Revue de Pneumologie clinique (2013) 69, 207—216

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www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Dysplasie bronchopulmonaire dunouveau-né prématuré : d’hier àaujourd’hui

Premature infants bronchopulmonary dysplasia: Past and present

A. Hadchouela,∗,b,c, C. Delacourta,b,c

a Service de pneumologie et d’allergologie pédiatriques, hôpital universitaireNecker—Enfants-Malades, 149-161, rue de Sèvres, 75043 Paris cedex 15, Franceb Inserm IMRB U955, équipe 4, faculté de médecine, 94000 Créteil, Francec Université Paris Descartes (Paris-5), 75005 Paris, France

Disponible sur Internet le 15 juillet 2013

MOTS CLÉSDysplasiebronchopulmonaire ;Prématurité ;Développementalvéolaire ;Oxygénodépendance ;Morbiditérespiratoire ;Morbiditéneurologique

Résumé La dysplasie bronchopulmonaire (DBP) est la principale séquelle respiratoire de laprématurité. Elle a été initialement décrite en 1967 comme une maladie pulmonaire chroniquese développant chez les nouveau-nés prématurés exposés à une ventilation prolongée avecune FiO2 de 80 à 100 %. La définition, le diagnostic, l’évolution, l’épidémiologie ainsi que lacompréhension des mécanismes physiopathologiques de cette maladie ont considérablementévolué au cours des dernières décennies sans qu’il existe à l’heure actuelle des thérapeutiquesvéritablement efficaces tant prophylactiques que curatives. La DBP est définie par une oxygé-nodépendance persistante à 28 jours de vie (forme légère) qui peut se poursuivre au-delà de36 semaines d’aménorrhée (SA) (formes modérées et sévères). Avec l’augmentation constantedu taux de prématurité et la survie d’enfants de plus en plus immatures, la DBP est devenue unvéritable problème de santé publique. En effet, il a été clairement établi que la DBP était asso-ciée non seulement à une morbidité respiratoire significative mais également neurologique etcognitive. Pour expliquer la persistance d’un taux incompressible de DBP malgré l’améliorationconstante des soins, l’existence de facteurs génétiques a été évoquée et démontrée, notam-ment par les études de concordance entre jumeaux. L’identification de gènes de susceptibilitépermettrait non seulement de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie, maiségalement de dégager de nouvelles pistes thérapeutiques. En effet, aucun traitement préventif

e de son efficacité et une fois la DBP constituée, la prise en charge

n’a fait réellement la preuv reste actuellement purement symptomatique.© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : alice.hadchouel-duverge@nck.aphp.fr (A. Hadchouel).

0761-8417/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.05.003

208 A. Hadchouel, C. Delacourt

KEYWORDSBronchopulmonarydysplasia;Prematurity;Alveolardevelopment;Oxygen requirement;Respiratorymorbidity;Neurologic morbidity

Summary Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is the most common chronic respiratory diseasein premature infants. BPD was first described by Northway in 1967 as a chronic respiratorycondition that developed in premature infants exposed to mechanical ventilation and highoxygen supplementation. DBP is currently defined by the need for supplemental oxygen at28 days of life (mild BPD) and at the 36 weeks of post-menstrual age (moderate and severeBPD). With the advances of neonatal care, epidemiological characteristics and mechanisms ofthe disease as well as pathological characteristics and clinical course have profoundly changedwithin the last two decades, but still no effective curative treatment exists and BPD continueto occur among 10 to 20% of premature infants. Furthermore, BPD is a significant source ofrespiratory and neuro-cognitive morbidities. Thus, its treatment makes a considerable demandon health services. Regarding its pathophysiological mechanisms, it is now established thatBPD is a complex disease combining genetic susceptibility and environmental injuries. Theidentification of genetic variants involved in BPD is a potential source of innovative developmentin terms of diagnosis and treatment. Indeed, no curative or effective prophylactic therapeuticexists and BPD treatment is currently symptomatic.© 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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éfinition

