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Sociedad Espaola de Medicina Interna

PROTOCOLOS

HIPERTENSIN PULMONAR

Coordinadora

Mara Victoria Egurbide Arberas

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Sociedad Espaola de Medicina Interna

PROTOCOLOS

HIPERTENSIN PULMONAR

Coordinadora

Mara Victoria Egurbide Arberas

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2011 Sociedad Espaola de Medicina Interna y Elsevier Espaa, S.L.Travesera de Gracia, 17-21.08021 Barcelona. Espaa.

Reservados todos los derechos. El contenido de esta publicacin no puede ser reproducido, ni transmitido por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopia o grabacin magntica, ni registrado por ningn medio, sin la previa autorizacin por escrito del titular de los derechos de explotacin.

Elsevier y sus asociados no asumen responsabilidad alguna por cualquier lesin y/o dao sufridos por personas o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicacin de mtodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rpidos avances que se producen en las ciencias mdicas, en particular, debe realizarse una verificacin independiente de los diagnsticos y las posologas de los frmacos.

Esta publicacin ha sido patrocinada por Actelion.

ISBN: 978-84-7592-725-1

Depsito legal: B-1336-2011


NDICE DE AUTORES

Carmen AlonsoDUE, Servicio de Medicina Interna,Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya.

Joan Albert BarberServicio de Neumologa y Alergia Respiratoria, Hospital Clnic, Universidad de Barcelona.

Isabel BlancoServicio de Neumologa y Alergia Respiratoria,Hospital Clnic, Universidad de Barcelona.

Jos Luis Callejas RubioUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas,Hospital Clnico San Cecilio, Granada.

Mara Jess Castillo PalmaUnidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Virgen del Roco, Sevilla.

Juan F. Delgado JimnezUnidad de Insuficiencia Cardaca e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario 12 de Octubre.Universidad Complutense de Madrid.

Saioa Eguiluz CastanServicio de Medicina Interna,Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya.

III


PROTOCOLOS. HIPERTENSIN PULMONAR

IV

Mara Victoria Egurbide ArberasServicio de Medicina Interna,Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya.

Pilar Escribano SubasUnidad de Insuficiencia Cardaca e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario 12 de Octubre,Universidad Complutense de Madrid.

Vicent Fonollosa PlaUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas, Servicio de Medicina Interna,Hospital General Universitario Vall dHebron, Barcelona.

Jos Miguel Galdeano MirandaSeccin de Cardiologa Peditrica, Servicio de Pediatra,Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya.

Francisco Jos Garca HernndezUnidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Virgen del Roco, Sevilla.

Miguel A. Gmez SnchezUnidad de Insuficiencia Cardaca, Trasplante e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Cardiologa,Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

Roco Gonzlez LenUnidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Virgen del Roco, Sevilla.

Pedro MontesServicio de Cardiologa,Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya.


ndice de autores

V

Celia Ocaa MedinaUnidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Virgen del Roco, Sevilla.

Norberto Ortego CentenoUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas,Hospital Clnico San Cecilio, Granada.

Carlos Pindado RodrguezUnidad de Insuficiencia Cardaca, Trasplante e Hipertensin Pulmonar,Servicio de Cardiologa,Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

Juan Jos Ros BlancoServicio Medicina Interna, Grupo Hipertensin Pulmonar La Paz (GRUHPAZ),Hospital Universitario La Paz, Madrid.

Raquel Ros FernndezUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas,Hospital Clnico San Cecilio, Granada.

Luis Alberto Ruiz IturriagaServicio de Neumologa,Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya.

Luis Sez CometUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas,Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza.

Julio Snchez RomnUnidad de Colagenosis e Hipertensin Pulmonar, Servicio de Medicina Interna,Hospital Universitario Virgen del Roco, Sevilla.


VII

NDICE DE CAPTULOS

CAPTULO I

Qu es la hipertensin pulmonar? .................................................................. 1

Definicin ...................................................................................................................................... 1Clasificacin ................................................................................................................................. 2Epidemiologa .............................................................................................................................. 5Bibliografa ..................................................................................................................................... 6

CAPTULO IIPor qu se produce? Biopatologa de la hipertensin pulmonar .................................................................................................................................... 9

Bibliografa ..................................................................................................................................... 16

CAPTULO III

Hipertensin pulmonar. Cmo se diagnostica. Clnica, diagnstico y pronstico ........................................................................ 17

Clnica de la hipertensin pulmonar............................................................................ 17Diagnstico .................................................................................................................................. 19 Electrocardiograma .......................................................................................................... 20 Radiografa de trax ........................................................................................................ 20 Gasometra ............................................................................................................................ 21 Pruebas de funcin respiratoria .............................................................................. 21 Tomografa computarizada pulmonar .................................................................. 21 Ecocardiografa transtorcica .................................................................................... 22 Ecocardiografa transesofgica .................................................................................. 25 Gammagrafa de ventilacin/perfusin (V/Q) ................................................. 25 Angio-TC multicorte ...................................................................................................... 26 Resonancia magntica .................................................................................................... 26



VIII

Pronstico..................................................................................................................................... 31 Clnica ....................................................................................................................................... 32 Capacidad de ejercicio .................................................................................................. 33 Biomarcadores .................................................................................................................... 34 Parmetros ecocardiogrficos .................................................................................. 34 Parmetros hemodinmicos ....................................................................................... 34Deteccin temprana de hipertensin arterial pulmonar en poblaciones de riesgo .................................................................................................... 34Bibliografa ..................................................................................................................................... 35

CAPTULO IV

Diferentes formas de hipertensin pulmonar ....................................... 37

Grupo I: Hipertensin arterial pulmonar .................................................. 38Hipertensin arterial pulmonar idioptica y familiar ............................ 38Introduccin ................................................................................................................................ 38 Epidemiologa ....................................................................................................................... 38 Fisiopatologa ....................................................................................................................... 39 Peculiaridades diagnsticas ......................................................................................... 39 Pronstico ............................................................................................................................. 39Hipertensin arterial pulmonar familiar .................................................................... 40 Hipertensin arterial pulmonar familiar frente a hereditaria............... 42Epidemiologa y caractersticas de la hipertensin arterial pulmonar hereditaria ............................................................................................................. 43Bibliografa ..................................................................................................................................... 44

Hipertensin arterial pulmonar en las enfermedades autoinmunes sistmicas ................................................................................................... 45Introduccin ................................................................................................................................ 45Esclerodermia ............................................................................................................................. 46 Clnica y subtipos de hipertensin arterial pulmonar en la esclerodermia ......................................................................................................... 46 Factores de riesgo ............................................................................................................ 47 Diagnstico y seguimiento .......................................................................................... 48 Pronstico ............................................................................................................................. 50Lupus eritematoso sistmico............................................................................................ 51Enfermedad mixta del tejido conjuntivo ................................................................... 52Artritis reumatoide ................................................................................................................. 52Sndrome de Sjgren primario. Dermatopolimiositis ...................................... 52Bibliografa ..................................................................................................................................... 53


ndice de captulos

IX

Hipertensin portopulmonar ...................................................................................... 54Introduccin ................................................................................................................................ 54Etiopatogenia ............................................................................................................................... 55Clnica .............................................................................................................................................. 57Diagnstico .................................................................................................................................. 57Tratamiento ................................................................................................................................. 59Medidas generales .................................................................................................................... 60 Tratamiento especfico .................................................................................................. 61Bibliografa ..................................................................................................................................... 61

Hipertensin pulmonar en la infeccin por VIH ........................................ 62Epidemiologa .............................................................................................................................. 63Patogenia ........................................................................................................................................ 63Clnica .............................................................................................................................................. 64Diagnstico .................................................................................................................................. 66Tratamiento ................................................................................................................................. 67Bibliografa ..................................................................................................................................... 69

Hipertensin arterial pulmonar asociada a cardiopata congnita .................................................................................................. 70Introduccin ................................................................................................................................ 70Epidemiologa .............................................................................................................................. 70Fisiopatologa .............................................................................................................................. 71Clasificacin patolgica ........................................................................................................ 72Clasificacin clnica .................................................................................................................. 74Tratamiento ................................................................................................................................. 77Bibliografa ..................................................................................................................................... 80

Otras formas de hipertensin arterial pulmonar (inducida por txicos, asociada a anemia hemoltica crnica, etc.) .................. 81Hipertensin arterial pulmonar inducida por txicos ..................................... 81Hipertensin arterial pulmonar asociada a anemia hemoltica .................. 82Hipertensin arterial pulmonar asociada a esquistosomiasis ..................... 84Hemangiomatosis capilar y enfermedad venooclusiva pulmonar ............. 84Bibliografa ..................................................................................................................................... 86

