Frosina Krstanoska
2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor
PRIKAZ pacienta N. J. rojen 1955 Upokojeni rudar, edini otrok staršev, priseljenih v Slovenijo iz Bosne.
Simptomi: - Spontane pogoste krvavitve iz nosu v otroštvu, bolj pogoste po 25 letu.
-Opaža razširjene podkožne žilice na in nad ustnicami, v ustni votlini na sprednjem delu jezika in na konicah prstov rok.
Prejšnje bolezni: Žolčni kamni op. julija 2015, op.
hidrokele leta 2005 in periapikalni
absces zoba l. 2009.
Obojestranska fractura calcanei po
padcu v letu 2010, konzervativno
zdravljen.
Ablatio vitrei na levem očesu l.
2013 zdravljen z laser koagulacijo.
Dg: HEREDITARNA HEMORAGIČNA TELEANGIEKTAZIJA
je bila postavljena pri starosti 25 let.
epistaxis
• Stara mama
• Pokojna
epistaxis
• Mama 63 let in njeni dve sestri
• Pokojni
epistaxis
• Bolnik, bratranec star 30 let in sestrična stara 32 let
• Krvavijo
Anemija zaradi spontanih pogostih krvavitev iz nosu 3-5
/teden, ORL opisujejo telaengiektazije nosnega septuma,
na sprednjem delu jezika in sluznici sprednje ustne veže.
Zaradi hepatosplenomegalije je bil opravljen CT abdomna
leta 2010, ni pokazal AVM v jetrih, vidni samo žolčni kamni
in akcesorna vranica.
Opravljena je bila cholecystectomia l. 2015.
Rutinsko opravljen UZ srca l. 2014. Ugotovljena zmerna
pljučna hipertenzija zaradi začetne mitralne stenoze in
zmerne diastolne disfunkcije LV. Kontrastna ehokardiografija
l. 2015 je izključila DL šant, pulmonalne AV malformacije so
bile izključene z opravljenim CT thoraxa l. 2012.
Gastroskopija l. 2013 - blagi gastritis.
Kolonoskopija l. 2015 - hemoroidalni vozliči I. stopnje,
brez teleangiektazij sluznice kolona.
MRI glave s kontrastom februarja 2015,
opravljen v skriningu je izključil AV malformacije in šante.
Laboratorij: KKS - september 2015
Leu- 2,0 Er 2,4 Hb- 60 g / L, Tr- 162, Retikulociti 128,DKS b.p.
Nizko serumsko železo 3,4 , feritin 60, nizka saturacija transferina 15 % in visok procent hipokromnih Er 24 %, LDH 2,88
Vit B12 259 pmol/ L, serumski folati 13,9 nmol/l
Normalni dušični retenti, TSH, PSA, AST , ALT
Koagulogram INR - 0,99, PTČ- 31 s, F VIII - 1,3
Pacient je prilagojen na kronično anemijo, kljub substituciji ima nizke vrednosti Hb .
ABNORMALNO NIZKE VREDNOSTI hemoglobina je imel 30. 5. 2014 , ki je znašal 16 g / L po prihodu iz tujine,
ko je nekaj dni krvavel iz nosu
0
20
40
60
80
100
1207/
26/
2013
8/26
/20
13
9/26
/20
13
10/
26/
2013
11/
26/
2013
12/
26/
2013
1/26
/20
14
2/26
/20
14
3/26
/20
14
4/26
/20
14
5/26
/20
14
6/26
/20
14
7/26
/20
14
8/26
/20
14
9/26
/20
14
10/
26/
2014
11/
26/
2014
12/
26/
2014
1/26
/20
15
Hb (g/L)
Korigiramo anemijo s KE / običajno 4 X mesec. Prejema
parenteralno železo in tbl. Cyklokapron®. Po krvavitvi
nadomeščamo in relativni deficit folata p.o. in B12
parenteralno.
Pacientu smo opravili genetsko testiranje, ki je pokazalo,
da gre za bolezen HHT tip 2.
Njegovi dve hčerki stari 31 in 37 let, ki sta asimptomatski
(50% možnosti za bolezen,) čakata na genetsko testiranje
in svetovanje.
Pacient je bil večkrat pregledan pri ORL specialistih, čaka
na obravnavo v tujini s ciljem: zdraviti epistaxo z metodo
argon/KTP laser koagulacijo v centru HHT.
J Blood Med. 2014; 5: 191–206.Published online 2014 Oct
15 Optimal management of hereditary hemorrhagic
telangiectasia -Neetika Garg,1 Monica Khunger,2 Arjun
Gupta,3 and Nilay Kumar4.
Članki iz Up toDate , PubMed in Medscape
International guidelines for the diagnosis and management
of hereditary haemorrhagic telangiectasia ( 2006, 2007)
objavljeni v J Med Genet. 2011.
Hereditarna hemoragična teleangiektazija je avtozomno dominatna bolezen, ki prizadene vaskularni sistem.
Eponim Osler Weber Rendu sindrom je pridobila po avtorjih (prva objava: Gazette des Hopitaux Civils et Militaires (Paris)1896.
Incidenca je 1/5000 - 8000 prebivalcev,
večja je v področju Afro - Karibskega področja 1/1330.
Klinični simptomi: 70 % bolnikov, do 16 let,
90 % bolnikov, okrog 40 let.
Za postavitev:
DEFINITIVNE DG po
International consensus
diagnostic criteria (the
Curaçao diagnostic
criteria)
- izpolnjeni 3 - 4 kriteriji.
VERJETNE (MOŽNE) DG
- izpolnjena 2 kriterija.
MANJ VERJETNE DG
- izpolnjen 0 -1 kriterij.
Kriteriji:
1. Spontane in rekurentne epistakse.
2. Številne mukokutane teleangiektazije.
3. Sorodnik v prvem sorodstvu, ki ima bolezen HHT.
4. Prizadetost visceralnih organov (gastrointestinalne teleangiektazije, pulmonalne, jetrne ali cerebralne arteriovenske malformacije).
Dva tipa malformacij:
Teleangiektazije
Arteriovenske malformacije AVM
Genske mutacije pri treh skupin genov:
HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9,
HHT tip 2 – mutacija za protein ACVRL 1 (ALK 1), kr.12,
HHT in pridružena juvenilna polipoza z gensko mutacijo MADH4/ SMAD 4,
HHT tip 3 – mutacije na kromosomu 5,
HHT tip 4 – mutacije na kromosomu 7.
Opisanih je več kot 600 mutacij v HHT glede mutation database iz leta 2012.
Endoglin in ALK-1 sta transmembranski glikoproteini prisotni v vaskularnih endotelnih celicah, HHT je zaradi njihove haploinsuficience.
Vloga VGEF in TGF beta 1 in uporaba inhibitorjev angiogeneze.
KRVAVITVE IN ANEMIJA ZARADI POMANJKANJA FE
VISCERALNE ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE
Epistaxis > 90 % pacientov
Gastrointestinalne krvavitve
11- 40 %.
Mukokutane teleangiektazije
50 – 80 %.
Konjuktivalne teleangiektazije
( 35 %) “ krvave solze“ ,
redkeje glasilk – disfonija.
Venski trombembolizmi - faktor
VIII in nizko serumsko Fe.
Pulmonalne AVM – 11- 30 %
pacientov , povzročajo pljučno
hipertenzijo, desno levo
šantiranje s hipoksemijo,
hemothoraxa, paradoksnih
emboličnih inzultih 2%,
možganskih abscesih 1% in
migrene.
Cerebralni AV šanti - 10-15 % –
epi napadi, hidrocephalus in
hemoragični inzult.
Jetrne AVM - 52 - 74 % srčna
odpoved, portalna hipertenzija
in patološki jetrni testi.