a dysplasie bronchopulmonaire (DBP) constitue la prin-ipale séquelle respiratoire de la prématurité. Cetteathologie a été initialement décrite par Northway en967 comme une maladie pulmonaire chronique se déve-oppant chez les nouveau-nés prématurés exposés à uneentilation prolongée avec une FiO2 de 80 à 100 % [1]. Ellee traduit par des besoins accrus et prolongés en oxygène,es infections respiratoires répétées avec décompensationsespiratoires et des retards plus fréquents dans la croissancet le développement psychomoteur [2—4]. Depuis 2000, leiagnostic de DBP et l’évaluation de sa sévérité répondent

une définition consensuelle basée sur une double évalua-ion de l’oxygénodépendance à 28 jours de vie et au termeorrigé de 36 semaines d’aménorrhée (SA) (Tableau 1) [5].’est le degré d’oxygénodépendance à 36 SA qui définit laévérité de la DBP et qui d’ailleurs a été significativementorrélé au devenir respiratoire et neurologique à long terme6,7]. Les enfants prématurés avec DBP légère (oxygénodé-endance à j28, mais sevrés à 36 SA) n’ont pas de morbiditéespiratoire significativement augmentée comparativementux grands prématurés sans DBP [8]. Cependant, cette défi-ition ne fixe pas de seuils de supplémentation en oxygènen termes d’objectifs de saturation qui peuvent varier d’unentre à l’autre. C’est pourquoi une évaluation standardi-ée des besoins en oxygène à 36 SA a été proposée et validéeFig. 1) [7,9].

pidémiologie

es taux de DBP varient selon les centres. Ces variationsont en partie liées à une application hétérogène de la défi-ition mais également à des protocoles de prise en chargeifférents. Avec les progrès considérables de la réanimationéonatale et le contrôle optimal des différents facteurs de

isque identifiés, l’incidence de la DBP a dans un premieremps diminué pour atteindre un plateau depuis quelquesnnées [10]. En Europe, le taux moyen de DBP à 36 SA este 15,8 % chez les prématurés de moins de 32 SA avec des

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igure 1. Détermination standardisée du phénotype dysplasieronchopulmonaire (DBP) à 36 semaines d’aménorrhée (SA) selones critères de Walsh [7,9].

ariations de 10,5 à 21,8 % selon les pays [11]. Le taux moyenn Île-de-France est de 13,8 % [11]. En Amérique du Nord, leaux moyen de DBP à 36 SA est de 22 % chez les prématurése moins de 1500 g à la naissance [10], avec des variationsmportantes en fonction du taux de prématurité et du poidse naissance, passant de 46 % chez les nouveau-nés de moinse 750 g à 10 % chez ceux entre 1000 et 1500 g [10].

escription lésionnelle ethysiopathologie

es grands prématurés naissent à un stade très imma-ure de leur développement pulmonaire, canaliculaire tardifu sacculaire précoce. La multiplication alvéolaire et la

Dysplasie bronchopulmonaire du nouveau-né prématuré : d’hier à aujourd’hui 209

Tableau 1 Définition de la dysplasie bronchopulmonaire.

Âge gestationnel < 32 SA ≥ 32 SAPériode d’évaluation finale Terme corrigé de 36 SA (ou

retour au domicile, si < 36 SA)56 jours de vie (ouretour au domicile,si < 56 j)

DBP légère Supplémentation en O2 pendant 28 jours associés aux besoins suivants à l’évaluation finaleAir ambiant

DBP modérée Supplémentation en O2 avec FiO2 < 30 %DBP sévère Supplémentation en O2 avec FiO2 ≥ 30 % et/ou ventilation en pression positive

Adapté d’après Jobe et Bancalari [5].SA : semaines d’aménorrhée ; DBP : dysplasie bronchopulmonaire.