Grupo II: Hipertensin pulmonar en la cardiopata izquierda ..................................................................................................................................... 87Fisiopatologa .............................................................................................................................. 87Diagnstico .................................................................................................................................. 89Tratamiento ................................................................................................................................. 92Bibliografa recomendada .................................................................................................... 93



X

Grupo III: Hipertensin pulmonar por enfermedades respiratorias y/o hipoxemia ..................................................................................... 94Introduccin ................................................................................................................................ 94Proceso diagnstico ............................................................................................................... 96Implicaciones teraputicas .................................................................................................. 97 Oxigenoterapia ................................................................................................................... 97 Vasodilatadores .................................................................................................................. 98 Tratamiento especfico de la hipertensin arterial pulmonar ............. 98Bibliografa ..................................................................................................................................... 104

Grupo IV: Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica .......................................................................................................................................... 108Incidencia y factores predisponentes .......................................................................... 109Diagnstico .................................................................................................................................. 109Tratamiento ................................................................................................................................. 111Bibliografa ..................................................................................................................................... 115

Grupo V: Hipertensin pulmonar con mecanismos poco claros o multifactoriales ............................................................................... 117Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades hematolgicas ........... 117Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades sistmicas ..................... 118Hipertensin pulmonar asociada a enfermedades metablicas ................. 119Otros tipos de hipertensin pulmonar con mecanismo poco claro o multifactorial ................................................................................................ 119Bibliografa ..................................................................................................................................... 120

CAPTULO V

Cmo se trata la hipertensin pulmonar? .............................................. 121

Introduccin ................................................................................................................................ 121Tratamiento convencional .................................................................................................. 122Tratamiento vasodilatador ................................................................................................. 123 Bloqueadores de los canales de calcio................................................................ 123 Prostanoides ......................................................................................................................... 126 Antagonistas de los receptores de la endotelina ......................................... 130 Inhibidores de fosfodiesterasa 5 ............................................................................. 134 Estimuladores de la guanilato-ciclasa ................................................................... 136 Tratamientos combinados ........................................................................................... 136 Tratamiento de transicin........................................................................................... 137 Tratamiento invasivo ...................................................................................................... 139 Trasplante pulmonar o cardiopulmonar ............................................................ 139


ndice de captulos

XI

Auriculoseptostoma ....................................................................................................... 140Nuevos tratamientos ............................................................................................................. 140Bibliografa ..................................................................................................................................... 141

CAPTULO VI

Tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar: situaciones especiales .................................................................................................... 147

Viajes en avin ........................................................................................................................... 147Profilaxis infecciosa y vacunaciones ............................................................................. 148Embarazo, anticoncepcin y tratamiento hormonal sustitutivo ............... 150Ciruga ............................................................................................................................................. 151Tratamiento general del paciente con hipertensin arterial pulmonar con ciruga ............................................................................................................. 153Bibliografa ..................................................................................................................................... 155

CAPTULO VII

Cul es el futuro de la hipertensin pulmonar? ................................. 157

Bibliografa ..................................................................................................................................... 159

CAPTULO VIII

Papel de la enfermera en la hipertensin arterial pulmonar .................................................................................................................................... 161

Dispositivos de administracin ....................................................................................... 162 Administracin subcutnea ......................................................................................... 162 Administracin intravenosa ........................................................................................ 163 Administracin mediante va inhalada ................................................................. 164Conclusin .................................................................................................................................... 165

CAPTULO IX

Hipertensin arterial pulmonar: un problema sociosanitario ......................................................................................................................... 167

Unidades de hipertensin arterial pulmonar ......................................................... 169Guas de diagnstico y tratamiento ............................................................................. 174Asociaciones de pacientes.................................................................................................. 175Bibliografa ..................................................................................................................................... 176


CAPTULO IQu es la hipertensin

pulmonar?Saioa Eguiluz CaStan y mara ViCtoria EgurbidE arbEraS

Servicio de Medicina Interna. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya.

Definicin

La hipertensin pulmonar (HP) es una entidad clnica producida por diferentes enfermedades que se caracteriza por el desarrollo de cambios moleculares y anatmicos en la circulacin pulmonar que conllevan un aumento de las resistencias vasculares pulmona-res (RVP) que, con el tiempo, conduce a una insuficiencia cardaca derecha y, finalmente, a la muerte.

El lecho vascular pulmonar constituye un circuito de alto flujo, con baja resistencia capaz de acomodar grandes incrementos en el flujo. La hipertensin pulmonar resulta de la reduccin en el cali-bre de los vasos pulmonares y/o del aumento del flujo sanguneo pulmonar, y se pierde la capacidad de acomodar incrementos en el flujo pulmonar.

Dichos cambios se traducen, hemodinmicamente, en una pre-sin media en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo 25 mmHg medida por cateterismo cardaco derecho, siendo la medicin de este parmetro imprescindible para el diagnstico de HP confor-me se indica en las guas de recomendacin para el diagnstico y el tratamiento, tanto europeas1 como americanas2. Pero hay que tener en cuenta que la presin arterial pulmonar es una funcin

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de la resistencia vascular pulmonar, el gasto cardaco y la presin a la salida de las venas pulmonares, por lo que centrarse nica-mente en la presin de la arteria pulmonar oculta la etiologa y las posibles opciones teraputicas de la HP. Hay otros valores hemodinmicos importantes para la caracterizacin de la HP; as, cuando la presin capilar pulmonar (PCP) es 15 mm, se trata de una HP precapilar, y cuando es mayor de los citados valores, de una HP poscapilar. Las RVP estn elevadas, debiendo ser > 3 uni-dades Woods. Otro parmetro til es el gradiente transpulmonar (GTP, resultado de PAPm PCP), que puede ayudar a identificar HP desproporcionadas para lo que cabra esperar por la enfer-medad de base. En la tabla 1 se muestran de forma esquemtica los parmetros hemodinmicos segn el tipo de HP.

Debe mencionarse tambin que, aunque en consensos anteriores la definicin de HP inclua una PAPm con el esfuerzo > 30 mmHg, este trmino se ha desechado en la actualidad, puesto que estos valores pueden aparecer tambin en pacientes sanos.

Clasificacin

La clasificacin de la HP ha evolucionado de acuerdo con el incre-mento del conocimiento sobre la enfermedad. La que est vigente en la actualidad fue acordada en el 4. Simposio Internacional en Hipertensin Pulmonar que tuvo lugar en Dana Point, California3 (tabla 2), y comprende 5 grupos diferenciados entre s por sus caractersticas fisiopatolgicas y teraputicas: a) grupo 1, que inclu-ye los diferentes tipos de hipertensin arterial pulmonar (HAP); en el grupo 1 se encuentran la HP asociada a hemangiomatosis capi-lar pulmonar y la enfermedad venooclusiva pulmonar (que, aunque presentan algunas diferencias con respecto al grupo 1, comparten con ste ciertas caractersticas, por lo que no se ha desligado por

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Qu es la hipertensin pulmonar?

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completo de ste); b) grupo 2, HP causada por cardiopata izquier-da; c) grupo 3, HP asociada a enfermedad pulmonar y/o hipoxemia; d) grupo 4, HP por enfermedad tromboemblica crnica, y e) gru-po 5, HP con mecanismo poco claro o multifactorial.

Cada uno de estos grupos se desarrollar de forma ms amplia en captulos posteriores de esta Gua.

Tabla 1. Definiciones hemodinmicas de hipertensin pulmonara

Definicin Caractersticas Tipob

HP PAPm 25 mmHg Todos

HP precapilar PAPm 25 mmHg 1. Hipertensin arterial PCP 15 mmHg pulmonar GC normal o disminuidoc 3. HP causada por enfermedad pulmonar 4. HP tromboemblica crnica 5. HP de mecanismo poco claro o multifactorial

HP poscapilar PAPm 25 mmHg 2. HP causada por PCP > 15 mmHg cardiopata izquierda GC normal o disminuidoc

Pasiva GTP 12 mmHg

Reactiva GTP > 12 mmHg (desproporcionada)

HP: hipertensin pulmonar; PAPm: presin arterial pulmonar media; PCP: presin capilar pulmo-nar; GC: gasto cardaco; GTP: gradiente transpulmonar (GTP = PAPm PCP).aTodos los valores medidos en reposo.bVase tabla 2.cPuede estar elevado en estados hiperdinmicos como shunts sistmico-pulmonares, anemia, hipertiroidismo, etc.Tomada de Gail N, et al1.

