Transcript
Page 1: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Frosina Krstanoska

2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor

Page 2: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

PRIKAZ pacienta N. J. rojen 1955 Upokojeni rudar, edini otrok staršev, priseljenih v Slovenijo iz Bosne.

Simptomi: - Spontane pogoste krvavitve iz nosu v otroštvu, bolj pogoste po 25 letu.

-Opaža razširjene podkožne žilice na in nad ustnicami, v ustni votlini na sprednjem delu jezika in na konicah prstov rok.

Prejšnje bolezni: Žolčni kamni op. julija 2015, op.

hidrokele leta 2005 in periapikalni

absces zoba l. 2009.

Obojestranska fractura calcanei po

padcu v letu 2010, konzervativno

zdravljen.

Ablatio vitrei na levem očesu l.

2013 zdravljen z laser koagulacijo.

Dg: HEREDITARNA HEMORAGIČNA TELEANGIEKTAZIJA

je bila postavljena pri starosti 25 let.

Page 3: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

epistaxis

• Stara mama

• Pokojna

epistaxis

• Mama 63 let in njeni dve sestri

• Pokojni

epistaxis

• Bolnik, bratranec star 30 let in sestrična stara 32 let

• Krvavijo

Page 4: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Anemija zaradi spontanih pogostih krvavitev iz nosu 3-5

/teden, ORL opisujejo telaengiektazije nosnega septuma,

na sprednjem delu jezika in sluznici sprednje ustne veže.

Zaradi hepatosplenomegalije je bil opravljen CT abdomna

leta 2010, ni pokazal AVM v jetrih, vidni samo žolčni kamni

in akcesorna vranica.

Opravljena je bila cholecystectomia l. 2015.

Rutinsko opravljen UZ srca l. 2014. Ugotovljena zmerna

pljučna hipertenzija zaradi začetne mitralne stenoze in

zmerne diastolne disfunkcije LV. Kontrastna ehokardiografija

l. 2015 je izključila DL šant, pulmonalne AV malformacije so

bile izključene z opravljenim CT thoraxa l. 2012.

Page 5: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Gastroskopija l. 2013 - blagi gastritis.

Kolonoskopija l. 2015 - hemoroidalni vozliči I. stopnje,

brez teleangiektazij sluznice kolona.

MRI glave s kontrastom februarja 2015,

opravljen v skriningu je izključil AV malformacije in šante.

Page 6: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Laboratorij: KKS - september 2015

Leu- 2,0 Er 2,4 Hb- 60 g / L, Tr- 162, Retikulociti 128,DKS b.p.

Nizko serumsko železo 3,4 , feritin 60, nizka saturacija transferina 15 % in visok procent hipokromnih Er 24 %, LDH 2,88

Vit B12 259 pmol/ L, serumski folati 13,9 nmol/l

Normalni dušični retenti, TSH, PSA, AST , ALT

Koagulogram INR - 0,99, PTČ- 31 s, F VIII - 1,3

Pacient je prilagojen na kronično anemijo, kljub substituciji ima nizke vrednosti Hb .

ABNORMALNO NIZKE VREDNOSTI hemoglobina je imel 30. 5. 2014 , ki je znašal 16 g / L po prihodu iz tujine,

ko je nekaj dni krvavel iz nosu

Page 7: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

0

20

40

60

80

100

1207/

26/

2013

8/26

/20

13

9/26

/20

13

10/

26/

2013

11/

26/

2013

12/

26/

2013

1/26

/20

14

2/26

/20

14

3/26

/20

14

4/26

/20

14

5/26

/20

14

6/26

/20

14

7/26

/20

14

8/26

/20

14

9/26

/20

14

10/

26/

2014

11/

26/

2014

12/

26/

2014

1/26

/20

15

Hb (g/L)

Page 8: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Korigiramo anemijo s KE / običajno 4 X mesec. Prejema

parenteralno železo in tbl. Cyklokapron®. Po krvavitvi

nadomeščamo in relativni deficit folata p.o. in B12

parenteralno.

