Torsemid, Acid etacrinic, dar acestea prezintă un risc crescut de apariţie a hipopotasemiei şi hipomagneziemiei.

6. Glicozizi cardiotonici (Digoxin):- administrarea digitalicelor este rezervată doar pacienţilor cu IC severă şi care nu răspund la terapie.; - toxicitatea digitalică este crescută în prezenţa hipopotasemiei7. Antiagregante plachetare (Acid acetilsalicilic,în doză antiagregantă; Clopidogrel)Dubla terapie antiagregantă cu Acid acetisalicilic în doză de 75 mg sau 100 mg şi Clopidogrel este utilizată frecvent în prevenţia evenimentelor aterotrombotice la pacienţii cu IC, în special la cei cu antecedente de infarct miocardic.8. Hidralazina are efect benefic la pacienţi cu IC datorită efectului său inotrop pozitiv, iar ISDN (isosorbid dinitrat) este util pentru prevenirea ischemiei miocardice.

23