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croissance microvasculaire distale sont à peine ébauchées[12]. La naissance prématurée est susceptible d’interromprele développement pulmonaire distal normal, aboutissant auxaspects histologiques caractéristiques de la DBP : hypoplasiealvéolaire, avec alvéoles peu nombreuses et larges, et raré-faction du lit capillaire avec vaisseaux dystrophiques [12].Ces lésions sont constamment décrites dans les quelquesétudes autopsiques disponibles, que les patients aient béné-ficié ou non d’une corticothérapie anténatale et qu’ilsaient recu ou non du surfactant exogène. En revanche,les lésions des voies aériennes et les lésions de fibrosesont inconstantes et dépendent de la prise en charge néo-natale. En effet, avant l’ère du surfactant, « l’ancienne »DBP était caractérisée par des lésions majeures des voiesaériennes, une fibrose interstitielle et un aspect d’hypo-alvéolisation [13,14]. Depuis l’utilisation généralisée dusurfactant exogène, les lésions des voies aériennes et defibrose ont presque totalement disparu et la « nouvelle »DBP est essentiellement caractérisée par un arrêt du déve-loppement alvéolaire [15—17]. Ainsi, la DBP, ancienne ounouvelle, est avant tout une pathologie du développementpulmonaire distal. Les mécanismes physiopathologiquesresponsables restent en revanche incomplètement identi-fiés. Divers processus d’agression peuvent interférer avecles mécanismes de régulation du développement nor-mal du poumon distal et aboutir à des anomalies del’alvéolisation. Les supports thérapeutiques nécessairesà la survie de l’enfant prématuré, oxygénothérapie etventilation mécanique, constituent — paradoxalement — lesprincipaux facteurs d’agression [18,19]. L’inflammationanté- et postnatale joue également un rôle important dansla survenue d’une DBP. De nombreux arguments, obtenussur modèle animal ou en pathologie humaine, témoignentd’anomalies de l’expression de produits de gènes essentielsau contrôle de l’alvéolisation, induites par ces différentsfacteurs d’agression.

Facteurs de risque identifiés par les étudesépidémiologiques

Le premier facteur identifié, et probablement le plus impor-tant, est celui de l’immaturité de l’hôte, l’incidence de la

DBP augmentant très significativement avec le degré de pré-maturité [8,20,21]. Indépendamment du terme, le poids denaissance joue également un rôle majeur, les enfants hypo-trophes ayant un risque majoré de DBP [8,20,22]. Le sexe

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asculin est également associé à un risque plus élevé deBP [8].

Concernant les facteurs environnementaux, la durée ete degré d’exposition à l’oxygène, et la durée de ventilationécanique sont les facteurs de risque les plus fréquem-ent rapportés [20,21,23]. Les études expérimentales surodèles animaux ont confirmé les effets délétères de ces

acteurs sur le développement pulmonaire distal, avec deslvéoles simplifiées et larges témoignant d’un arrêt de’alvéologenèse [24,25]. L’inflammation anté- et postnataleontribue également très significativement au développe-ent d’une DBP, aussi bien expérimentalement [26] qu’en

linique humaine [27]. La présence de certains agentsnfectieux spécifiques dans les voies aériennes comme Urea-lasma urealyticum ou Adénovirus a été associée à un plusrand risque de DBP [28—30]. Les infections bactériennesostnatales précoces ou tardives augmentent égalemente risque de DBP [8,23]. L’existence d’un stimulus inflam-atoire anténatal comme la chorioamniotite serait aussi

usceptible de moduler le risque de DBP avec cependantes résultats contradictoires d’une étude à l’autre [31—33].nfin, des facteurs hémodynamiques contribuent égalementu risque de DBP comme la persistance du canal artériel21,23] et des apports hydro-sodés excessifs au cours desremiers jours de vie [34].

acteurs moléculaires identifiés à partir desodèles animaux ou chez le prématuréumain

ifférents modèles expérimentaux de DBP et d’arrêt de’alvéolisation existent. Chez les rongeurs, trois modèlesont utilisés : l’exposition à l’hyperoxie, l’administratione glucocorticoïdes et l’administration prénatale de lipopo-ysaccharide bactérien. L’administration anténatale d’unendotoxine a également été utilisée chez le lapin et larebis. Enfin, les modèles d’animaux prématurés ventilésbabouin ou agneau) sont probablement les modèles expéri-entaux les plus proches de la DBP humaine. Chez l’humain,uelques études histologiques ont comparé l’expressione certains marqueurs entre des enfants décédés de DBPt des contrôles (fœtus ou nouveau-nés à terme décédés

’autre cause). Les dosages protéiques dans les effluentsrachéaux de prématurés ont également permis d’identifieres molécules candidates dans la physiopathologie de laBP. Les principales molécules identifiées par ces différents

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ravaux contrôlent notamment les deux grands phénomènesbservés au cours de la multiplication alvéolaire : le renou-ellement harmonieux de la matrice extracellulaire et laaturation de la microvascularisation pulmonaire [35].