Pacientu smo opravili genetsko testiranje, ki je pokazalo,

da gre za bolezen HHT tip 2.

Njegovi dve hčerki stari 31 in 37 let, ki sta asimptomatski

(50% možnosti za bolezen,) čakata na genetsko testiranje

in svetovanje.

Pacient je bil večkrat pregledan pri ORL specialistih, čaka

na obravnavo v tujini s ciljem: zdraviti epistaxo z metodo

argon/KTP laser koagulacijo v centru HHT.

Page 9: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

J Blood Med. 2014; 5: 191–206.Published online 2014 Oct

15 Optimal management of hereditary hemorrhagic

telangiectasia -Neetika Garg,1 Monica Khunger,2 Arjun

Gupta,3 and Nilay Kumar4.

Članki iz Up toDate , PubMed in Medscape

International guidelines for the diagnosis and management

of hereditary haemorrhagic telangiectasia ( 2006, 2007)

objavljeni v J Med Genet. 2011.

Page 10: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Hereditarna hemoragična teleangiektazija je avtozomno dominatna bolezen, ki prizadene vaskularni sistem.

Eponim Osler Weber Rendu sindrom je pridobila po avtorjih (prva objava: Gazette des Hopitaux Civils et Militaires (Paris)1896.

Incidenca je 1/5000 - 8000 prebivalcev,

večja je v področju Afro - Karibskega področja 1/1330.

Klinični simptomi: 70 % bolnikov, do 16 let,

90 % bolnikov, okrog 40 let.

Page 11: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Za postavitev:

DEFINITIVNE DG po

International consensus

diagnostic criteria (the

Curaçao diagnostic

criteria)

- izpolnjeni 3 - 4 kriteriji.

VERJETNE (MOŽNE) DG

- izpolnjena 2 kriterija.

MANJ VERJETNE DG

- izpolnjen 0 -1 kriterij.

Kriteriji:

1. Spontane in rekurentne epistakse.

2. Številne mukokutane teleangiektazije.

3. Sorodnik v prvem sorodstvu, ki ima bolezen HHT.

4. Prizadetost visceralnih organov (gastrointestinalne teleangiektazije, pulmonalne, jetrne ali cerebralne arteriovenske malformacije).

Page 12: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Dva tipa malformacij:

Teleangiektazije

Arteriovenske malformacije AVM

Page 13: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein
Page 14: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Genske mutacije pri treh skupin genov:

HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9,

HHT tip 2 – mutacija za protein ACVRL 1 (ALK 1), kr.12,

HHT in pridružena juvenilna polipoza z gensko mutacijo MADH4/ SMAD 4,

HHT tip 3 – mutacije na kromosomu 5,

HHT tip 4 – mutacije na kromosomu 7.

Opisanih je več kot 600 mutacij v HHT glede mutation database iz leta 2012.

Endoglin in ALK-1 sta transmembranski glikoproteini prisotni v vaskularnih endotelnih celicah, HHT je zaradi njihove haploinsuficience.

Vloga VGEF in TGF beta 1 in uporaba inhibitorjev angiogeneze.

Page 15: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

KRVAVITVE IN ANEMIJA ZARADI POMANJKANJA FE

VISCERALNE ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE

Epistaxis > 90 % pacientov

Gastrointestinalne krvavitve

11- 40 %.

Mukokutane teleangiektazije

50 – 80 %.

Konjuktivalne teleangiektazije

( 35 %) “ krvave solze“ ,

redkeje glasilk – disfonija.

Venski trombembolizmi - faktor

VIII in nizko serumsko Fe.

Pulmonalne AVM – 11- 30 %

pacientov , povzročajo pljučno

hipertenzijo, desno levo

šantiranje s hipoksemijo,

hemothoraxa, paradoksnih

emboličnih inzultih 2%,

možganskih abscesih 1% in

migrene.

Cerebralni AV šanti - 10-15 % –

epi napadi, hidrocephalus in

hemoragični inzult.

Jetrne AVM - 52 - 74 % srčna

odpoved, portalna hipertenzija

in patološki jetrni testi.