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Tabla 2. Clasificacin de la hipertensin pulmonar segn el consenso de Dana Point

1. Hipertensin arterial pulmonar

1.1. Idioptica

1.2. Heredable/hereditaria

1.2.1. Asociada a BMPR2

1.2.2. Asociada a ALK1, endoglina (con o sin telangiectasia hereditaria hemorrgica)

1.2.3. Desconocida

1.3. Inducida por drogas y toxinas

1.4. Asociada a:

1.4.1. Enfermedades del tejido conectivo

1.4.2. Infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana

1.4.3. Hipertensin portal

1.4.4. Cardiopata congnita

1.4.5. Esquistosomiasis

1.4.6. Anemia hemoltica crnica

1.5. Hipertensin pulmonar persistente del recin nacido

1. Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar

2. Hipertensin pulmonar causada por cardiopata izquierda

2.1. Disfuncin sistlica

2.2. Disfuncin diastlica

2.3. Valvulopata

3. Hipertensin pulmonar causada por enfermedad pulmonar y/o hipoxia

3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica

3.2. Enfermedad intersticial pulmonar

3.3. Otras enfermedades pulmonares con patrn mixto restrictivo y obstructivo

3.4. Sndrome de apnea-hipopnea del sueo

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Epidemiologa

La HP se considera hoy da una enfermedad rara, aunque proba-blemente su prevalencia global est subestimada, ya que hay ml-tiples procesos que pueden conducir a una HP4. El grupo 1 (HAP) es el mejor conocido, gracias a diferentes registros en marcha en la actualidad.

En Europa, el ms importante es el registro francs. Segn ste, la prevalencia estimada de HAP es de unos 15 casos por milln de habitantes, con predominio de la HAP idioptica (39,2%), segui-da de la asociada a conectivopatas (15,3%), cardiopata cong-nita (11,3%), de origen portopulmonar (11,4%), relacionada con anorexgenos (9,5%), con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (6,2%) y de carcter familiar (3,9%); el resto (4,3%) es multi-

3.5. Enfermedades con hipoventilacin alveolar

3.6. Exposicin crnica a grandes altitudes

3.7. Alteraciones del desarrollo

4. Hipertensin pulmonar por enfermedad tromboemblica crnica

5. Hipertensin pulmonar con mecanismo poco claro o multifactorial

5.1. Enfermedades hematolgicas: sndromes mieloproliferativos, esplenectoma

5.2. Enfermedades sistmicas: sarcoidosis, histiocitosis de clulas de Langerhans: linfangioleiomiomatosis, neurifibromatosis, vasculitis

5.3. Enfermedades metablicas: enfermedad por depsito de glucgeno, enfermedad de Gaucher, alteraciones tiroideas

5.4. Otros: obstruccin de origen tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crnica en dilisis

LK1: cinasa tipo 1 similar a los receptores de activina; BMPR2: receptor tipo 2 de la protena morfogentica sea.Tomada de Simonneau G, et al3.

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factorial. De forma global, es ms prevalente en el sexo femenino, con una relacin 1,9:15.

En el registro REVEAL, llevado a cabo en Estados Unidos, la pre-dominancia del sexo femenino en la HAP es mayor que la recogida en el registro francs, con una relacin de hasta 4,1:1 en pacientes con HAP idioptica y hasta 3,8:1 en HAP asociada a otras entida-des. La HAP idioptica sigue siendo la ms prevalente (46,2%)6.

En el ao 2007 se cre el Registro Espaol de Pacientes con Hipertensin Arterial Pulmonar (REHAP) para la recogida pro-tocolizada de informacin de pacientes con HAP, con el fin de conocer mejor las caractersticas de la enfermedad en nuestro medio. Puede encontrarse ms informacin sobre este registro en: www.rehap.org.

Bibliografa 1. Autores/miembros Task Force, Gali N, Hoeper MM, Humbert M,

Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30:2493-537.

2. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, et al; American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents; American Heart Association; American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc; Pulmonary Hypertension Association. ACCF/AHA 2009 expert consensus docu-ment on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1573-619.

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3. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton CP, et al. Updated clinical classification of pulmonary hyperten-sion. J Am Coll Cardiol. 2009;54(1 Suppl):S43-54.

4. Humbert M. The burden of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2007;30:1-2.

5. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1023-30.

6. Badesch DB, Raskob GE, Elliott CG, Krichman AM, Farber HW, Frost AE, et al. Pulmonary arterial hypertension: baseline characteristics from the REVEAL Registry. Chest. 2010;137:376-87.

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La hipertensin pulmonar (HP) es un estado hemodinmico y fisiopatolgico que puede encontrarse en muchas enfermedades clnicas, las cuales se han clasificado en 5 grupos clnicos con carac-tersticas especficas1. Diferentes procesos patolgicos caracteri-zan los diversos grupos clnicos de HP2-4.

Grupo 1: hipertensin arterial pulmonar (HAP). Es una enfer-medad rara y grave caracterizada por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar (RVP), que lleva a insuficiencia cardaca y muerte prematura por fracaso del ventrculo derecho (fig. 1). La importancia de la progresin del fracaso ventricular derecho, la limitacin para el ejercicio fsico y la evolucin pro-nstica de los pacientes con HAP se confirma por el impacto pronstico de la presin de la aurcula derecha, el ndice carda-co y la presin pulmonar, todos factores hemodinmicos liga-dos a la funcin ventricular derecha. La HAP incluye al menos 9 subgrupos clnicos que comparten clnica, hemodinmica y cam-bios patolgicos en las arterias pulmonares distales (< 500 m) similares: idioptica, heredable, inducida por frmacos o toxinas, asociada a enfermedades del tejido conectivo, infeccin por el

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CAPTULO IIPor qu se produce?

Biopatologa de la hipertensin pulmonar

miguEl a. gmEz SnChEz y CarloS Pindado rodrguEzUnidad de Insuficiencia Cardaca, Trasplante e Hipertensin Pulmonar. Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

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Por qu se produce la hipertensin pulmonar?

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virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hipertensin portal, cardiopatas congnitas, esquistosomiasis y anemia hemoltica crnica. An no se conocen los procesos exactos que inician los cambios patolgicos que se observan en la HAP, aunque s se sabe que tiene una biopatologa multifactorial que afecta a diversas vas bioqumicas y tipos de clula. Se postula que hay una interaccin entre la predisposicin gentica y los factores de riesgo ambientales en los estadios iniciales de la enfermedad (fig. 2). El aumento de la RVP est relacionado con diferentes mecanismos, que incluyen la vasoconstriccin, el remodela-do proliferativo y obstructivo de la pared vascular pulmonar, la inflamacin y la trombosis. Se ha relacionado la excesiva vasoconstriccin con la funcin o la expresin anmala de los canales de potasio en las clulas de msculo liso, y con la dis-funcin endotelial. Esta ltima genera una produccin deficiente crnica de vasodilatadores y agentes antiproliferativos, como el NO y la prostaciclina, junto con la sobreexpresin de sustancias vasoconstrictoras y proliferativas, como el tromboxano A2 y la endotelina 1. Tambin se ha demostrado que, en los pacien-tes con HAP, las concentraciones de plasma de otras sustan-cias vasodilatadoras y proliferativas, como el pptido intestinal vasoactivo, se encuentran reducidas. Muchas de estas anomalas aumentan el tono vascular y estimulan el remodelado vascular a partir de cambios proliferativos que afectan a varios tipos de clulas, incluidas las endoteliales y las de msculo liso, al igual que los fibroblastos.

Adems, en la adventicia hay una produccin excesiva de la matriz extracelular, que incluye el colgeno, la elastina, la fibronectina y la tenascina. Las clulas inflamatorias y las plaquetas (a travs de la serotonina) tambin pueden llegar a desempear un papel impor-tante en la HAP. Los pacientes con HAP manifiestan anomalas protrombticas y los trombos se encuentran tanto en las arterias

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Figura 2. Mecanismos fisiopatolgicos en la hipertensin arterial pulmonar (HAP). A: Representacin esquemtica de las posibles influ- encias genticas, factores facilitantes y desencadenantes en las arteriolas pulmonares de la HAP. B: Cambios biopatolgicos que afectan a la adventicia, la capa media, las clulas endoteliales y las plaquetas circulantes. C: Remodelado obstructivo de una arteriola pul monar en la HAP y los cambios fisiopatolgicos que tienen lugar.

B-FGF: factor de crecimiento bsico derivado del fibroblasto; ET-1: endotelina1; MMP: matriz de metaloproteasas; NO: xido ntrico; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PGI2: prostaciclina; TxA2: tromboxano A2; VIP: pptido vasoactivo intestinal. Modificada de Gali N et al1.

Predisposicin gentica

Mutaciones BMPR-2Mutaciones ALK1Mutaciones TGF-RIIPolimorfismos 5HTTPolimorfismos ec-NOSPolimorfismos CPSHLADesconocido

Adventicia Clulas msculo liso

Citocinas MMP + b-FGF

Disfuncin canales K+

K + flujo extracelular Flujo intracelular Ca++

Inflamacin

Trombosis

A

B

C

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Figura 2. Mecanismos fisiopatolgicos en la hipertensin arterial pulmonar (HAP). A: Representacin esquemtica de las posibles influ- encias genticas, factores facilitantes y desencadenantes en las arteriolas pulmonares de la HAP. B: Cambios biopatolgicos que afectan a la adventicia, la capa media, las clulas endoteliales y las plaquetas circulantes. C: Remodelado obstructivo de una arteriola pul monar en la HAP y los cambios fisiopatolgicos que tienen lugar.

B-FGF: factor de crecimiento bsico derivado del fibroblasto; ET-1: endotelina1; MMP: matriz de metaloproteasas; NO: xido ntrico; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; PGI2: prostaciclina; TxA2: tromboxano A2; VIP: pptido vasoactivo intestinal. Modificada de Gali N et al1.

Factores facilitantes

Sexo femeninoEstrgenos?Desconocido

Factores desencadenantes

AnorexgenosInfeccin VIHHHV-8Flujo pulmonar aumentadoHipertensin portalAnticuerposAceite txicoMonocrotalinaMitomicina CDesconocido

Endotelio Sangre

Disfuncin endotelial TxA2 ET1 PGI2 NO=

Disfuncin plaquetariaSerotonina PDGF

VIP

Proliferacin

Vasoconstriccin

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pulmonares distales pequeas como en las arterias pulmonares elsticas proximales.

Grupo 2: HP causada por cardiopata izquierda. Los mecanismos causales del aumento en la presin arterial pulmonar (PAP) son mltiples e incluyen la transmisin pasiva retrgrada del aumento de la presin (HP precapilar pasiva). En estos casos, el gradiente de presin transpulmonar (GTP = PAP media presin capilar pulmo-nar [PCP]) y la RVP se encuentran dentro de los valores norma-les. En otras circunstancias, el aumento de la PAP es mayor que el de la PEP (GTP aumentado) y tambin se observa un aumen-to en la RVP (HP poscapilar reactiva o desproporcionada). El aumento en la RVP se debe a un incremento en el tono vaso-motor de las arterias pulmonares y/o al remodelado obstructivo estructural fijo de los vasos de resistencia de la arteria pulmo-nar5. El primer componente de la HP es reversible con pruebas farmacolgicas agudas, mientras que el ltimo, caracterizado por la hipertrofia medial y la proliferacin de la ntima de la arteriola pulmonar, no responde a la vasodilatacin aguda6. Poco se sabe de las razones por las que algunos pacientes desarrollan el com-ponente vasoconstrictivo reversible agudo o el obstructivo fijo. Los mecanismos fisiopatolgicos pueden incluir reflejos vasocons-trictivos que surgen de los receptores de extensin localizados en la aurcula izquierda y en las venas pulmonares, y la disfun-cin endotelial de las arterias pulmonares que puede favorecer la constriccin y proliferacin de las clulas de la pared vascular.

Grupo 3: HP causada por enfermedades pulmonares y/o hipoxe-mia. Los mecanismos biopatolgicos y fisiopatolgicos implica-dos en este proceso son mltiples e incluyen la vasoconstriccin hipxica, la tensin mecnica de los pulmones hiperinsuflados, la prdida de capilares, la inflamacin y los efectos txicos del humo del tabaco.

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Asimismo, se dispone de datos que respaldan un desequilibrio vasoconstrictor-vasodilatador causado por el endotelio.

Grupo 4: hipertension pulmonar tromboemblica crnica (HPTC). El proceso biopatolgico ms importante en la HPTC es la falta de resolucin de masas emblicas agudas que ms adelante experimentan la fibrosis y acaban produciendo una obstruccin mecnica de las arterias pulmonares. La tromboe-mbolia pulmonar o trombosis in situ puede iniciarse o verse agravada por anomalas en la cascada de coagulacin, tanto en las clulas endoteliales como en las plaquetas, interactuando todas ellas en el proceso de coagulacin7. Las anomalas pla-quetarias y las caractersticas bioqumicas de un entorno pro-coagulante dentro de la vasculatura pulmonar desempean un papel potencial para la trombosis al desencadenar la enfermedad en algunos pacientes. En la mayora de los casos, todava se desconoce si la trombosis y la disfuncin plaquetaria son una causa o una consecuencia de la enfermedad. Normalmente, los infiltrados inflamatorios se detectan en las muestras de la endarterectoma pulmonar. En diferentes estudios trombofli-cos se ha demostrado que los anticoagulantes lpicos pueden encontrarse en aproximadamente el 10% de estos pacientes, y el 20% es portador de anticuerpos antifosfolipdicos, anticardio-lipina, anticoagulantes lpicos o ambos. En un reciente estudio se ha revelado que la concentracin de plasma del factor VIII, una protena relacionada con la tromboembolia venosa prima-ria y con la recurrencia, aumenta en el 39% de los pacientes con HPTC. No se han identificado anomalas de fibrinlisis. Las lesiones obstructivas observadas en las arterias pulmonares dis-tales de las zonas no obstruidas (prcticamente idnticas a las observadas en la HAP) pueden estar relacionadas con una varie-dad de factores, como el cizallamiento, la presin, la inflamacin y la liberacin de citocinas y mediadores vasculotrficos.

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Grupo 5: HP con mecanismos poco claros o multifactoriales. En este grupo, la biopatologa es poco clara o es multifactorial.

Bibliografa 1. Gali N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA,

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Clnica de la hipertensin pulmonar

La hipertensin pulmonar (HP) hay que entenderla, ms que como una enfermedad, como un sndrome caracterizado por un remodelado de la vasculatura pulmonar que puede desarrollarse en muy variadas condiciones mdicas y que provoca un ascenso mantenido de la presin en el territorio pulmonar1. Los sntomas y los signos derivados de esta situacin se relacionan tanto con el grado de hipertensin como con su repercusin sobre el ven-trculo derecho (VD) y estn modulados por la etiologa. Dada la capacidad de adaptacin del territorio vascular pulmonar, la enfer-medad permanece asintomtica durante mucho tiempo (fig. 1) y, cuando se hace evidente, las alteraciones histolgicas se encuen-tran en una fase avanzada y la presin de la arteria pulmonar (PAP) prcticamente se ha duplicado.

El sntoma por excelencia de la HP es la disnea de esfuerzo1. Es un sntoma tan poco especfico que, salvo cuando aparece en pobla-ciones predispuestas al desarrollo de HP, no nos pondr sobre la pista del problema hasta trascurrido un tiempo considerable

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CAPTULO IIIHipertensin pulmonar.

Cmo se diagnostica. Clnica, diagnstico y pronstico

norbErto ortEgo CEntEno, JoS-luiS CallEJaS rubio y raquEl roS FErnndEz

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Hospital Clnico San Cecilio. Granada.

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desde su presentacin. Se supone que su origen estriba en la inca-pacidad del VD de incrementar el gasto en situaciones de estrs. Los otros dos sntomas propios de la HP son el dolor torcico y el sncope. El dolor torcico se cree que es debido a una isquemia relativa en la que participaran un grosor desmedido de la pared del VD y la reduccin del gasto cardaco (GC) y de la presin intrartica. El sncope implica una enfermedad avanzada y se rela-ciona con una disminucin del volumen sistlico a consecuencia de la incursin del VD en el ventrculo izquierdo (VI), especial-mente durante el ejercicio.

Otros sntomas asociados a la disfuncin del VD son la edema-tizacin de las extremidades inferiores, la distensin abdominal por ascitis o la prdida de apetito1. Tambin pueden aparecer tos, palpitaciones y hemoptisis, y no es infrecuente la presencia de fenmeno de Raynaud. Lgicamente, en casos de HP asociada a

Fase presintomtica Fase sintomtica

Umbral de sntomas

Fase de deterioroprogresivo

GC

PAP

RVP

Figura 1. Historia natural de la hipertensin pulmonar.