éveloppement alvéolaire et remaniements de laatrice extracellulaire

e processus de septation secondaire fait intervenireux grands groupes de molécules : les facteurs régulant’élastogenèse et la famille des métalloprotéinases. C’estssentiellement au sein du second groupe que des anomaliesnt été mises en évidence dans la DBP. Les métalloprotéi-ases sont en effet principalement responsables de l’intensectivité protéolytique mesurée dans le poumon néonatal36] qui permet le remodelage de la matrice extracellulairet ainsi l’amincissement des septa. Deux protéases de cetteamille jouent un rôle crucial dans le développement pul-onaire : la MMP-2 et la MMP-14 [36,37]. Chez le prématuré

umain, une faible activité MMP-2 a été associée à un plusrand risque d’évolution vers la DBP [38,39]. L’activation dea MMP-2 est sous la dépendance de la MMP-14 et les sourisnvalidées pour ce gène ont des anomalies de l’alvéolisationomparables à celles observées dans la DBP [37]. Plus récem-ent, le rôle de la MMP-16 a été démontré à la fois dans

’activation de la MMP-2 et dans le développement pul-onaire [40]. D’autres systèmes que les MMP participent

u contrôle du renouvellement matriciel et influencent leéveloppement alvéolaire. C’est en particulier le cas duGF-�, dont la concentration extracellulaire et l’activité desifférentes isoformes sont essentielles au développementlvéolaire normal [41].

éveloppement alvéolaire et maturationicrovasculaire

e Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) est essen-iel à la maturation microvasculaire et plus globalement

l’alvéolisation. Son inhibition entraîne non seulementne diminution de la densité vasculaire mais égalementne diminution du nombre d’alvéoles et un élargissementes espaces aériens [42]. Au cours de la DBP, l’expressionu VEGF est diminuée et la densité capillaire est réduite15]. Expérimentalement, l’administration thérapeutiquee VEGF prévient les anomalies du développement alvéo-aire chez le rat nouveau-né exposé à l’hyperoxie [43]. Unutre facteur pro-angiogénique pourrait également jouern rôle, il s’agit de l’adrénomédulline. L’expression dee gène augmente au cours du développement alvéo-aire. L’administration intranasale d’un antagoniste de’adrénomédulline entraîne une diminution de la densitéapillaire pulmonaire et des altérations de l’alvéolisationvec des alvéoles moins nombreuses et plus larges [44],omme on peut le voir dans la DBP.

usceptibilité génétique

our expliquer la stagnation épidémiologique observée dansa DBP depuis quelques années, les études de concordancentre jumeaux confortent l’hypothèse d’une susceptibilité

énétique à la DBP et suggèrent que la DBP est en fait unealadie complexe, multifactorielle, résultant d’une combi-

aison de facteurs génétiques et d’effets environnementaux

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A. Hadchouel, C. Delacourt

45]. Parker et al. ont ainsi montré que le développement’une DBP chez un jumeau était un facteur de risque trèsignificatif de DBP chez l’autre jumeau, indépendamment de’ordre de naissance et des autres facteurs confondants (ORjusté : 12,3 ; p < 0,001) [46]. Plus récemment, l’héritabilité

été estimée en comparant les concordances pour la DBPu sein de paires de jumeaux monozygotes et de paires dizy-otes. Bhandari et al. ont ainsi pu estimer l’héritabilité dea DBP à 53 % après ajustement pour les variables de confu-ion [47] et Lavoie et al. à 82 % [48]. Les différences deoncordance entre jumeaux monozygotes et dizygotes poura survenue d’une DBP sont observées lorsque la définition’une persistance d’une oxygénothérapie à 36 SA est utili-ée, mais ne sont plus présentes lorsque les DBP légèresont inclues [48]. Le phénotype clinique à j28 ne seraitonc que le reflet des agressions environnementales, alorsue la persistance de l’oxygénodépendance à 36 SA dépen-rait d’interactions gènes—environnement. Ce point est àapprocher d’une bien meilleure corrélation au devenir res-iratoire à moyen et long terme de l’évaluation à 36 SA queelle à 28 jours [6,8].

De nombreux gènes candidats pourraient être impliquésans le risque de DBP, car intervenant dans la régulationu développement alvéolaire, la réponse inflammatoire,es défenses anti-oxydantes, les processus de réparationellulaire après agression, ou encore les défenses anti-nfectieuses. Plusieurs approches « gènes candidats » ontéjà été réalisées, concernant notamment les gènes codantes interleukines, le TNF-�, les protéines du surfactant At B, le VEGF ou des molécules d’adhésion. Cependant, lestudes disponibles sont souvent limitées à un nombre réduite patients et les résultats n’ont pas été répliqués dans’autres cohortes pour la majorité d’entre elles.

Il est peu probable que les études basées sur’analyse d’un seul gène soient réellement contributives

l’identification des variants exercant l’influence la plusignificative. Les études d’association pangénomiques, quitilisent des centaines de milliers de polymorphismesononucléotidiques, ont le potentiel d’augmenter consi-érablement notre capacité à identifier les influencesénétiques de maladies complexes, multifactorielles. Uneremière étude de ce type a été conduite dans une popula-ion de 418 nouveau-nés prématurés issus de trois centrese réanimation néonatale d’Île-de-France [49]. Ce tra-ail a permis d’identifier le protéoglycan de la matricextracellulaire SPOCK2 comme un gène de susceptibilité trèsrometteur, bien que son rôle dans le développement duoumon n’ait pas encore été étudié [49]. Ce gène a étédentifié par le screening pangénomique de deux populationsthniques différentes et le polymorphisme le plus signifi-ativement associé à la DBP a été validé par génotypagendividuel dans deux populations de réplication indépen-antes, l’une francaise, issue des trois centres participants,t l’autre finlandaise, avec des Odds Ratios supérieurs à 2,5.e plus, l’expression du gène SPOCK2 augmente considéra-lement au cours du développement alvéolaire chez le rat,uggérant un rôle au cours de l’alvéolisation [49]. Un autreène prometteur a été identifié dans une des deux popu-ations ethniques initiales, il s’agit du gène MMP16 [40],

ui, d’une part, intervient dans une voie de signalisationommune à la famille des gènes SPOCK [50] et, d’autreart, est très similaire à MMP14 dans sa structure et sa

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Dysplasie bronchopulmonaire du nouveau-né prématuré : d’

fonction, cette dernière jouant un rôle clé dans l’activationde MMP2 et dans le développement alvéolaire (voir para-graphe Développement alvéolaire et remaniements de lamatrice extracellulaire).

Présentation initiale

Clinique

La présentation clinique de la DBP a beaucoup évoluéavec l’amélioration progressive des soins. Les formes trèssymptomatiques correspondant à la description initiale deNorthway [1] sont devenues exceptionnelles. La descriptioninitiale était celle d’une insuffisance respiratoire sévère etprolongée compliquant une prise en charge agressive avecventilation mécanique à haute pression et FiO2 élevée chezun nouveau-né prématuré avec maladie des membranes hya-lines sévère [1]. Ces formes initiales évoluaient vers uneinsuffisance respiratoire chronique nécessitant fréquem-ment des supports ventilatoires très prolongés avec recoursà une trachéotomie, et s’associaient souvent à des défor-mations thoraciques et à un taux élevé de décès. Depuis ledéveloppement de la corticothérapie anténatale et du sur-factant exogène, la DBP est désormais cliniquement moinsimpressionnante. Elle complique l’évolution respiratoire detrès grands prématurés qui n’ont pas forcément eu besoind’une ventilation mécanique trachéale prolongée, mais quiaprès une amélioration initiale vont de nouveau s’aggraverau-delà de la première semaine de vie, par exemple du faitd’infections intercurrentes ou d’un canal artériel persistantmais également parfois sans facteur aggravant retrouvé,et qui vont nécessité une CPAP et/ou une oxygénothérapieprolongée [51] pendant leur séjour en néonatologie. Uneminorité d’entre eux va ensuite nécessiter une oxygénothé-rapie à domicile au cours des premiers mois voire de faconexceptionnelle au cours des deux premières années de vie.Pour la majorité, l’évolution au delà du séjour en néona-tologie est principalement associée à une fréquence plusélevée de toux et de respiration sifflante durant les pre-mières années, comparativement aux prématurés sans DBP[52]. Le taux de ré-hospitalisation est plus important chezles nourrissons avec DBP, mais semble surtout lié aux infec-tions à VRS, et donc évitable par une prophylaxie adaptée[53]. Le recours aux traitements inhalés (bronchodilatateursou corticoïdes) est significativement plus fréquent au coursdes deux premières années [52].

Imagerie

Les lésions radiologiques initialement décrites étaientsévères et associaient opacités alvéolaires, broncho-grammes aériens, hyperclartés, opacité linéaires et dis-tension [1]. Ces lésions persistaient à l’âge adulte, biendécrites en tomodensitométrie (TDM), à type de bandes defibrose, d’hyperclarté, d’opacités rétractiles triangulairessous-pleurales, d’épaississements des parois bronchiques[54]. Ces aspects sévères initiaux ne sont pratiquement plus

observés. La radiographie de thorax est cependant rare-ment normale et montre le plus souvent des alternancesde zones hyperclaires et d’opacités alvéolo-interstitielles[55]. En TDM, on visualise des plages d’hyperdensité, des

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à aujourd’hui 211

pacités linéaires et triangulaires sous-pleurales et desulles [56] (Fig. 2). L’atteinte bronchique est désormaisbsente alors que l’atteinte parenchymateuse avec réduc-ion des volumes alvéolaires, hypovascularisation et fibroseersiste et semble donc peu modifiée par les nouvellesodalités de prise en charge. Des lésions similaires peuvent

galement être observées chez des grands prématurés sansBP [57].

onctions respiratoires

es fonctions respiratoires d’enfants avec « l’ancienne DBP »taient caractérisées par une obstruction sévère et durable,ssociée à une distension [58]. Actuellement, les fonc-ions respiratoires des nourrissons avec une « nouvelle DBP »ont essentiellement caractérisées par une diminution dea capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) [56,59], d’autantlus importante que la DBP est sévère et également cor-élée aux lésions de fibrose et de rétraction en TDM [56].n revanche, elle n’est pas corrélée à l’intensité desymptômes cliniques [56]. L’atteinte obstructive est plusare.

volution à long terme

a majorité des études évaluant l’évolution à long termeoncerne des enfants n’ayant pas bénéficié de la prise enharge optimale actuelle, rendant difficile la transpositione leurs résultats aux générations actuelles de prématurés.

linique

a persistance des manifestations respiratoires après leseux premières années de vie est plus importante chez lesnciens prématurés aux antécédents de DBP [52] avec despisodes de toux et de wheezing plus fréquents.

Concernant le développement psychomoteur, il est main-enant clairement établi que la DBP est un facteurndépendant de difficultés cognitives avec des difficultés’apprentissage et de moins bonnes performances globales,’autant plus importantes que la DBP est sévère [60].

onctions respiratoires

’ensemble des études réalisées montre de facon cons-ante que les anciens prématurés avec DBP ont unebstruction durable des voies aériennes avec des valeurslus basses de VEMS et VEMS/CV [53,58]. Cette obstruc-ion bronchique n’est pas associée à une valeur élevéeu monoxyde d’azote (NO) expiré suggérant un autreécanisme qu’une inflammation persistante. Elle n’est

n général que partiellement réversible après inhala-ion de bronchodilatateurs. La diminution du calibre desoies aériennes pourrait être le principal responsable de’obstruction et de l’hyperréactivité bronchiques observées.es autres altérations fonctionnelles observées sont : une

ugmentation du volume résiduel et du rapport volume rési-uel sur capacité pulmonaire totale, une limitation de laéserve ventilatoire à l’exercice et une diminution de laapacité de diffusion du CO [61].

212 A. Hadchouel, C. Delacourt

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igure 2. Tomodensitométrie (TDM) chez des nourrissons avec dyt d’hyperdensités ; b : opacités linéaires en bandes ; c : lésions bul

révention et traitement

l’heure actuelle, aucun traitement véritablement efficace’existe tant sur le plan préventif que curatif. De mul-iples stratégies thérapeutiques ont été évaluées au cours dees dernières années et découlent directement des facteursnvironnementaux identifiés.

rise en charge anté- et périnatale

lors que la corticothérapie anténatale et l’administratione surfactant exogène à la naissance ont fait la preuvee leur efficacité dans la prévention de la maladie desembranes hyalines, les résultats concernant la DBP ne per-ettent pas de conclure à un effet bénéfique [62,63].En revanche, la stratégie ventilatoire en salle de

aissance est probablement un des facteurs périnatauxssentiels de prévention de la DBP. Les recommandationsctuelles sont de limiter les pressions d’insufflation à moinse 20 cm H2O et de réaliser des insufflations prolongées64,65].

rise en charge préventive

xygénothérapie

a FiO2 administrée doit être étroitement contrôlée compteenu de la toxicité potentielle de l’oxygène. Les objectifse saturation en oxygène varient avec l’âge : entre 85 et3 % avant un mois [66], entre 90 et 94 % à partir d’un mois

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ie bronchopulmonaire (DBP) : a : alternance de zones hyperclairess ; d : triangle sous-pleural.

67], et supérieure à 95 % lorsque le terme est atteint [68].’indication du sevrage en oxygène doit reposer sur les résul-ats d’enregistrement prolongés de la saturation [69].

tratégies ventilatoireslusieurs stratégies ont été évaluées afin de lutter contre lesffets délétères de la ventilation mécanique. L’utilisation’une ventilation non invasive (VS-PEP ou CPAP) seule n’aas montré sa supériorité vis-à-vis de l’évolution vers uneBP par rapport à une prise en charge ventilatoire classique70]. En revanche, l’association surfactant précoce et CPAPemble avoir un effet bénéfique [71]. D’autres techniquesomme l’utilisation d’un trigger, la ventilation par oscilla-ions à haute fréquence et la ventilation avec hypercapnieermissive peuvent être utilisées en réanimation néonataleais aucune n’a démontré son efficacité dans la préventione la DBP [72,73].

orticothérapie postnatalea dexaméthasone postnatale réduit les besoins de ven-ilation mécanique à 28 jours de vie et à 36 SA, réduit’incidence de la DBP mais ne s’accompagne pas d’uneéduction de l’oxygénodépendance à terme ni d’une réduc-ion de la mortalité néonatale [74]. Après une utilisationssez large dans les années 1980 et 1990, la corticothérapie

ystémique postnatale n’est actuellement plus recomman-ée dans la prévention et le traitement de la DBP [75]. Enffet, le suivi à long terme des enfant traités par dexa-éthasone a démontré que ce glucocorticoïde induisait des

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Dysplasie bronchopulmonaire du nouveau-né prématuré : d’

troubles neurologiques à type d’infirmité motrice cérébraleet de rétinopathie de la prématurité [74]. De facon plusgénérale, de nombreux arguments expérimentaux, cliniqueset d’imagerie plaident pour un effet délétère des corticoïdessur la maturation cérébrale [76]. De ce fait, les autres sché-mas proposés avec d’autres molécules ne sont pas non plusrecommandés en dehors d’essais cliniques ou ponctuelle-ment pour de rares cas très sévères.

Une alternative proposée pourrait être la corticothéra-pie inhalée. Cependant, une revue systématique des étudespubliées utilisant les corticoïdes inhalés au cours des deuxpremières semaines de vie ne montre pas de résultats signi-ficatifs [77].

Monoxyde d’azote inhaléLe NO un vasodilatateur pulmonaire et des études expéri-mentales ont démontré son potentiel intérêt préventif surles troubles de l’alvéolisation, notamment par une dimi-nution de l’inflammation dans des modèles animaux [78].Les multiples essais cliniques randomisés restent cependantcontradictoires sur la prévention de la DBP [79]. Un récentessai multicentrique international n’a démontré aucun effetdu NO sur le développement d’une DBP et sur la survie sansDBP [80].

Autres traitementsLa caféine, classiquement utilisée pour la prévention desapnées centrales chez le nouveau-né prématuré, est égale-ment associée à une réduction significative des durées deventilation trachéale et non invasive, d’oxygénothérapie etdu taux de DBP à 36 SA [81].

Parmi les autres traitements essayés, la supplémentationen vitamine A a montré un bénéfice modeste sur la survenued’une DBP [82].

Prise en charge de la dysplasiebronchopulmonaire constituée

Une fois la DBP constituée, la prise en charge est essentiel-lement symptomatique et repose sur l’oxygénothérapie, laprise en charge nutritionnelle et la prévention des infec-tions.

Prise en charge respiratoireLa prescription de l’oxygénothérapie doit suivre les recom-mandations actuelles du GRAPP [83]. Les traitements inhaléspar bronchodilatateurs et corticoïdes ne sont indiqués qu’encas d’hyperréactivité bronchique et ne doivent être poursui-vis que s’ils induisent une amélioration des symptômes. Lakinésithérapie respiratoire ne doit pas non plus être systé-matique. Les surinfections pulmonaires doivent être traitéespar une antibiothérapie probabiliste précoce secondaire-ment adaptée aux résultats des éventuels prélèvementsmicrobiologiques. La corticothérapie systémique après 36 SApourrait apporter un bénéfice chez certains enfants et per-

mettre un sevrage de l’oxygénothérapie [84]. Par ailleurs, àla sortie de néonatologie, il convient d’insister sur certainesmesures « prophylactiques » comme l’éviction des crèchescollectives et de l’exposition au tabac.

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rise en charge nutritionnellen apport calorique suffisant est indispensable (130 à50 kcal/kg/j). Une concentration des apports est sou-ent nécessaire compte tenu du risque élevé de rétentionydro-sodée chez ces nourrissons. Ce dernier élément peutécessiter un traitement si la prise de poids est tropmportante malgré une concentration maximale des apports1 kcal/mL). La spironolactone est classiquement utilisée auong cours.

accinations et immunothérapiesa vaccination antigrippale sera faite à partir de six mois’âge chronologique, imposant de vacciner tous les sujetsontacts avant cet âge. La vaccination antipneumococ-ique est fortement recommandée. Enfin, la prévention de’infection à VRS par le palivizumab (Synagis®) est indiquéehez les nourrissons nés avant 32 SA porteurs d’une DBP auoins légère et :âgés de moins de six mois au début de la période épidé-mique ;ou âgés de moins de deux ans et ayant nécessité un trai-tement pour DBP au cours des six derniers mois.

rise en charge psycho-affective et confort de’enfantet aspect de la prise en charge est indispensable chez cesnfants souvent hospitalisés de longs mois. L’éducation desarents aux soins à domicile est également fondamentale.

rganisation du suivi après la sortiene prise en charge multidisciplinaire incluant l’équipe deéonatologie, le pédiatre traitant, le pneumo-pédiatre etventuellement d’autres spécialistes semble indispensable.e suivi doit être systématique et régulier afin de pouvoirépister précocement toute anomalie, et doit surtout sur-eiller la croissance, le développement psychomoteur et lesymptômes respiratoires. En dehors des enregistrements deaturation nocturne pour suivre l’oxygénothérapie, aucunxamen complémentaire pneumologique n’est systéma-ique. Concernant le risque d’HTAP chez les nourrissonsxygénodépendants, il n’y a actuellement aucune recom-andation officielle sur la réalisation d’échocardiographie

ystématique. Certains recommandent cet examen danses cas suivants : extrême prématurité (≤ 25 SA), retard deroissance intra-utérin, ventilation mécanique prolongée,xygénothérapie inhabituellement élevée ou prolongée,roissance insuffisante [85].

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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