Pogostost rakavih bolezni – večja za zgodnje kolorektalne karcinome pri SMAD4 mutaciji in Ca dojke (OR 1,52), nižja incidenca pljučnega raka ( OR 0,48 ) in enako tveganje za Ca prostate kot v splošni populaciji.
Vzrok - Vloga protiteles v mimikriji in prejeta radio doza toraksa.
Povečano tveganje za infekcije.
Mortaliteta:
- 1 % matere pri nosečnosti zaradi PAVM s hemoragijo in v glavo, ter zaradi trombotičnih komplikacij,
ostali bolniki 10 % zaradi akutnih komplikacij.
Genotipsko fenotipske korelacije:
HHT 1- pogoste pljučne in cerebralne AVM
HHT2 - pogoste hepatalne AVM in pljučna arterijska hipertenzija.
Klinični pregled
Anemija in pomanjkanje
železa
Screening za pulmonalne
in cerebralne
arteriovenske
malformacije
Genetsko testiranje
Nizko serumsko železo pri
HHT poveča tveganje za:
venske trombembolizme,
high output srčno
popuščanje pri jetrnih AV
malformacijah,
ishemični inzult pri
pulmonalnih AVM.
Angiografski prikaz pred terapijo (povzeto po UptoDate)
NIDUS ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE
ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE
Za pljučne AVM ženske pred zanositvijo obvezno, pacienti z noduli v pljučih na RTG PC, hemoptizami ali hemothoraxom, dispneo in cianozo.
Uporablja se kontrasna ehokardiografija, radionuklidni perfuzijski scan pljuč, CT in MRI s kontrastom ter pljučna angiografija.
Za jetrne AVM – UZ, CT, MRI in angiografija.
Kolonoskopija za nosilce gena SMAD4 – tm kolona.
Za možganske šante pri asimptomatskih pacientih se rutinsko MRI v skriningu ne izvaja.
Genetsko testiranje za HHT se izvaja pri asimptomatskih otrocih/mladostnikih v družinah z znano mutacijo za dokaz ali izključitev HHT.
INVAZIVNI POSEGI SISTEMSKO ZDRAVLJENJE
Za AVM izkušeni specialisti
opravljajo embolizacijo,
endovaskularne kirurške
posege. Za hepatalne AVM je
priporočena ortotopna jetrna
transplantacija.
Za krvavitve, lokalno iz nosu
nežna tamponada, laser
ablacija in septodermoplastika
- CAVE kauterizacija.
Za gastrointestinalne krvavitve
endoskopski posegi - argon
plazma koagulacija.
Nadomeščanje železa
parenteralno in transfuzije
KER.
Antifibinolitiki – tranexamična
kislina.
Estrogeni in antiestrogeni
(tamoxifen).
Inhibitorji angiogeneze – bevacizumab i.v. ali lokalno,
kot VEGF antagonist zmanjša število krvavitev,
zmanjša velikost jeter in cardiac output.
Drugi inhibitorji angiogeneze – thalidomid,
lenalidomid pri posameznih primerih.
Imunosupresivna terapija – sirolimus,
interferon v kl. študijah.
SPLOŠNI POSTOPKI IN EDUKACIJA PACIENTOV NOSEČNICE
Pacienti s HHT in pridruženimi pulmonalnimi AVM morajo dobivati antibiotično profilakso pred kirurškimi posegi in ekstrakcijo zob.
Pacienti s HHT in zgodovino VTE morajo dobivati preventivno antikoagulantno terapijo.
Ne priporoča se SCUBA potapljanje; let z letalom poslabša epistaxo.
Vse nosečnice s HHT imajo visoko tveganje za komplikacije.
Že pred nosečnostjo je obvezno opraviti preiskave za izključitev spinalnih, cerebralnih AVM in pulmonalnih AVM.
Ob porodu je obvezna antibiotična profilaksa zaradi možnosti bakterijske embolizacije.