GC: gasto cardaco; PAP: presin de arteria pulmonar; RVP: resistencias vasculares pulmonares.

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Hipertensin pulmonar: clnica, diagnstico y pronstico

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diferentes enfermedades (HIV, hepatopata, cardiopata, trombo-sis venosa, conectivopata, etc.), tendremos las manifestaciones propias de stas.

Los signos asociados a la HP incluyen: palpacin de latido carda-co paraesternal izquierdo o subxifoideo (hipertrofia de VD), onda a (baja distensibilidad del VD) y onda v (regurgitacin tricus-pdea) prominentes en el yugulograma, refuerzo del componente pulmonar del segundo tono, S4 y S3 derechos, soplo diastlico (reflujo pulmonar) y soplo sistlico (insuficiencia tricuspdea). Los signos propios de disfuncin ventricular son: ingurgitacin yugular, hepatomegalia, ascitis y edemas de las extremidades inferiores, expresin del incremento de presin en la aurcula derecha (AD). Tambin pueden aparecer acropaquias.

Diagnstico

Hay al menos 4 grupos de pacientes en los que nos podemos plantear el diagnstico de una HP: a) los que tienen antecedentes personales o familiares que les confieren alto riesgo de desarro-llar una hipertensin arterial pulmonar (HAP) (esclerodermia [ES] y familiares de pacientes con HAP heredable), o en los que su presencia modificara de forma notable la actuacin teraputica (candidatos a trasplante heptico), en los que hay que hacer una bsqueda activa y protocolizada de la enfermedad; b) los que per-tenecen a grupos de riesgo (VIH, cardiopata congnita, trombo- embolismo pulmonar, esplenectoma, conectivopatas diferentes de la ES, etc.) en los que no est justificada una bsqueda activa, pero en los que la presencia de disnea nos debe poner sobre aviso de su presencia; c) los que presentan enfermedades que pueden complicarse con HP pero que provocan disnea por s mismas (car-diopatas y neumopatas), en las que el diagnstico es especial-

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mente complicado, y d) los que consultan por primera vez por disnea, inicialmente de esfuerzo, sin factores de riesgo de HP.

Cuando la HAP es una complicacin esperada, el diagnsti-co puede y debe hacerse en fases tempranas de la enfermedad. Cuando se trata de una forma idioptica, el diagnstico sigue hacindose en fases avanzadas (grado III/IV) porque la disnea se suele atribuir a problemas ms comunes.

En todos los casos, el estudio del paciente con disnea implica la puesta en marcha de una serie de exploraciones complementarias que se realizarn de una forma escalonada, y nunca exhaustiva, en funcin de la sospecha diagnstica y de los resultados de las pruebas iniciales:

Electrocardiograma

Suele mostrar signos de crecimiento de cavidades derechas: rota-cin horaria, eje derecho, p prominente (sobre todo en II), ondas R altas o patrn QR y depresin del segmento ST en las precordia-les derechas. Sin embargo, puede ser normal en las fases iniciales. Las arritmias son poco frecuentes, posiblemente porque, si se desarrollan, suelen ser fatales.

Radiografa de trax

Los hallazgos caractersticos seran el crecimiento de las cavidades derechas y de los hilios por aumento de las arterias pulmonares, junto con oligoemia perifrica2. El crecimiento de la AD es muy difcil de valorar en la radiografa de trax; el del VD se traduce en desplazamiento de la punta cardaca hacia arriba y afuera, en la placa PA, y contacto de la silueta cardaca con ms de la mitad del cuerpo del esternn en la lateral. En la radiografa PA, la rama

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arterial del lbulo inferior derecho puede ser mayor de 1,7 cm, pero puede ser normal en las fases iniciales.

Gasometra

La pO2 est baja, como consecuencia del bajo gasto, y la pCO

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tambin disminuye por la hiperventilacin.

Pruebas de funcin respiratoria

Tienen utilidad, sobre todo, para descartar una enfermedad respi-ratoria asociada. Los hallazgos de la HP son una ligera restriccin (con descenso de la capacidad vital forzada [CVF] y la capacidad pulmonar total [CPT]), atribuida a una menor distensibilidad por engrosamiento de los vasos pulmonares, y un discreto descenso en la capacidad de difusin (DLCO). Estos hallazgos son comunes a los de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y, en enfermeda-des como la ES, es difcil saber el origen de los hallazgos, aunque un cociente CVF/DLCO > 1,6 orientar ms a una HAP.

En pacientes con HAP con hipoxemia importante y descenso des-proporcionado de la DLCO debemos considerar la presencia de enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

Tomografa computarizada pulmonar

El hallazgo caracterstico de la HP es un crecimiento de la arteria pulmonar (AP) con disminucin de la vasculatura perifrica3. Una AP > 29 mm tiene una sensibilidad del 87% y una especificidad del 89% para el diagnstico de HP. Otros signos de HP son: relacin arteria pulmonar/aorta (AP/Ao) > 1, relacin VD/VI > 1, abom-bamiento del septo interventricular hacia la izquierda o pared de

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VD > 4 mm. La presencia de adenopatas, patrn reticulonodular difuso y derrame pleural puede orientar a una enfermedad veno-oclusiva (EVOP) o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

Ecocardiografa transtorcica

Es la prueba por excelencia en la evaluacin de los pacientes en los que se sospeche HP y la que nos orientar hacia esta posibili-dad cuando no sea as4. Nos permite medir la presin sistlica de la arteria pulmonar (PAPs), y tambin ofrece mucha informacin sobre posibles cardiopatas causantes de la HP al evaluar la funcin sistlica y diastlica de ambos ventrculos, la posible dilatacin de la aurcula izquierda (AI), la presencia de una valvulopata o de un cortocircuito intracardaco o intrapulmonar4.

Hay varios mtodos de medir la PAPs. El ms extendido es el del jet tricuspdeo. Los pacientes con HP suelen tener insuficiencia tricuspdea (IT). La PAPs, en ausencia de obstruccin, es equi-valente a la presin sistlica del ventrculo derecho (PSVD). La PSVD se calcula conociendo la velocidad mxima del flujo de IT, segn la frmula:

PSVD = 42 + PAD

donde PAD es la presin de la AD, que puede asumirse como 5-10 mmHg de forma fija, o calcularse en funcin del dime-tro y las variaciones respiratorias del calibre de la vena cava inferior5. La correlacin entre la PAPs, mediante ecocardiogra-fa, y la PAPm, mediante cateterismo, es alta (r = 0,57-0,99)6. Chemla et al propusieron una frmula para conocer la PAP media (PAPm) partiendo de la PAPs (PAPm = 0,6 x PAPs + 2 mmHg)7, si bien hay otros mtodos de mayor complejidad, pero ms precisos7,8.

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Se considera que hay una HP ecocadiogrfica moderada cuando la velocidad de regurgitacin se sita en 2,8-3,4 m/s (PAPs de 36-51 mmHg, asumiendo una PAD de 5 mmHg) pero nunca debe-mos considerarla sinnima de una HAP mediante cateterismo. Su prevalencia se relaciona con la edad, el sexo y el peso, y es ms frecuente en mayores y obesos9.

En casos sin IT o con mal registro de la curva, la administracin de contraste (suero salino agitado) por una va perifrica puede ser de gran utilidad.

Adems de medir la PAPs, el ecocardiografista debe evaluar otros parmetros que reflejan las consecuencias de la HP sobre la mor-fologa y la funcin de las cavidades cardacas. El grosor de la pared del VD mide el grado de hipertrofia ventricular. El ndice de Tei analiza, de forma conjunta, la funcin sistlica y diastlica del VD (para su clculo se mide el intervalo que va desde el final del flujo tricuspdeo hasta el comienzo del siguiente flujo [ciclo sistodiast-lico]). En este ciclo hay 3 fases: a) contraccin isovolumtrica (CI); b) perodo eyectivo (PE), y c) relajacin isovolumtrica (RI). Si al ciclo sistodiastlico le restamos el tiempo de eyeccin, tenemos un tiempo que expresa la suma de la CI y la RI. El ndice de Tei se calcula dividiendo este tiempo por el PE = (CI + RI)/PE (fig. 2). El ndice TAPSE se mide en modo M y representa la distancia que se mueve el anillo tricuspdeo desde el final de la distole al final de la sstole. Otras mediciones de inters son: el ndice de remodelado (relacin entre el eje menor y el mayor del VD), el rea de la AD en el plano apical o el tiempo de aceleracin del flujo pulmonar, que se acorta cuanto mayor es la impedancia de los vasos pulmo-nares, y si es < 80 ms indica una HP importante.

La valoracin de las cavidades izquierdas es tambin fundamental. El ndice de excentricidad mide el grado de desviacin septal. Es el

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cociente entre ejes D2/D1 (D2 es el eje paralelo al septo; D1 es el eje perpendicular al septo) del VI, que en condiciones normales es > 1, y que disminuye en caso de abombamiento del septo por crecimiento del VD.

En la tabla 1 se recoge el grado de sospecha de HP en funcin de los hallazgos ecocardiogrficos.

Cierre vlvulatricspide

Apertura vlvulatricspide

ndice de Tei =CI + RI

PE

CI PE RI

Figura 2. Clculo del ndice de Tei.

CI: contraccin isovolumtrica; RI: relajacin isovolumtrica; PE: perodo eyectivo.

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Ecocardiografa transesofgica

Es de especial inters en pacientes con sospecha de cortocircuito en los que la eco con contraste no haya sido demostrativa.

Gammagrafa de ventilacin/perfusin (V/Q)

Es til en la valoracin de hipertensin pulmonar tromboemblica crnica (HPTEC). En la HAP puede ser normal o mostrar zonas

Tabla 1. Criterios ecocardiogrficos para evaluar la posibilidad de hiper-tensin pulmonbar

Nivel de Recomendacin evidencia

HP improbable

Velocidad de regurgitacin tricuspdea I B 2,8 m/s, PAPs 36 mmHg y sin otros datos ecocardiogrficos que sugieran HP

HP posible

Velocidad de regurgitacin tricuspdea IIa C 2,8 m/s, PAPs 36 mmHg y con otros datos ecocardiogrficos que sugieran HP

Velocidad de regurgitacin tricuspdea IIa C de 2,9-3,4 m/s, PAPs 37-50 mmHg, con datos ecocardiogrficos que sugieran HP

HP probable

Velocidad de regurgitacin tricuspdea I B > 3,4 m/s, PAPs > 50 mmHg, con o sin otros datos sugestivos de HP

HP: hipertensin pulmonar.Adaptada de Gali N, et al3.

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parcheadas de hipoperfusin, pero nunca segmentarias, como se observan en casos de HPTEC2.

Angio-TC multicorte

En caso de sospecha de HPTEC, la angio-TC usando multidetec-tores (4 a 320) es una tcnica no invasiva de gran utilidad en la evaluacin de los pacientes2.

Resonancia magntica

Es una tcnica poco extendida, pero de gran futuro. Permite eva-luar la forma y la funcin del VD y su interaccin con el VI10.

En la figura 3 se recoge un algoritmo diagnstico de gran uti-lidad. Ante la sospecha de HP, la ecocardiografa nos dar la primera pista. Mediante la historia clnica y las pruebas comple-mentarias comentadas previamente descartaremos las causas ms comunes de HP (grupos 2 y 3). Si se observa una de estas causas, pero la HP es desproporcionada, debemos valorar, en primer lugar, una HPTEC mediante una gammagrafa de V/Q. Llegados a este punto, si persiste la sospecha de HP, debe-mos hacer un cateterismo cardaco derecho (CCD). En los pacientes en los que se haya establecido la sospecha de HAP del grupo I, el CCD es preceptivo para la confirmacin del diagnstico (tabla 2). Tambin est indicado en caso de HPTEC. Cuando la HP est asociada a cardiopata izquierda, est indicado si hay dudas sobre el posible origen precapilar. En los casos de pacientes con enfermedad respiratoria, se rea-lizar si la PAPs est elevada de forma desproporcionada (PAPs > 55 mmHg); en caso de presiones inferiores, debe valorarse segn la sospecha clnica y siempre antes de iniciar un trata-miento especfico.

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El CCD debe realizarse sin tratamiento vasodilatador. Nos permite medir la presin de la AD, la presin sistlica y diastlica de VD, la presin sistlica, diastlica y media de la arteria pulmonar, la pre-sin capilar pulmonar (PCP), las resistencias vasculares pulmonares, la saturacin de oxgeno sistmica y de la arteria pulmonar, y el gasto cardaco. Es la nica tcnica que nos permite establecer el diagnstico de HAP. Adems, puede poner de manifiesto la presen-cia de cortocircuitos que pudieran haber pasado desapercibidos y, sobre todo, identificar la disfuncin diastlica (PCP medida al final de la espiracin > 15 mmHg) como causa de la HP detectada en la ecocardiografa. No obstante, la PCP puede infraestimar la presin telediastlica del VI. En caso de fuerte sospecha de insuficien-cia diastlica como causa de la HP, se recomienda estudiar la fun-cin diastlica mediante Doppler pulsado y tisular del flujo mitral, el anillo mitral y las venas pulmonares4. Del mismo modo, en estos pacientes es importante realizar el CCD con sobrecarga de volu-men (1.000 ml de suero salino en 20 min con mediciones cada 250 ml, hasta la aparicin de sntomas y/o PCP > 18 mmHg).

De haber HAP se debe realizar, durante el CCD, una prueba de vasodilatacin aguda que ayude a identificar a los pacientes subsi-diarios de tratamiento con antagonistas del calcio (AC). La prueba se lleva a cabo con frmacos de actuacin rpida y con el menor efecto sistmico posible. Se ha ido imponiendo el xido ntrico (ON), pero con frecuencia se utilizan epoprostenol o adenosina, que tienen ms efectos sistmicos. Se considera respuesta positi-va cuando la PAPm disminuye al menos 10 mmHg respecto a la basal, la PAPm alcanza un valor 40 mmHg y el GC se mantiene o aumenta. Slo se aprecia en el 10-12% de los casos. Estos pacien-tes se tratarn con AC slo si no tienen datos hemodinmicos de mal pronstico y se efectuar un seguimiento estrecho a fin de valorar si la respuesta se mantiene en el tiempo (50% de los respondedores)11.

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HIV

HC, serologaHC. Ecografa

heptica

EVOP/HC

HAPI o heredableRevisar historia ypruebas diagnsticas

especficas

Buscar otras causas

No

Realizar CCD

Considerar otras causas de HP

Ms raro: EVOP/HCP

Considerar tipo IV: HPTEC

Sin defectos de perfusinDefectos de perfusin

Gammagrafa V/Q

No o HP desproporcionadaS: FIN

HP tipo II: cardiopata izquierda

No o HP desproporcionada S : FIN

HP tipo III: Enf. pulmonares y/o hipoxia

Considerar formas frecuentes de HP

Eco Doppler compatible con HP

Sospecha de HP

Buscar otras causasNo

S

Frmacos, txicos HC

TACAR

Otras causas.Revisar grupo V

CC

HC, ETT,ETE, RMN

S

Pulmonar

PAPm 25 mmHgPCP 15 mmHg

S

Pruebascomplementarias

HC, ANA

Conectivopatas

Figura 3. Algoritmo diagnstico en hipertensin pulmonar (HP).

ANA: anticuerpos antinucleares; CC: HP asociada a cardiopatas congnitas; CCD: cateterismo cardaco derecho; EVOP: enfermedad venoclusiva pulmonar; ETE: ecocardiografa transesofgica; ETT: ecocardiografa transtorcica; HP: hipertensin pulmonar; HPTEC: hipertensin pulmonar tromboemblica crnica; HCP: hemangiomatosis capilar; HAPI: hipertensin arterial pulmonar idioptica; HC: historia clnica; PAPm: presin arteria pulmonar media; PCP: presin de enclavamiento capilar. Adaptada de Gali N, et al3.

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HIV

HC, serologaHC. Ecografa

heptica

EVOP/HC

HAPI o heredableRevisar historia ypruebas diagnsticas

especficas

Buscar otras causas

No

Realizar CCD

Considerar otras causas de HP

Ms raro: EVOP/HCP

Considerar tipo IV: HPTEC

Sin defectos de perfusinDefectos de perfusin

Gammagrafa V/Q

No o HP desproporcionadaS: FIN

HP tipo II: cardiopata izquierda

No o HP desproporcionada S : FIN

HP tipo III: Enf. pulmonares y/o hipoxia

Considerar formas frecuentes de HP

Eco Doppler compatible con HP

Sospecha de HP

Buscar otras causasNo

S

Frmacos, txicos HC

TACAR

Otras causas.Revisar grupo V

CC

HC, ETT,ETE, RMN

S

Pulmonar

PAPm 25 mmHgPCP 15 mmHg

S

Pruebascomplementarias

HC, ANA

Conectivopatas

Figura 3. Algoritmo diagnstico en hipertensin pulmonar (HP).

