Download pdf - GHID DE TRATAMENT ÎN SPONDILITA

GHIDURI DE PRACTIC

GHID DE TRATAMENT N SPONDILITA ANCHILOZANTTreatment guide in ankylosing spondylitisComisia de specialitate Reumatologie a Ministerului Sntii

INTRODUCERESpondilita anchilozant (SA) este o boal inamatoare cronic, care intereseaz predominant coloana vertebral, dar i articulaiile periferice, caracteristica principal a bolii ind afectarea precoce a articulaiilor sacroiliace. Deseori pacienii cu SA dezvolt i manifestri extraarticulare: uveit, afectare gastrointestinal, cardiovascular, pulmonar sau renal. Impactul socio-economic al SA este reprezentat de: prevalena (1%), debutul la vrste tinere (18-30 ani), n perioada cea mai productiv a vieii evoluie rapid progresiv spre anchiloza i invaliditate, care determin pensionarea n primul an dup diagnostic a 5% dintre pacieni, iar 80% dintre pacieni devin invalizi dup 10 ani; sperana de via a pacienilor este redus cu 5-10 ani costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare naintea limitei de vrst, invaliditate sever care nu le permite autongrijirea, pacienii avnd frecvent nevoie de nsoitor.

Diagnosticul presupune prezena criteriului imagistic (radiologic, IRM) asociat cel puin unui criteriu clinic. Factori de prognostic sever sunt considerai: afectarea coxofemural, uveita, sindromul inamator, limitarea mobilitii coloanei lombare, oligoartrita, dactilita i debutul juvenil al bolii. n epoca medicinei bazate pe dovezi, recomandrile de tratament trebuie ghidate n funcie de nivelurile dovezilor rezultate din studii clinice sau bazate pe opinia experilor, dup cum urmeaz (1,2).Terapie Fizioterapie Exerciiu zic AINS clasice, COX 2 selective Sulfasalazin Metotrexat Ciclosporin Azatioprin Sruri de aur Hidroxiclorochin Ciclofosfamid Leunomid D-penicilamina Pamidonat Talidomid Metilprednisolon Iniximab Etanercept Adalimumab Anakinra Artroplastie de old Tratament chirurgical adresat coloanei vertebrale Nivelul dovezilor Ib IIa Ib Ia Ib IV IV IV IV Ib Ib III III IV Ib Ib Ib III IV IV

EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTICDiagnosticul SA se face conform criteriilor modicate, New York 1984: durere lombar joas i redoare matinal de peste 3 luni, care se amelioreaz cu efortul i nu dispare n repaus limiterea micrii coloanei vertebrale lombare n plan sagital i frontal limitarea expansiunii cutiei toracice sacroiliit unilateral grad 3-4 sau bilateral grad 2-4 (criteriu imagistic).234

Ierarhizarea dovezilor: Ia meta-analiza studiilor clinice control-randomizate; Ib studii clinice control randomizate;REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, An 2010

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XIX NR. 4, AN 2010

235

IIa studii clinice controlate; IIb terapie cvasiexperimental; III studii descriptive (comparative, de corelaie, caz control); IV raportri, opinia/experiena clinic ale experilor. Not: ntruct nu exist concordan perfect ntre rezultatele studiilor clinice i realitatea din teren, se poate ntmpla ca nivelul dovezilor s nu corespund cu cel al indicaiilor.

SCOPUL TRATAMENTULUITratamentul SA a fost mult timp o provocare pentru clinicieni, ind bazat pe AINS i exercitiul zic. Apariia terapiei biologice a revoluionat optica tratamentului innd cont de efectele secundare dar i de costurile semnicative ale acestor medicamente. n epoca medicinei bazate pe dovezi este imperioas elaborarea unui set de reguli de tratament pentru a obine raportul cost/beneciu maxim. Managementul optim al pacienilor cu SA const n combinaia tratamentului farmacologic cu cel nonfarmacologic, insuccesul celor dou impunnd deseori aciuni ortopedice. Cele dou tipuri de abordri trebuie s e complementare, pentru a preveni progresia bolii cu apariia anchilozelor, pentru a ameliora durerea i a mbunti calitatea vieii, reducnd morbiditatea i mortalitatea.