Page 16: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Pogostost rakavih bolezni – večja za zgodnje kolorektalne karcinome pri SMAD4 mutaciji in Ca dojke (OR 1,52), nižja incidenca pljučnega raka ( OR 0,48 ) in enako tveganje za Ca prostate kot v splošni populaciji.

Vzrok - Vloga protiteles v mimikriji in prejeta radio doza toraksa.

Povečano tveganje za infekcije.

Mortaliteta:

- 1 % matere pri nosečnosti zaradi PAVM s hemoragijo in v glavo, ter zaradi trombotičnih komplikacij,

ostali bolniki 10 % zaradi akutnih komplikacij.

Genotipsko fenotipske korelacije:

HHT 1- pogoste pljučne in cerebralne AVM

HHT2 - pogoste hepatalne AVM in pljučna arterijska hipertenzija.

Page 17: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Klinični pregled

Anemija in pomanjkanje

železa

Screening za pulmonalne

in cerebralne

arteriovenske

malformacije

Genetsko testiranje

Nizko serumsko železo pri

HHT poveča tveganje za:

venske trombembolizme,

high output srčno

popuščanje pri jetrnih AV

malformacijah,

ishemični inzult pri

pulmonalnih AVM.

Page 18: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Angiografski prikaz pred terapijo (povzeto po UptoDate)

Page 19: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

NIDUS ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE

Page 20: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE

Za pljučne AVM ženske pred zanositvijo obvezno, pacienti z noduli v pljučih na RTG PC, hemoptizami ali hemothoraxom, dispneo in cianozo.

Uporablja se kontrasna ehokardiografija, radionuklidni perfuzijski scan pljuč, CT in MRI s kontrastom ter pljučna angiografija.

Za jetrne AVM – UZ, CT, MRI in angiografija.

Kolonoskopija za nosilce gena SMAD4 – tm kolona.

Za možganske šante pri asimptomatskih pacientih se rutinsko MRI v skriningu ne izvaja.

Genetsko testiranje za HHT se izvaja pri asimptomatskih otrocih/mladostnikih v družinah z znano mutacijo za dokaz ali izključitev HHT.

Page 21: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

INVAZIVNI POSEGI SISTEMSKO ZDRAVLJENJE

Za AVM izkušeni specialisti

opravljajo embolizacijo,

endovaskularne kirurške

posege. Za hepatalne AVM je

priporočena ortotopna jetrna

transplantacija.

Za krvavitve, lokalno iz nosu

nežna tamponada, laser

ablacija in septodermoplastika

- CAVE kauterizacija.

Za gastrointestinalne krvavitve

endoskopski posegi - argon

plazma koagulacija.

Nadomeščanje železa

parenteralno in transfuzije

KER.

Antifibinolitiki – tranexamična

kislina.

Estrogeni in antiestrogeni

(tamoxifen).

Page 22: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

Inhibitorji angiogeneze – bevacizumab i.v. ali lokalno,

kot VEGF antagonist zmanjša število krvavitev,

zmanjša velikost jeter in cardiac output.

Drugi inhibitorji angiogeneze – thalidomid,

lenalidomid pri posameznih primerih.

Imunosupresivna terapija – sirolimus,

interferon v kl. študijah.

Page 23: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

SPLOŠNI POSTOPKI IN EDUKACIJA PACIENTOV NOSEČNICE

Pacienti s HHT in pridruženimi pulmonalnimi AVM morajo dobivati antibiotično profilakso pred kirurškimi posegi in ekstrakcijo zob.

Pacienti s HHT in zgodovino VTE morajo dobivati preventivno antikoagulantno terapijo.

Ne priporoča se SCUBA potapljanje; let z letalom poslabša epistaxo.

Vse nosečnice s HHT imajo visoko tveganje za komplikacije.

Že pred nosečnostjo je obvezno opraviti preiskave za izključitev spinalnih, cerebralnih AVM in pulmonalnih AVM.

Ob porodu je obvezna antibiotična profilaksa zaradi možnosti bakterijske embolizacije.

Page 24: Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein