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InterneBregenz

Bernhard Föger16. Februar 2005

LKH Bregenz

Stellenwert rekombinanter Insuline in der Therapie des Typ 2-Diabetes

Fortschritte bei Typ 2 DM1995 bis 2005

InterneBregenz

„umfassende Behandlung“ (4S, UKPDS HTN, LIFE, Steno-2, CARDS….)→ konsequenter Zielwertorientierung→ Entwicklung diabetesspezifischer Zielwerte

„kontinuierliche“ Eskalation antihyperglykämischer Therapien → weil progressive Erkrankung→ orale Kombinationen und OA/Insulin-kombinationen

„empowerment“

Steno-2 InterneBregenz

Steno-2 Studie (Gaede et al, NEJM, 2003)

Intensivierte Therapie des • Diabetes mellitus• Hyperlipidämie• Hypertension

• Microalbuminurie• ASS

Reduktion des micro- und macrovaskulären Risikos um 50 %

Pathogenese DM Typ 2 InterneBregenz

Insulinsekretion

Blutzucker

Normal GestörteZuckertoleranz

Diabetes mellitus Zeit

Insulinresistenz

FFS und Glukosetransport

Insulin

IRS-1/IRS-2 Ser/Thr- P lierung IRS-1/IRS-2 Tyr- P lierung

PKC

Ser/Thr-K

Fettsäure

LC-Acyl-CoADAG

PI-3 K

Glukose

Glukose

GLUT-4

Diabetes-diagnoseInterneBregenz

According to Flegal K (NHANES III), National Center for Health Statistics, 1997; Diabetes Care 1997; 20: 7

0

5

10

15

42

34-

3.3-

87-

75-

4.9-

90-

86-

5.1-

93-

94-

5.2-

96-

102-

5.4-

98-

112-

5.5-

101-

120-

5.6-

104-

133-

5.7-

109-

154-

5.9-

120

195

6.2

Fasting

Postprandial HbA1c

Fasting blood glucose

Postprandial blood glucose

HbA1c

Retinopathyrisk (%)

Starting from a threshold, the retinopathy risk increases dramatically.

mg/dL

mg/dL

%

Auswahl von Antidiabetika

Pathophysiologie

Evidenz Akzeptanz

InterneBregenz

„Process of Change“ Modell(nach Prochaska, Di Clemente)

Pre-contemplation

Contemplation

Implementation

Maintenance

Failure

Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (1)

Klassifikation Typ 2 Diabetes korrekt ?GAD-AK ? pankreopriv ? Hepatogener DM ? Steroid-DM ?MODY ?

Pathophysiologie Typ 2- Diabetes (2)

Diabetes-“stadium“ ?Fett-distributionC-peptid, Insulin, HbA1c, HOMAHyperglykämie postabsorptiv oder postprandial ?Response auf versch. Antidiabetika ?Dosis versch. Antidiabetika ?Hyperosmolare bzw. ketoazidotische Entgleisungen ?

ED (Diabetes-laufzeit) ? Mikro-, Makro-angiopathie ?Hypoglycemia unawareness ?

Pathophysiologie → Antidiabetikum ?

postprandiale HyperglykämieAcarboseSulfonylharnstoffeGlinide

Normal-InsulinRasch-wirkende Analoga

früher Typ 2-DM (A, B)

später Typ 2-DM nach Korrekturder NBZ-werte

Steroid-DM, hepatogener DM

Pathophysiologie → Antidiabetikum ?

postabsorptive HyperglykämieMetforminGlitazone

Basal-Insulinlang-wirkende Analoga

„später“ Typ 2-DM

Kombination von Antidiabetika bei Typ 2 DM

AcarboseSulfonylharnstoffe

Glinide

Normal-InsulinRasche Analoga

&MetforminGlitazone

Basal-Insulinlange Analoga

postprandial nüchtern

Typische Fehler in der Diabetes-thx

glucozentrisch

Optimierung der- Glykämie- Hypertonie- Lipidprofil- Thrombozytenfunktion- Albuminurie- Komplikationen

Vor/Nachteile von Antidiabetika (1)

weniger β-zell-erschöpfung:Acarbose

MetforminGlitazone

mehr β-zell-erschöpfung:Sulfonylharnstoffe

GlinideInsulin + Analoga ?

β-zell-erschöpfung

UKPDS: DM Typ 2-eine progrediente Erkrankung

6

7

8

9

2 4 6 8 10

Hb

A1c

(%

)

KonventionellGlibenclamidChlorpropamidMetforminInsulin

0 Jahre

UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-853.

Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (1)

Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)

Frauen nach GDM

Placebo (n=133)

TRO 400mg/d (n=133)

Randomisierung

Follow-up:FPG alle 3 MonateIVGTT zu Monat 3OGTT jedes Jahr

Tripod-studie: -zell Protektion nach GDM (2)

Buchanan TA, Diabetes 51: 2796 (2002)

0

2

4

6

8

10

12

14 PlaceboTroglitazon

PL

AC

EB

O

TR

O

Dia

bete

sinz

iden

zrat

e (%

/a)

-55% (!)

letzter OGTT 8 Monate nach Ende der doppelblinden

Medikationsgabe


weniger Gewichtszunahme:Acarbose

Metformin

III. Gen.-SulfonylharnstoffeGlinide

Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir

mehr Gewichtszunahme:Glitazone (qual ?)

II. Gen.-Sulfonylharnstoffe

Normal-Insulin NPH-Insulin

Gewichtszunahme

UKPDS: Gewichtszunahme

KG unter Insulin Detemir in Phase III-Studien

Studies in type 2

diabetes # ##† ‡

Standl Vague De Leeuw

Pieber Pieber Home Home Russell-Jones

Hermansen

Rašlová Haak

Körp

erg

ew

ichts

änderu

ng (

kg)

Insulin Detemir

NPH Insulin

* *** * * * ** * *

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2*p<0.05, Insulin Detemir vs NPH Insulin


weniger Hypoglykämie:Acarbose

MetforminGlitazone

III. Gen.-SulfonylharnstoffeGlinide

Lispro, Aspart, Glulisine Glargine, Detemir

mehr Hypoglykämie:

II. Gen.-Sulfonylharnstoffe

Normal-Insulin NPH-Insulin

Hypoglykämie

UKPDS: Hypoglykämien

alle Hypoglykämien schwere Hypoglykämien

adip

öse

Pat

ient

en (

pp)

Jahre nach Randomisierung

InsulinGlibenclamidChlorpropamidMetforminKonventionell


mehr antiatherogen:Acarbose

MetforminGlitazone

weniger antiatherogen:Sulfonylharnstoffe

GlinideInsulin + Analoga

antiatherogen

CV Risiko: HbA1c vs. Glc-spitzen?

135 mg/dl

135 mg/dl

HbA1c7.8 %

HbA1c7.8 %

Zeit

Nach Breuer H-WM, St.Carolus Hospital Görlitz, 2000

UKPDS 34: Herzinfarkt

RSG die In-stent Restenose bei DM Typ 2

Sung HC, Diabetes 52: A19 (2003)

0

8

16

24

32

40

48

56 PlaceboRSG 4mg/d

PL

AC

EB

O

RS

G Res

teno

sera

te (

%/6

Mo)

-75% (!)

N=100; QCA nach 6 Mo (Def. >50%)

KG, Glc idem;FFA, TG, hsCRP niedriger

47%

12%

Stufenplan zur antihyperglykämischen Thx des DM Typ 2

Basierend auf• DDG 2003• ÖDG 2004• Arzt & Vernunft 2004• ADA 2005• IDF 1999• EDPG 1998

ADA: Glykämische Kontrollziele

Parameter Normal Ziel Intervention

Glukose (mg/dl)

Nüchtern Plasma

Prä-prandial Vollblut

Bedtime Vollblut

Postprandial Vollblut

<110

<100

<110

<140

90-130

80-120

100-140

120-160

>150

>140

>160

>180

HbA1c (%) <6 <7 >8

ADA; Diabetes Care (2004) 25: S33

IDF: Glykämische Kontrollziele

IDF; Diabetic Medicine (1999) 16: S1

ParameterLowRisk

ArterialRisk

MicrovascularRisk

Glukose (mg/dl)

Nüchtern Plasma

Prä-prandial Vollblut

<110

<100

>110

>100

>125

>110

Postprandial Vollblut <135 >135 >160

HbA1c (%) <6.5 <6.5 <7.5

UKPDS 34: mikrovaskuläre EP

adipöse Patienten (pp)

Jahre nach Randomisierung

DM Typ 2 B: step 1

BMI>26, IR-stigmata, HG pp/paHbA1c 7-9,5

Metformin

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DM Typ 2 B: step 2

BMI>26, IR-stigmata,HbA1c 7-8,5 auf Metformin

HG pa: Metformin + TZDHG pp: Metformin + SHST

InterneBregenz

DM Typ 2 B: step 3a

BMI>26, IR-stigmata,HbA1c >7,5 auf Met und TZD

Restdefekt = HG pa:

TZD ex; Metformin und bed-time NPH

oderMetformin und morning glargine

InterneBregenz

DM Typ 2 B: step 3b

BMI>26, IR-stigmata,HbA1c >7,5 auf Met und SHST

Prädominierender Rest-defekt ?

HG pa: Met, SHST + Basal-insulinoder

M, SHST + TZD*

HG pp: SHST ex; M + prandiales Insulin

InterneBregenz

*für triple-OA dzt. noch keine EMEA-zulassung

DM Typ 2 B: step 4

BMI>26, IR-stigmata,HbA1c >7,5 auf Thx 3a

oral: Metformin +/- SHSTundMIToder

2-3 x tgl. Fixmischungenoder

NIS/FIT

InterneBregenz

Stufenplan zur Thx des DM Typ 2

Lepore M et al, Diabetes 2000; 49: 2142 - 2148.

Stufenplan zur Thx des DM Typ 2

*HMR 1964 = Insulin Glulisin (kurzwirksam)**NN 304 = Insulin Detemir (langwirksam)

Gly

Arg Arg

Insulin Glargin

Insulin Lispro

Insulin Aspart

HMR 1964 *

Insulin Glargin

NN 304 **

Lys Glu

Pro

Thr

Asn2015105

A-Kette

Asn 5 10 15 20 25 Pro Lys Thr

B-Kette

FettsäureLys

Asp

Lys

HOE 901/4001: „one pill, one shot“ Design

Initial dose calculation: (baseline FBG [mg/dL] – 50)/10Dose titration target: FBG 100 mg/dL

Bedtime NPH insulin + breakfast glimepiride (3 mg)

Bedtime insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg)

Morning insulin glargine + breakfast glimepiride (3 mg)

Screening phase

Week –4 to Week –1

Week 0 (baseline)

Week 24 (endpoint)

Titration/treatment phase

2 days

Observation

n=697 DM Typ 2, SHST mono or combi (>3mg Amaryl), HbA1c 7,5 bis 10

A Fritsche, M-A Schweitzer, H-U Häring and the HOE901/4001 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A54

HOE 901/4001: Baseline

Bedtime

NPH insulin

(N=232)

Bedtime

insulinglargine

(N=227)

Morning

insulinglargine

(N=236)

Male n (%) 119 (51.3) 132 (58.1) 122 (51.7)

Female n (%) 113 (48.7) 95 (41.9) 114 (48.3)

Age ( yrs)* 61.8 8.5 60.0 9.4 60.5 9.0

Weight (kg)* 81.0 14.9 82.1 13.6 80.7 15.8

BMI (kg/m 2 )* 28.9 3.9 28.7 3.9 28.6 4.5

HbA1c (%) 9.1 9.1 9.1

Duration of diabetes(yrs)*

9.9 6.0 9.5 7.0 10.8 7.0

Duration of OAD ( yrs)* 8.4 5.8 7.2 5.2 8.5 6.1

C-peptide ( nmol/L)* 1.1 0.68 1.0 0.59 1.0 0.66*Mean SD

HOE 901/4001: I° EP

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

BedtimeNPH insulin

Bedtimeinsulin glargine

Morninginsulin glargine

9.1 9.19.1

8.38.1

7.9

= –0.82% = –0.95% = –1.26%

p = 0.009

p = 0.0002

Mea

n H

bA

1c (

%)

Baseline

Endpoint


HOE 901/4001: II° EP

40%

50%

60%

BedtimeNPH insulin



43.9%

53.8%

57.9%p = 0.046

p = 0.002

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)


Responder rates: HbA1c <8%

HOE 901/4001: II° EP

Pro

po

rtio

n o

f p

atie

nts

(%

)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

BedtimeNPH insulin



38.2%

22.9%

16.5%

p=0.07 (ns)

p=0.001


nächtliche Hypoglykämien

HOE 901/4001: Ergebnis

verbessertes HbA1c (-0,44%) bei glztg.halbierter Frequenz an nächtlichen Hypoglykämien→ Glargine erster Fortschritt im Basalinsulinersatz seit Einführungvon NPH→ morgendliche Gabe von Glargine bsd. effektiv und sicher

bei fortgeschrittenem DM Typ 2 ist eine Optimierungder Glykämie ausschliesslich durch Basalinsulinersatz nicht möglich→ prandialer Insulinersatz bei spätem DM Typ 2 sinnvoll

HOE 901/4002: TTT-Studie

Week 24 (endpoint)

NPH insulin + continued OHAs

Insulin glargine + continued OHAs

Screening phase

Week –4 to week –1

Week 0 (baseline)

Treatment phase

Insulin starting dose: 10 IU/dayDose titration target: FPG 100 mg/dL

n=764 DM Typ 2, OA (SU, MET, TZD), HbA1c 7,5 bis 10 (mean 8,6)

Matthew C Riddle, Julio Rosenstock and the HOE901/4002 Study Group; Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): A113

HOE 901/4002: TTT-Studie

6.96 6.97

8.608.60

0

2

4

6

8

10

Insulin glargine NPH insulin

Me

an

Hb

A1c

(%)

Baseline

Endpoint

n=367 n=389

TTT-Studie: Mittlere Basalinsulindosis (Studienende = 6 Monate)

Mean basalinsulin dose

(IU/day)

Mean basalinsulin dose

(IU/kg)Insulin glargine 47.2 0.48

NPH insulin 41.8 0.42

TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien

532

886

0

200

400

600

800

1000

No

. of

ev

en

ts

p <0.002

Insulinglargine

NPH insulin

Number of symptomatic nocturnal hypoglycemia events

TTT-Studie: symptomatische nächtl. Hypoglykämien

Number of episodes of symptomatic hypoglycemia by hour

**

**

*

*

*p <0.05 vs insulin glargine

B L D

Basal insulin

B = breakfastL = lunchD = dinner

050

100150200250300350

20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Time of day (h)

Nu

mb

er

of

ep

iso

de

s

Insulin glargine

NPH insulin

HOE 901/4002: Ergebnis

bei äquivalenter glykämischer Kontrolle führt die Verwendungvon Lantus zu einer Reduktion der Frequenz nächtlicher Hypoglykämien um -40%

INITIATE: Design

Week 24 (endpoint)

Bipahsic Insulin Aspart 30/70 + Metformin 2550mg

Insulin glargine (beditme) + Metformin 2550mg

Screening phase

Week –4 to week –1

Week 0 (baseline)

Treatment phase

Insulin starting dose: 10 IU/dayDose titration target: FPG 100 mg/dL

n=233 DM Typ 2, OA, HbA1c >8 (mean 9,7)

Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265

INITIATE: Results

Raskin P, Diabetes Care 28(2), (2005): 260-265

BiAsp:HbA1c 6,9 +/-1,2

HbA1c -2,79 +/-0,11Subjects >8,5%:

HbA1c -3,13 +/-1,63< 7%: 66%

Minor hypo: 3,4↑ KG: 5,4

Insulin Dose: 78 U

Glargine:HbA1c 7,41 +/-1,2

HbA1c -2,36 +/-0,11Subjects >8,5%:

HbA1c – 2,6 +/- 1,5< 7%: 40%

Minor hypo: 0,7↑ KG: 3,5

Insulin Dose: 51 U

all p<0,05

INITIATE: Ergebnis

insbesondere bei Ausgangswerten >8,5% HbA1c auf optimierter oraler Therapie stellt eine 2-3x tgl. Thx mit analogen Insulin-Mischungen eine weitere sinnvolle Option der Therapie-intensivierung dar.

Take Home Message

rasch wirksame Analoga:→ klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie→ moderate Vorteile Glykämie (Fixmischungen + NIS)

lang wirksame Analoga:→ klare Vorteile Konvenienz, KG, Hypoglykämie→ moderate Vorteile Glykämie

obige Vorteile sind am klarsten bei DM Typ 1 zu demonstrieren, sind jedoch auch bei DM Typ 2 fassbar

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Danke !

„www.diabetes.org“