4. Metodele nonfarmacologice includ: educaia pacientului, exerciiile zice regulate, terapia zical individual sau n grup. 5. AINS sunt medicamentele de prima linie pentru ameliorarea durerii i a redorii. La bolnavii cu risc gastrointestinal se vor asocia protectoare gastrice sau se va opta pentru AINS Cox-2-specice. 6. Analgezice de tipul paracetamolului sau derivailor de opioizi vor luate n consideraie la cei la care AINS sunt insuciente, prost tolerate sau contraindicate. 7. Nu se recomand folosirea corticosteroizilor pe cale sistemic pentru formele axiale. Injectarea de corticosteroizi n structurile articulare/periarticulare inamate poate aduce benecii. 8. Nici un medicament remisiv nu s-a dovedit ecace pentru tratamentul formelor axiale. Sulfasalazina este recomandat pentru tratamentul artritelor periferice. 9. Terapia anti TNF este recomandat pacienilor cu activitate intens persistent a bolii, n poda tratamentelor convenionale menionate anterior. 10. Artroplastia de old trebuie luat n consideraie la pacienii cu durere refractar, dizabilitate, leziuni radiologice avansate indiferent de vrst. Terapia chirurgcal la nivelul coloanei trebuie luat n consideraie n cazuri selecionate.

RECOMANDRILE ASAS/EULAR1. Tratamentul spondilitei anchilozante trebuie ghidat n funcie de (1,2): manifestrile clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extraarticulare) simptomatologia pacientului i factorii de prognostic: activitatea bolii/inamaie, durere, nivel funcional/dizabilitate, afectarea articulaiilor coxofemurale, anchilozele la nivelul coloanei verterale factori individuali (sex, vrst, comorbiditi, medicaie concomitent) dorinele i ateptrile pacientului. 2. Monitorizarea activitii bolii include: istoricul, parametrii clinici, teste de laborator, metode imagistice, n funcie de prezentarea clinic i conform setului de recomandri ASAS. Frecvena monitorizrilor depinde de simptomatologia pacientului, severitatea bolii i tratament. 3. Managementul optimal impune o combinaie a msurilor nonfarmacologice cu cele farmacologice.

FIGURA 1. Algoritm de tratament pentru spondilita anchilozant forma axial

FIGURA 2. Algoritm de tratament pentru spondilita anchilozant form cu afectare periferic

236


n opinia experilor, n cazul artritelor i entezitelor poate util administrarea local a corticosteroizilor, conform celor menionate mai sus.

METODE DE TRATAMENTTratamentul non-farmacologic cuprinde msurile educative i terapia zic. Exerciiul zic (nivel de indicaie IIa) Revizuirea a ase studii clinice randomizate arat c exerciiul zic la domiciliu (dovezi de nivel IIa) amelioreaz funcionalitatea pe termen scurt, comparativ cu lipsa oricrei intervenii terapeutice (1,2). Sunt recomandate meninerea unei posturi corecte, micri frecvente ale capului i gtului dormitul pe pat tare, statul pe burt timp de 20 minute nainte de culcare i la trezire. Exerciiile zice trebuie s nsumeze 2-3 ore/sptmn, notul ind considerat cel mai util (16). Exerciiile zice cu ndrumtor nu au determinat o ameliorare semnicativ a durerii comparativ cu cele individuale, dar terapia de grup amelioreaz evaluarea global (1,2). Terapia balnear (nivel de indicaie Ib) determin ameliorri pe termen scurt, ind cost-ecien (1,2). Este greu de comparat eciena diferitelor msuri terapeutice, studiile avnd criterii diferite de evaluare. Msurile educative au avut benecii pe termen scurt asupra unor indici subiectivi (anxietate, motivarea pacientului), fr efect asupra durerii, ind ns considerate cost-eciente (1,2). Nu exist consens asupra msurilor de modicare a stilului de via, cu excepia opririi fumatului (1,2).

TERAPIA FARMACOLOGICAntiinamatoarele non-steroidiene Indicaie: AINS au fost primele i pentru mult timp singurele medicamente folosite n tratamentul pacienilor cu SA. Administrate pe termen scurt, amelioreaz durerea lombar, articular i funcionalitatea (nivel de dovezi Ib) (1,2). Ce tip de AINS alegem? Nu exist nici un studiu care s ateste o ecacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte (1,2,16). Cele mai utilizate AINS sunt indometacina, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi, celecoxibul i etoricoxibul (3,4). Coxibii au ecacitate similar AINS clasice pe durerea vertebral, neexistnd studii clinice randomizate specice pe manifestrile periferice (1,4). n alegerea ntre AINS se va ine cont de