ANA: anticuerpos antinucleares; CC: HP asociada a cardiopatas congnitas; CCD: cateterismo cardaco derecho; EVOP: enfermedad venoclusiva pulmonar; ETE: ecocardiografa transesofgica; ETT: ecocardiografa transtorcica; HP: hipertensin pulmonar; HPTEC: hipertensin pulmonar tromboemblica crnica; HCP: hemangiomatosis capilar; HAPI: hipertensin arterial pulmonar idioptica; HC: historia clnica; PAPm: presin arteria pulmonar media; PCP: presin de enclavamiento capilar. Adaptada de Gali N, et al3.

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Si se confirma la HAP, deben descartarse razonablemente las posi-bles enfermedades asociadas mediante las pruebas correspondien-tes (fig. 3). La analtica recomendada es la siguiente: hemograma y bioqumica bsica, incluidas la funcin heptica, la funcin tiroidea, la serologa de virus de la hepatitis B (VHB), C (VHC) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y ecografa heptica. Se reco-mienda realizar un estudio de trombofilia, con especial atencin a la presencia de anticuerpos antifosfolipdicos (anticoagulante lpi-co12 [AL] y anticuerpos anticardiolipina [ACA]) y la determinacin de anticuerpos antinucleares (ANA), muy especialmente anticen-trmero, anti-Scl70 y anti-RNP.

Tabla 2. Actuacin prctica para el diagnstico de hipertensin arterial pulmonar en funcin de los hallazgos ecocardiogrficos, la presencia de factores de riesgo y las manifestaciones clnicas

Probabilidad de HAP Sospecha Sntomas Presencia de Actuacin Nivel de Recomendacin ecocar- factores de riesgo evidencia diogrfica o enfermedades de HAP asociadas a HAP

Baja probabilidad Improbable No No No ms estudios I C

Improbable S S Seguimiento ecocardiogrfico I C

Improbable S No Bsqueda de otras causas I C

Probabilidad intermedia Posible No No Bsqueda de otras causas I C

Posible S S Valorar CCD IIb C

Posible S No Buscar otras causas

Puede considerarse CCD IIb C

Probabilidad alta Probable S S/no CCD recomendado I C

Probable No S/no Valorar CCD IIa C

CCD: cateterismo cardaco derecho; HAP: hipertensin arterial pulmonar.Adaptada de: Gali N, et al3.

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Pronstico

La presencia de HP ensombrece, en general, el pronstico de las enfermedades asociadas. En el caso de la HAP, la hereditaria o la asociada a anorexgenos, a pesar de los modernos tratamientos, apenas se ha modificado la mortalidad respecto a la observada en la dcada de 198013 y por eso debe considerarse como una entidad maligna que requiere un diagnstico gil y un inicio de tratamiento temprano. La intensidad de dicho tratamiento debe basarse en la presencia de factores de gravedad (tabla 3), valo-rados siempre de forma crtica.

Tabla 2. Actuacin prctica para el diagnstico de hipertensin arterial pulmonar en funcin de los hallazgos ecocardiogrficos, la presencia de factores de riesgo y las manifestaciones clnicas

Probabilidad de HAP Sospecha Sntomas Presencia de Actuacin Nivel de Recomendacin ecocar- factores de riesgo evidencia diogrfica o enfermedades de HAP asociadas a HAP

Baja probabilidad Improbable No No No ms estudios I C

Improbable S S Seguimiento ecocardiogrfico I C

Improbable S No Bsqueda de otras causas I C

Probabilidad intermedia Posible No No Bsqueda de otras causas I C

Posible S S Valorar CCD IIb C

Posible S No Buscar otras causas

Puede considerarse CCD IIb C

Probabilidad alta Probable S S/no CCD recomendado I C

Probable No S/no Valorar CCD IIa C

CCD: cateterismo cardaco derecho; HAP: hipertensin arterial pulmonar.Adaptada de: Gali N, et al3.

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Clnica

Son datos de mal pronstico la edad avanzada, la velocidad de ins-tauracin de la clnica, la presencia de IC, hemoptisis o sncopes, as como de arritmias auriculares. Los pacientes en clase funcio-nal III y IV tienen peor pronstico.

Tabla 3. Factores asociados a mal pronstico en pacientes con hiper-tensin arterial pulmonar

Parmetros clnicos y de laboratorio

Clase funcional de la OMS III/IV

Clnica de insuficiencia cardaca derecha

Deterioro clnico rpido

Presencia de sncopes y/o hemoptisis

BNP/NTpro-BNP, endotelina 1, noradrenalina y troponina elevados

Capacidad de ejercicio

Desaturacin de O2 >10% durante el test de la marcha de 6 min

Distancia recorrida en el test de la marcha de 6 min < 325 m

Consumo mximo de O2 < 10,4 ml/kg/min

Presin arterial sistlica < 120 mmHg

Parmetros ecocardiogrficos

Hallazgo de derrame pericrdico

ndice de excentricidad del VD

TAPSE < 1,5 cm

ndice Tei de VD > 0,83

Parmetros hemodinmicos

Presin de AD >12-15 mmHg

PAPm > 65 mmHg

Saturacin arteria pulmonar < 63%

ndice cardaco < 2 l/min/m2

AD: aurcula derecha; TAPSE: excursin sistlica del plano anular tricuspdeo.

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Capacidad de ejercicio

Test de la marcha de 6 min

Es un test de ejercicio submximo fcil de realizar y relativamente reproducible que se ha utilizado de manera amplia para evaluar la respuesta a los tratamientos en diferentes ensayos clnicos. Se debe iniciar tras 10 m de reposo, preferentemente en un pasillo de 50 m. Se le pide al paciente que camine dentro de sus posibilidades durante 6 min. Se miden la presin arterial, la frecuencia cardaca y la satura-cin de O

2, basales y al final de la prueba (tras 1 min de reposo), y

la distancia caminada. Se relaciona con el pronstico de una forma umbral ms que lineal, de tal manera que el hecho de caminar menos de unos 325 m ensombrece el pronstico. Un reciente metaanlisis confirma que los pacientes que mejoran este parmetro poco des-pus de iniciar el tratamiento tienen mayor supervivencia14.

Ergoespirometra

En pacientes en clase funcional II y capaces de caminar > 450 m en el test de la marcha de 6 min, esta prueba pierde capacidad discriminatoria y es necesario utilizar otros test ms precisos. La ergoespirometra es un mtodo no invasivo que evala, de forma conjunta, los sistemas respiratorio y cardiovascular. El consumo de O

2 (VO

2) se refiere a la cantidad de O

2, en litros, extrada del

aire inspirado en la unidad de tiempo en condiciones estndar. Normalmente se expresa en funcin de la masa corporal (ml/kg/min). Un descenso del valor normal implica que los tejidos inician antes el metabolismo anaerbico. El VO

2 mximo hace referencia

al valor ms alto de consumo de O2 durante una prueba de esfuer-

zo progresivo: VO2 = Q (ml/min) x Dif a-v O

2 (Q = FC [frecuencia

cardaca] x VES [volumen de eyeccin sistlica]). Un VO2 < 10,4 ml

/kg/min se ha relacionado con una mayor mortalidad.

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Biomarcadores

De los diferentes posibles, los ms ampliamente utilizados son el pptido natriurtico de tipo B (BNP) y el NT pro-BNP (frag-mento inactivo). Los valores circulantes de ambos pptidos se correlacionan con la PAPm y la resistencia vascular pulmonar (RVP). Los valores elevados se correlacionan con la mortalidad, y el descenso despus de iniciar el tratamiento es un signo de buen pronstico15.

Parmetros ecocardiogrficos

Son marcadores de mal pronstico un ndice TAPSE < 18 mm, un ndice de Tei > 0,83 o la presencia de derrame pericrdico.

Parmetros hemodinmicos

Son parmetros de mal pronstico: presin arterial diastlica (PAD) >12 mmHg, PAPm > 65 mmHg; saturacin de AP < 63% o un ndice cardaco < 2 l/min/m2.

Deteccin temprana de hipertensin arterial pulmonar en poblaciones de riesgo

En los pacientes con ES, la HAP es una complicacin relativamente frecuente (10-12%) y se asocia a una elevada mortalidad. Las recien-tes pruebas cientficas sobre el beneficio de un tratamiento tem-prano16 hacen especialmente atractiva la bsqueda de tcnicas que permitan realizar un diagnstico precoz. En este sentido, la ecocar-diografa de esfuerzo podra identificar a pacientes con una HAP latente cuyo tratamiento podra retrasar el desarrollo de HAP con el reposo, aunque este extremo an no est demostrado12.

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CAPTULO IVDiferentes formas

de hipertensin pulmonar

La clasificacin de la hipertensin arterial (HP) ha evolucionado con-forme aumentaba y se desarrollaba el conocimiento de la enfermedad. En el pasado, la HP se divida conceptualmente en primaria y secun-daria, aguda y crnica; sin embargo, estos trminos no proporcionan informacin sobre su etiologa o el posible tratamiento. La clasifica-cin actual (Dana Point) diferencia 5 grupos:

Grupo 1: conocido como hipertensin arterial pulmonar (HAP), se debe generalmente a anomalas en la pared de las arteriolas pulmo-nares, aunque tambin incluye la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar. Los cambios histolgicos concretos subyacentes varan en cierta medida segn la etiologa.

Grupo 2: HP debida a la transmisin retrgrada a las venas pulmonares de presiones elevadas por diferentes causas, generalmente por anoma-las de la anatoma o la funcin del lado izquierdo del corazn.

Grupo 3: la HP se debe a alteraciones en las arteriolas precapilares por enfermedades pulmonares o hipoxemia, y hasta cierto punto es una respuesta fisiolgica a estmulos externos.

Grupo 4: la HP se debe a una obstruccin mecnica de las arterias o arteriolas pulmonares derivadas de embolia pulmonar.

Grupo 5: es un cajn de sastre que abarca procesos totalmente desconocidos o que no encajan en las categoras anteriores.

La utilidad de esta clasificacin radica en que diferencia los distintos mecanismos patolgicos que causan el desarrollo de HP, e identifica un grupo 1 constituido por diversas entidades nosolgicas que com-parten un sustrato histolgico similar y se benefician de los trata-mientos farmacolgicos actualmente disponibles para la HAP.

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Grupo 1: Hipertensin arterial pulmonar

Hipertensin arterial pulmonar idioptica y familiar

Juan Jos Ros BlancoServicio de Medicina Interna. Grupo de Hipertensin Pulmonar La Paz (GRUHPAZ).

Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Introduccin

En el Tercer Simposio Mundial sobre HP celebrado en Venecia se abandon la denominacin HAP primaria, que fue utilizada por primera vez por Dresdale en 19511 pero que no resultaba til desde el punto de vista patognico, pronstico y teraputico. En su lugar se estableci el trmino hipertensin arterial pulmonar idioptica (HAPI), concepto que se ha mantenido en el Cuarto Simposio Mundial celebrado en Dana Point (California) en 20082. Dado que la HAP puede manifestarse en el contexto de otras enfermedades, la HAPI se define como una enfermedad espordi-ca en la que no hay una historia familiar previa ni se ha identificado un factor de riesgo concreto.

Epidemiologa

La HAPI es una enfermedad rara. Se han descrito cifras de pre-valencia que oscilan entre 5,6 y 9 casos/milln. En el Registro Espaol de Hipertensin Pulmonar (REHAP), el 34% de los pacientes tena HAPI y el 3% tena antecedentes familiares3. Suele afectar a personas jvenes, en la tercera y cuarta dcadas de la vida, aunque casi en el 10% de los casos se inicia en mayo-res de 60 aos.

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Fisiopatologa

Los pacientes afectados de HAPI comparten los mismos cambios histopatolgicos que se han demostrado en la HAP asociada a otras entidades del grupo 1: proliferacin intimal, hipertrofia de la media y lesiones plexiformes4. En este grupo de pacientes se ha demostrado que estos cambios determinan el aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), que condiciona una sobre-carga en el ventrculo derecho que se sigue de hipertrofia, dilata-cin ventricular y, finalmente, insuficiencia del ventrculo derecho que conduce a la muerte. Por ello, los parmetros relacionados con la funcin del ventrculo derecho: el gasto cardaco, la presin arterial pulmonar (PAP) y, especialmente, la presin de la aurcula derecha, han demostrado tener gran capacidad pronstica en los pacientes con HAPI5.

Peculiaridades diagnsticas

Lgicamente, el diagnstico de HAPI es de exclusin. Requiere descartar la exposicin a txicos, la existencia de enfermedad pul-monar o cardaca, infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hipertensin portal, conectivopatas, etc. Hay que tener en cuenta que en ms de un tercio de los pacientes con HAPI se detectan anticuerpos antinucleares en ausencia de otros datos indicativos de enfermedad autoinmunitaria6. Asimismo, cada vez son ms los factores asociados a la HP (esplenomegalia, ane-mia hemoltica, etc.), y cabe esperar que su nmero aumente con el mejor conocimiento de la enfermedad.

Pronstico

La HAPI es una enfermedad de mal pronstico. Antes del desa-rrollo de tratamientos especficos, la supervivencia media de estos

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pacientes se estimaba en 2,8 aos5. Aunque sin duda el adveni-miento de nuevos tratamientos ha mejorado el pronstico, en los trabajos ms recientes la supervivencia a los 3 aos no llega an al 60%7.

Hipertensin arterial pulmonar familiar

Desde la descripcin de la enfermedad se postul la existencia de casos familiares de HAP, aunque no fue hasta el ao 2000 cuando 2 grupos de investigadores independientes identificaron las muta-ciones en el gen que codifica el receptor tipo 2 de la protena morfogentica sea (BMPR2)8,9 (tabla 1). Este gen se localiza en el cromosoma 2 (fig. 1), es miembro de la superfamilia del fac-tor de crecimiento transformador beta (TGF-b) y sus mutaciones se encuentran presentes en el 70% de los casos de HP familiar. Desde su descubrimiento se han descrito ms de 150 mutacio-nes en este gen. La superfamilia TGF-b comprende un grupo de

Tabla 1. Gentica de la hipertensin arterial pulmonar. Recorrido histrico

Gentica de la HP

1954 Dresdale describe agrupamiento familiar en pacientes con HAP

1984 Se describe el patrn autosmico dominante

1997 Se localiza el gen de la HAP en el cromosoma 2

2000 Se describen las mutaciones en el gen de BMPR2

2001 Se demuestran mutaciones en el gen ALK-1 en la HAP asociada a telangiectasia hemorrgica hereditaria

ALK-1: cinasa tipo 1, anlogo de la activita; BMPR2: receptor tipo 2 de la protena morfogen-tica sea; HAP: hipertensin arterial pulmonar.

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Gen BMPR2

2q37.2

2q36.1

2q33.2

2q32.1

2q24.3

2q23.22q22.1

2q14.3

2q12.3

2q14

2q14.1

2q21.2

2q22.3

2q24.1

2q31.2

2q32.3

2q34

2q36.3

2q16.1

2q13.22q12

2q16.3

2q22.3

2q24.1

2q25.2

2q22.1

2q23.2

2q24.3

2q12.1

Figura 1. Localizacin del gen BMPR2 en el cromosoma 2.

citocinas que regulan funciones de migracin, proliferacin, dife-renciacin y apoptosis celular. Las protenas morfogenticas seas (BMP) estn implicadas en el crecimiento y la diferenciacin del hueso y el cartlago, e intervienen en los procesos de proliferacin y apoptosis de diversos tipos celulares. En condiciones norma-les induciran la apoptosis de las clulas lisas musculares de las arterias pulmonares, mientras inhibiran la apoptosis de las clulas endoteliales pulmonares. Las mutaciones del BMPR2 disminuiran

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la activacin del receptor, lo que conducira a un descenso de sus mediadores citoplasmticos, las protenas Smad. Con ello se favorecera el aumento de la apoptosis en las clulas endoteliales y la proliferacin de las clulas musculares lisas, lo que abocara al desarrollo de HP.Mutaciones en otros 2 genes de la superfamilia del TGF-b: el gen que codifica la endoglina y el que codifica el receptor de la cinasa tipo 1, anlogo de la activita (ALK-1), se han asociado tambin a la presencia de HP en los pacientes con telangiectasia hemorr-gica hereditaria10,11. En los ltimos aos se ha especulado sobre el papel de los diversos polimorfismos en el gen de la serotonina y el transportador de la serotonina (5-HTT) en el desarrollo de la HP (tabla 2).

Hipertensin arterial pulmonar familiar frente a hereditaria

Aunque las mutaciones en el gen BMPR2 estn presentes en la mayora de los casos con HAP familiar, tambin se han descri-to en el 11-40% de los pacientes con HAPI sin historia familiar12.

Tabla 2. Gentica de la hipertensin arterial pulmonar. Genes en los que se han descrito mutaciones o polimorfismos