factori individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale i cardiovasculare, astm, afeciuni hepatice, insucien renal etc.). Cum se administreaz AINS? AINS vor administrate seara, pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se prefer medicamente cu timp de njumtire lung. Se recomand reevaluare la 6 sptmni a dozelor, complianei, toleranei (16). Ct timp se administreaz AINS? Exist nc dispute dac AINS trebuie administrate la nevoie sau pentru timp ndelungat, administrarea de durat ind grefat de multe dintre efectele lor secundare. Studii recente cu celecoxib, folosit zilnic timp de 2 ani, au artat ncetinirea bolii prin diminuarea progresiei radiologice a sindesmotelor (39). Probleme legate de toxicitatea AINS n perioda de sarcin, lactaie, va utilizat doar ibuprofenul pn n sptmna 30 de sarcin (datorit riscului de nchidere precoce al canalului arterial) i paracetamolul (16). Sunt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS 1,5 vrsta peste 65 de ani antecedente de ulcer sau hemoragie digestiv superioar asocierea medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante utilizarea prelungit la doze mari consumul de alcool i fumatul prezena Helicobacter pylori comorbiditile cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat. AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric, dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active 5,17. Pentru diminuarea riscului apariiei toxicitii gastrointestinale se recomand: utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct mai scurte; nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS; utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc; asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulcerii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente),


237

nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS (2,5,17). Cu privire la reaciile adverse cardiovasculare, n momentul de fa se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete ca utilizarea aspirinei n doza antiagregant scade acest risc (6,7,11). Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc (9). n plus, se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia (14,17). Pn la elucidarea acestor aspecte se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA, n sensul folosirii dozelor mici pe perioade ct mai scurte (13,15). La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insucien cardiac, boli renale preexistente, ciroz hepatic cu ascit) se recomand precauie n administrarea AINS, att clasice, ct i COX2 selective, pentru evitarea insucienei renale funcionale (2,17). Analgezicele de tipul paracetamolului sau opioidelor poate luat n consideraie pentru ameliorarea simptomatologiei la pacieni la care AINS sunt contraindicate/prost tolerate/ineciente. Este recomandat evitarea opioidelor puternice (morna, petidina) din cauza riscului de dependen. Opioidele slabe sau combinaia opioide-paracetamol nu i-a dovedit superioritatea fa de paracetamol, ind n plus grefat de multe efecte secundare (1,2,16). Corticoterapia Nu exist studii clinice randomizate care s evalueze utillizarea per os a corticosteroizilor pentru SA1, (2). Pulse-terapia cu metilprednisolon poate util n cazurile severe, refractare (nivel de dovezi IV) (16,19). n opinia experilor, administrarea local a corticosteroizilor poate util pentru remiterea entezitelor (dovezi de nivel Ib) (1,2). De asemenea, administrarea sub forma injectrilor intra- sau periarticulare, n articulaiile sacroiliace sau periferice, poate benec (18). Pentru articulaiile mici sunt preferate hidrocortizonul i prednisolonul, pentru articulaiile mari sunt de preferat triamcinolonul i metilprednisolonul. Trebuie luat n consideraie riscul de ruptur tendinoas (16,18). Medicaia remisiv (DMARDs) Puine dintre medicamentele remisive folosite n poliartrita reumatoid i-au dovedit cu adevrat ecacitatea n tratamentul SA.

Sulfasalazina Este cel mai folosit remisiv pentru SA, cu nivel de indicaie Ia n tratamentul formei periferice. Nu inueneaz evoluia formelor axiale, iar pentru entezopatii are clasa de indicaie IV (1,2). Unele studii raporteaz o inciden redus a recurenei uveitei la folosirea sulfasalazinei pe perioade ndelungate (19,20). Doza ecient de sulfasalazin este de 2-3 g/zi oral, tratamentul ind iniiat cu 500 mg/zi i crescut progresiv pn la doza ecient. Sulfasalazina este bine tolerat. Reaciile adverse care pot aprea sunt: intoleran digestiv (grea, vrsturi, dureri abdominale), citoliza hepatic, anomalii hematologice (leucopenie, trombopenie, agranulocitoz, anemie aplastic, hemoliz la subiecii cu decit de G6-fosfatdehidrogenaz), rash cutanat. Acestea impun o monitorizare riguroas a tratamentului prin hemogram i transaminaze, la intervale de cte 2-4 sptmni n primele 3 luni, ulterior la 3 luni. Metotrexatul Studiile nu au artat un beneciu semnicativ la pacienii tratai cu metotrexat AINS fa de grupul control (21). Poate considerat o a doua opiune, dup sulfasalazin, pentru afectarea periferic din SA (nivel de dovezi IIb) (1,2). Se pot folosi doze de 7,5-25mg/sapt, oral sau injectabil. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt: intolerana digestiv, creterea enzimelor hepatice, anomalii hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie), reacii cutaneo-mucoase (rash cutanat, aftoza bucal, alopecie), pulmonare (dispnee, tuse, broz pulmonar) i renale (insucien renal acut prin precipitarea n tubi, la doze mari). Acestea impun monitorizare lunar pentru transaminaze, hemogram i creatinin n primele 6 luni, apoi la 1-2 luni, radiograe pulmonar la iniierea terapiei apoi la un an, n funcie de simptomatologia pacienilor. Administrarea concomitent a acidului folic 1mg/zi n zilele fr metotrexat, scade toxicitatea acestuia.

ALTE MEDICAMENTE REMISIVEPentru ciclosporin, azatioprin i ciclofosfamid, rezultatele studiilor nu au fost concludente, avnd nivel de dovezi IV dup recomandrile ASAS1, (2,23). Hidroxiclorochina nu are studii n ceea ce privete eciena asupra afectrii articulare, dei exist unele

238


izolate referitor la utilizarea acesteia la pacienii cu uveit (2). Un singur studiu randomizat placebo-controlat a testat ecacitatea leunomidului pe afectarea periferic, fr a dovedi un beneciu semnicativ fa de placebo (25). Studii comparative cu pamidronat relateaz ameliorarea statusului funcional i a durerii axiale, mai ales la folosirea dozelor mari (60mg iv versus 10mg iv) (dovezi de nivel III) (2). Beneciul la nivelul articulaiilor periferice nu a fost dovedit (23). Cu talidomid, exist dou studii care au evideniat o ameliorare semnicativ a statusului funcional i durerii axiale, fr ns a nregistra benecii i la nivelul afectrii periferice nivel de dovezi III2. Balana ntre beneciu i toxicitate (ameeal, cefalee, greaa, neuropatie potenial ireversibil, potenial teratogen) face ca talidomida s nu e o opiune uzual (24).

TERAPIA BIOLOGIC INHIBITORII DE TNFStudii de imunohistochimie au demonstrat c citokina major care ntreine procesul inamator cronic n spondilita este TNF, la fel ca n poliartrita reumatoid, ceea ce a dus la ncercarea utilizrii terapiei anti-TNF i la pacienii cu SA. n baza studiilor clinice, care au evideniat o ameliorare rapid, semnicativ i de durat a simptomatologiei i statusului funcional, patru tipuri de inhibitori de TNF sunt actual aprobai pentru utilizare la pacienii cu spondilit (nivel de doveziIb): iniximab i etanercept 2003, adalimumab 20061, 2,32 i golimumab 2009 (41). Scheme terapeutice: iniximab 5mg/kg perfuzie iv lent la 0,2,6, apoi 6-8 sptmni; etanercept 25mg sc. de 2 ori pe sptmn sau 50mg sc o dat /spt; adalimumab 40mg sc la 2 sptmni; golimumab 50mg sc o dat/lun. Efectele clinice se instaleaz rapid (2 sptmni). ntreruperea terapiei este urmat frecvent de recderi. Nu exist nc date suciente care s precizeze durata optim a tratamentului (1,2,9). Pentru golimumab, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze). Este cunoscut faptul c n poliartrita reumatoid asocierea unui medicament remisiv, de regul metotrexat, crete ecacitatea terapiei biologice. La pacienii cu spondilit studiile nu au artat nici un beneciu al acestei asocieri (1,2,9).

Indicaiile terapiei biologice conform protocoalelor terapeutice privind utilizarea acesteia n SA (1,9). Diagnostic cert de spondilit, conform criteriilor modicate New-York 1984 (a se vedea mai sus). Boala activ i sever: BASDAI 6 de cel puin 4 sptmni; VSH>28mm/h; proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). Eecul terapiilor tradiionale: cel puin 2 AINS administrate continuu cel puin 3 luni ecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienii cu forme axiale. Pacienii cu afectare axial nu au nevoie de un remisiv (sulfasalazina) nainte de terapia biologic; AINS i sulfasalazina n formele periferice, cel puin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (3g/zi); rspuns inecient la cel puin o administrare de corticosteroid injectabil local n artritele periferice i/sau entezitele active, dac este indicat. Prezena afectrilor articulaiilor coxofemurale i a manifestrilor extra-articulare reprezint factori adiionali care permit administrarea terapiei antiTNF la un scor mai mic de activitate al bolii, cu BASDAI 4. Contraindicaiile terapiei biologice (1,9): pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste; artrite septice pe o articulaie nativ sau protezat n ultimele 12 luni; pacieni cu insucien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); antecedente de hipersensibilitate la iniximab, etanercept, adalimumab, golimumab, proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul iniximabului); administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; sarcina/alptarea; copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul iniximabului i adalimumabului); afeciuni maligne exceptnd carcinomul bazocelular sau neoplazii diagnosticate i tratate cu peste 10 ani n urm; avizul oncologului este obligatoriu,


239

pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; orice contraindicaii recunoscute ale blocanilor de TNF-. Blocanii TNF- se evit la pacienii cu infecie cronic cu virusul HB, datorit posibilitii reactivrii virale, i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. Monitorizarea ecacitii (1,2,9) Tratamentul biologic anti-TNF este continuat atta vreme ct pacientul rspunde la acesta (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea acesteia. Evaluarea rspunsului la tratament se face iniial la 12 sptmni de tratament efectiv i ulterior la 24 sptmni. Continuarea tratamentului se face dac sunt realizate cel puin urmtoarele criterii: ameliorare de peste 50% a BASDAI (vezi anexa 1) fa de momentul iniierii terapiei sau o saderea cu cel puin 2 uniti i reducerea pe scala VAS (pentru durerea axial) cu cel puin 2 cm; scderea valorilor VSH i/sau CRP cu peste 50% fa de valoarea de la iniierea tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie. Se consider cazul ca non-responder/responder parial dac dup 12 sptmni de tratament nu s-a nregistrat o scdere a BASDAI i VSH i/sau CRP >50% fa de momentul iniierii tratamentului. n aceste condiii, n cazul iniximabului se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se poate crete doza cu reevaluare ulterioar. n aceast situaie o nou evaluare se va face la 12 sptmni. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunate duce la oprirea tratamentului. Dovezi de ecacitate ale terapiilor antiTNF Afectarea axial. Admistrarea inhibitorilor TNF determin o ameliorare rapid a durerii vertebrale (rspuns ASAS 20 la 6-12 sptmni 70-94% pentru iniximab, 59-78% pentru etanercept, 58,2% pentru adalimumab) i a statusului funcional (ameliorare BASDAI cu 50% la 6 sptmni cu 55% pentru iniximab, 57% pentru etanercept, 45,2% pentru adalimumab) (9,26,27,28,29,30). Afectarea periferic. Studiile efectuate pn n prezent nu au avut ca obiectiv evaluarea ecacitii

terapiei biologice pe artritele periferice, entezopatii (1,2,9). Afectarea ocular. Unele studii raporteaz scderea incidenei i recurenei uveitei la pacienii cu SA, mai ales ca efect al utilizrii iniximabului i adalimumabului. De asemenea terapiile anti-TNF determin regresia modicrilor cutanate i gastrointestinale administrate (1,2,9,33). Efectul asupra densitii osoase. ncetinirea procesului inamator determin cretere semnicativ statistic a DMO la nivelul coloanei i al oldului, cu creterea paralel a nivelului seric al osteocalcinei, fr o modicare corespunztoare a markerilor de resorbie osoas (2,9). Efectul asupra semnelor radiologice. Evaluarea procesului inamator prin IRM nainte i dup iniierea terapiei biologice a demonstrat un efect rapid (la 48 de ore) i semnicativ statistic al acesteia asupra progresiei leziunilor structurale (att asupra markerilor de inamaie activ edemul mduvei osoase , ct i a supra leziunilor cronice) (2,9). Efectul asupra markerilor histologici de inamaie. Biopsia sinovial efectuat nainte de tratament, la 2 i ulterior 12 sptmni a evideniat reducerea grosimii sinovialei, reducerea vascularizaiei, scderea expresiei endoteliale a VCAM, reducerea numrului de neutrole i macrofage CD68+, precum i scderea nivelului de interferongama i TNF secretate de limfocitele T (2,9). Reacii adverse ale terapiei anti TNF (1,2,9) reacii adverse acute legate de perfuzie (febr, frison, urticarie, prurit, hipotensiune, dispnee) sau reacii adverse la locul injectrii; creterea frecvenei infeciilor, n special reactivarea unei tuberculoze latente; apariia anticorpilor antimolecul chimeric cu creterea reaciilor adverse legate de perfuzie i pierderea n timp a ecacitii; fenomene autoimune, inclusiv lupus-like; fenomene cardiovasculare (agravarea insucienei cardiace, aritmii, tromboebite); fenomene digestive (grea, diaree, dureri abdominale); fenomene neurologice (sindroame demielinizante); fenomene hematologice (anemie, trombocitopenie, leucopenie, afeciuni limfoproliferative). Una dintre problemele majore legate de utilizarea terapiei biologice este legat de reactivarea

240


tuberculozei latente, n condiiile n care Romnia este una dintre rile cu o prevalen ridicat a tuberculozei. Acestea impun la iniierea tratamentului efectuarea unui screening corect pentru decelarea tuberculozei active sau latente: istoric corect (antecedente tuerculoase, factori de risc); examen zic, examen radiologic (mai recent de 3 luni); IDR la PPD i/sau teste de tip IGRA Quantiferon TBGold, efectuate n colaborare cu servicii de pneumoftiziologie. Pacienii cu modicri radiologice/simptomatologie compatibil cu tuberculoz activ vor investigai suplimentar (examen de sput, bronhoscopie, lavaj bronic, biopsie pleural/ganglionar). Dac boala activ este conrmat, se va face tratament conform schemelor standard. Terapia biologic va temporizat minim 2 luni de la iniierea tratamentului tuberculostatic, de preferat pn la ncheierea unei cure complete de tratament ecient (37,39). Pacieni cu modicri radiologice sechelare care au primit tratament tuberculostatic corect trebuie monitorizat periodic prin radiograi pulmonare i culturi din sput la ecare 3 luni (37,39). Pacieni cu modicri radiologice sechelare care nu au primit tratament tuberculostatic corect sau acesta nu poate dovedit trebuie evaluai riguros pentru excluderea bolii active. Ulterior se recomand chimioprolaxie cu izoniazid timp de 6 luni sau izoniazid+rifampicin timp de 3 luni naintea iniierii terapiei biologice (37,39). La pacienii fr modicri radiologice riscul de tuberculoz latent poate evaluat prin IDR la PPD (37,39). Clasicarea reaciilor cutanate la tuberculin (37,39): induraia de 5 mm sau mai mult este considerat pozitiv la: persoanele infectate cu HIV; un contact recent cu o persoan bolnav de tuberculoz; persoane cu modicri radiologice pulmonare de tip bros ca rezultat al unei tuberculoze anterioare; pacieni transplantai; persoane care sunt imunosupresate din alte cauze (ex. cei care primesc echivalentul a >15mg/zi de prednison timp de o lun sau mai mult, cei care primesc tratament cu antagoniti de TNF).

induraia de 10 mm sau mai mult este considerat pozitiv la: imigrani recent (< 5 ani) din ri cu prevalena mare a tuberculozei; utilizatorii de droguri injectabile; rezideni i angajai ai instituiilor cu risc nalt; personalul de laborator mycobacteriologic; persoane cu condiii clinice care-i plaseaz la risc nalt; copii 5mm i/sau testai pozitiv la Quantiferon se indic consult pneumologic n vederea chimioprolaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament prolactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice la iniierea terapiei biologice se recomand screening pentru antifenul HBs i anticorpii anti-VHC. Criteriile de ntrerupere a terapiei biologice (1,2,9) sunt dezvoltarea unor reacii adverse severe i absena rspunsului susinut la 12 sptmni.

TRATAMENTUL CHIRURGICALEecul terapiei farmacologice i non-farmacologice la pacienii cu boal agresiv impune corectarea chirurgical a ankilozelor osoase i a complicaiilor. Artroplastia total de old (dovezi de nivel IV) are ca indicaie durerea intens, refractar, la nivelul oldului, asociind impotena funcional marcat i distrucii severe la acest nivel, evideniate radiologic (1,2). Terapia chirurgical la nivelul coloanei vertebrale are urmtoarele indicaii (1,2,35,36): deformarea cifotic cu alterare important a statusului funcional; pseudoartroza dureroas la nivelul coloanei vertebrale; fracturi vertebrale cu instabilitate funcional; complicaii neurologice (stenoza de canal spinal, mielopatie, sindrom de coad de cal). n funcie de simptomatologia i modicrile specice ale pacientului se pot practica mai multe tipuri de intervenie chirurgical:


241

metode de realiniere osoas pentru corecia deformrii (osteotomie de nchidere/deschidere a coloanei, artrodeza xat); decompresie chirurgical a rdcinilor nervoase la nivelul coloanei vertebrale (35,36).

TRATAMENTUL MANIFESTRILOR EXTRASCHELETALEAfectarea ocular Uveita anterioar este una dintre cele mai frecvente manifestri extrascheletale, aparnd la pn la 40% dintre pacieni. Tratamentul corect se face n colaborare cu serviciile de oftalmologie, necesitnd repaus, midriatice i corticoterapie local. Anterior au fost menionate efectele remisivelor clasice i ale terapiei biologice asupra incidenei i recurenei uveitei (16,33). Afectarea cardiovascular este rar i de regul apare la pacienii cu o lung durat de evoluie a bolii. Cele mai importante leziuni sunt insuciena aortic i tulburrile de conducere care pot merge pn la bloc atrio-ventricular total cu sincope AdamStokes. Odat decelate aceste complicaii se impune colaborarea cu serviciile de cardiologie i chirurgie cardiovascular pentru tratament adecvat (protezare, implantare de pace-maker) (16,40). Afectarea pulmonar este de asemenea consecina unei evoluii ndelungate i se exprim prin broza lobilor superiori cu creterea riscului de aspergiloz i insucien respiratorie cronic de tip restrictiv. Tratamentul se face n colaborare cu serviciile de pneumologie (16,40). Afectarea renal poate consecina glomerulonefritei mezangiale cu depuneri de IgA, nefropatiei interstiiale secundare consumului cronic de AINS sau amiloidozei. Tratamentul se face n colaborare

cu serviciile de nefrologie. Exist studii izolate care raporteaz ecacitatea terapiei biologice n tratamentul amiloidozei (reducerea proteinuriei prin controlul procesului inamator) (16,40). Afectarea neurologic (fracturi, subluxaie atlantoaxial, sindrom de coad de cal) impune colaborare cu serviciile de ortopedie i neurochirurgie (16,40).

MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICACITII TRATAMENTULUI (9,16)n acest scop, se utilizeaz: criterii clinice (durere, redoare matinal, oboseal); indici de mobilitate (test Schber, expansiunea toracic, indicele occiput-perete); teste de laborator (teste de inamaie); criterii imagistice (radiograi, IRM).TABELUL 1. Recomandrile ASAS pentru monitorizarea pacienilor Criteriu Instrument Funcionalitate BASDAI, BASFI Durere VAS n ultima saptmn Mobilitate spinal Expansiunea toracic, test Schober, indice occiput-perete Evaluarea global VAS n ultima sptmn pacient Redoare Redoarea matinal Articulaii dureroase/ Numrul de articulaii dureroase/ tumeate tumeate Reactani de faz acut VSH Oboseal VAS cuprins n BASDAI Imagistic* Radiograe de coloan cervical/ lombar fa/prol i bazin*Evaluarea radiologic nu este recomandat la intervale mai mici de 2 ani. Dei IRM este mult mai del n evaluarea procesului inamator articular, nu este nc incorporat n criteriile de evaluare ASAS, ind mai degrab folosit pentru diagnosticul precoce i n studii clinice.

BIBLIOGRAFIE1. Zochling J, van der Heijde D, Dougados, Braun MJ Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2006; 65, 422-432 Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R et al ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2006;65:44252 Dougados M, Behier JM, Jolchine I et al Efcacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specic inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional Gossec L, van der Heijde D, Melian A et al Efcacy of cyclooxygenase-2 inhibition by etoricoxib and naproxen on the axial manifestations of ankylosing spondylitis in the presence of peripheral 5. arthritis, Ann Rheum Dis 2005;64:15637 nonsteroidal antiinammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44:1805 Leandro G, Pilotto A, Franceschi M et al Prevention of acute NSAIDrelated gastroduodenal damage: a meta-analysis of controlled clinical trials, Dig Dis Sci 2001;46:192436 Juni P, Nartey L Reichenbach S et al, Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis, Lancet 2004;364:20219 Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA et al Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention, N Engl J Med 2005;352:107180 Bombardier C, Laine L, Reicin A et al Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis, N Engl J Med 2000, 343, 1520-1528

2. 3.

6. 7.

4.

8.

242


9.

10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Cannon CP, Curtis SP, Fitzgerald GA et al Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison, Lancet 2006, 368, 1771-1781 Luukkainen R, Nissila M, Asikainen E et al Periarticular corticosteroid treatment of the sacroiliac joint in patients with seronegative spondylarthropathy, Clin Exp Rheumatol 1999;17:8890 EMEA Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors, 2006 Juni P, Rutjes AW, Dieppe PA Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inammatory drugs? Br Med J 2002 324, 1287-1288 Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials, Br Med J 2006, 332, 1302-1308 NHS CRD Ibuprofen may reduce the protective benets of aspirin on cardiovascular disease. Hitting the Headlines Archive. National Electronic Library for Health, 2003 CSM Updated advice on the safety of selective COX-2 inhibitors. Committee on Safety of Medicines, 2005 Prodigy g uidelines Ankylosing spondilytis, 2005 , accesed 30.aug2007-09-01 Prodigy guidelines Non-steroidal antinamatory drugs, 2005, accesed 30.aug2007 Green M, Marzo-Ortega H, Wakeeld RJ et al Predictors of outcome in patients with oligoarthritis: results of a protocol of intraarticular corticosteroids to all clinically active joints, Arthr Rheum 2001;44:117783 Ejstrup L, Peters ND Intravenous methylprednisolone pulse therapy in ankylosing spondylitis, Dan Med Bull 1985 Dougados M, van der Linden S, Leirisalo-Repo M et al Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, doubleblind, placebo-controlled study, Arthr Rheum 1995;38:61827 Chen J, Liu C Methotrexate for ankylosing spondylitis, Cochrane Database Syst Rev 2004:CD004524. Haibel H, Brandt J, Rudwaleit M et al Treatment of active ankylosing spondylitis with pamidronate, Rheumatology 2003;42:101820. Durez P, Horsmans Y Dramatic response after an intravenous loading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis, Rheumatology 2000; Wei JC, Chan TW, Lin H et al Thalidomide for severe refractory ankylosing spondylitis: a 6-month open-label trial, J Rheumatol 2003;30:262731 Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J Six months open label trial of leunomide in active ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2005;64:1246

26. Brandt J, Khariouzov A, Listing J et al Six-month results of a doubleblind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis, Arthr Rheum 2003;48:166775. 27. Calin A, Dijkmans BA, Emery P et al Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis, Ann Rheum Dis 2004;63:1594600. 28. Braun J, Brandt J, Listing J et al Treatment of active ankylosing spondylitis with iniximab: a randomised controlled multicentre trial, Lancet 2002;359:118793. 29. van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P et al Efcacy and safety of iniximab in patients with ankylosing spondylitis. Results of a randomized controlled trial (ASSERT), Arthr Rheum 2005;52:58291. 30. Haibel H, Brandt HC, Rudwaleit M et al Efcacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis: preliminary results of an open-label, 20-week trial, Arthr Rheum 2004;50:S217. 31. van der Heidje D, Kivitz A, Schiff M et al Efcacy and safety of adalimumab in the treatment of active ankylosing spondylitis-resulta of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Arthr Rheum 2006;54, 2136-2146 32. BSR BSR guideline for prescribing TNF alpha blockers in adults with ankylosing spondylitis, British Society for Rheumatology, 2004 33. Braun J, Baraliakos X Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with anti-TNF agents, Arthr Rheum 2005, 52, 2447-2451 34. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J Open label trial of anakinra in active ankylosing spondylitis over 24 weeks, Ann Rheum Dis 2005;64:2968. 35. Sweeney S, Gupta R, Taylor G, Calin A Total hip arthroplasty in ankylosing spondylitis: outcome in 340 patients, J Rheumatol 2001;28:18626 36. Halm H, Metz-Stavenhagen P Results of surgical correction of kyphotic deformities of the spine in ankylosing spondylitis on the basis of the modied arthritis impact measurement scales. Spine 1995;20:1612-19 37. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF- treatment, Thorax 2005;60:800-805 38. Kevin LW Risk and prevention of tuberculosis and other serious opportunistic infections associated with the inhibition of tumor necrosis factor, Nat Clin Pract Rheumat 2006, 2, 602-610 39. Wanders A, van der Heijde D, Landew R, Bhier Jet al Nonsteroidal antiinammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis, Arthr Rheum 2005;52:17566 40. Ionescu R Spondilita ankilozant, Esenialul n reumatologie, Ed. Amaltea, 2006, 281-291 41. Golimumab RCP, www.emea.eu

Anexa 1 VERSIUNEA ROMNEASC A INDEXULUI BASDAI BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index ) este format din 6 ntrebri privind principalele 5 simptome din spondilita anchilozant: Oboseala Durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare Durerea /tumefacia articulaiilor periferice Durerea la atingere sau presiune la nivelul entezelor Redoare matinal: severitate/durat Aprecierea se face folosind scala analog vizual (VAS) ntre 0-10, n care se noteaz cu 0 = absena durerii sau oboselii i 10 = durere sau oboseal foarte severe. Se face scorul total adunnd ntrebarile 1-4 cu media ntrebrilor 5 i 6, iar rezultatul se mparte la 5. Modalitate de completare chestionar BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)


243

V rugm marcai cu un X pe urmtoarele scale (0-10 cm). Dac simptomele dvs. (durere, oboseal) au avut variaii, marcai numrul care indic media severitii acestora. Cum au fost n ultima sptmn? 1. Care a fost gradul oboselii pe care ai resimit-o?0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Absent

Foarte sever

2. Cum ai descrie durerea de coloan cervical, toracal sau lombar?0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Absent

Foarte sever

3. Cum au fost per ansamblu durerile i tumefaciile pe care le-ai avut la nivelul articulaiilor periferice?0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Absente

Foarte severe

4. Cum ai resimit durerea la atingere sau presiune la nivelul zonelor dureroase (entezelor)?0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Absent

Foarte sever

5. Cum ai resimit redoarea (nepeneala) de diminea, dup ce v trezeai?0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Absent

Foarte sever

6. Ct timp apreciai c dureaz redoarea (nepeneala) dimineaa?0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0 ore

1 or

2 ore sau peste