Cilostazol untuk pencegahan sekunder stroke (Cilostazol for prevention of secondary stroke / CSPS 2): sebuah uji aspirin terkendali, double-blind, acak, non-inferioritas aspirin

Ringkasan LATAR BELAKANG:

Obat antiplatelet cilostazol berkhasiat untuk pencegahan kekambuhan stroke dibandingkan dengan plasebo. Kami merancang Cilostazol Stroke Prevention Study kedua (CSPS 2) untuk membangun non-inferioritas cilostazol terhadap aspirin untuk pencegahan stroke, dan untuk membandingkan efikasi dan keamanan cilostazol dan aspirin pada pasien dengan stroke iskemik non-kardioembolik.

METODE:

Pasien berusia 20-79 tahun yang telah memiliki infark serebral dalam 26 minggu didaftar di 278 lokasi di Jepang dan dialokasikan untuk menerima cilostazol 100 mg dua kali sehari atau aspirin 81 mg sekali sehari selama 1-5 tahun. Pasien dialokasikan sesuai dengan urutan pengacakan yang dihasilkan oleh komputer dengan menggunakan metode balancing dinamis menggunakan informasi pasien yang diperoleh pada saat pendaftaran. Semua pasien, personil studi, peneliti, dan sponsor tidak mengetahui alokasi pengobatan. Titik akhir primer adalah kejadian stroke pertama (infark serebral, perdarahan otak, atau perdarahan subarachnoid). Margin non-inferioritas yang telah ditetapkan adalah batas atas IK 95% untuk rasio hazard dari 1.33. Analisis dilakukan dengan rangkaian analisis keseluruhan.

TEMUAN:

Antara Desember 2003, dan Oktober 2006, 2757 pasien yang terdaftar dan secara acak dialokasikan untuk menerima cilostazol (n = 1379) atau aspirin (n = 1378), 1.337 pada cilostazol dan 1335 pada aspirin dimasukkan dalam analisis; rata-rata tindak lanjut adalah 29 bulan (SD 16). Titik akhir primer yang terjadi pada tingkat tahunan 2,76% (n = 82) pada kelompok cilostazol dan 3,71% (n = 119) pada kelompok aspirin (rasio hazard 0,743, IK95% 0,564-0,981; p = 0,0357). Kejadian perdarahan (pendarahan otak, perdarahan subarachnoid, atau perdarahan yang membutuhkan hospitalisasi) terjadi lebih sedikit pada pasien yang menerima cilostazol (0,77%, n = 23) dari pada aspirin (1,78%, n = 57; 0,458, 0,296-0,711; p = 0,0004), tapi sakit kepala, diare, palpitasi, pusing, dan takikardia lebih sering pada kelompok cilostazol dibanding pada kelompok aspirin.

INTERPRETASI:

Cilostazol tampak non-inferior, dan mungkin lebih superior, daripada aspirin untuk pencegahan stroke setelah stroke iskemik, dan dikaitkan dengan kejadian

perdarahan yang lebih sedikit. Oleh karena itu, cilostazol dapat digunakan untuk pencegahan stroke pada pasien stroke non-kardioembolik.

PEMBIAYAAN:

Otsuka Pharmaceutical.

PENDAHULUAN

Trombosit memiliki peran penting dalam patogenesis atherothrombosis, dan temuan percobaan acak serta meta-analisis telah menunjukkan kemanjuran terapi antiplatelet untuk pencegahan sekunder setelah stroke iskemik.1 Perbandingan beberapa regimen antiplatelet telah menunjukkan hasil yang secara statistik berbeda signifikan, meskipun hanya manfaat klinis marjinal, dalam pencegahan stroke,2,3 dan beberapa rejimen telah terbukti secara signifikan lebih efektif daripada aspirin saja. Terapi antiplatelet ganda telah intensif dipelajari, dan dalam penelitian Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in high risk patients (MATCH) dan Clopidogrel for High Atheromthrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management and Avoidance (CHARISMA) gabungan aspirin dan clopidogrel tidak lebih efektif untuk mengurangi risiko kejadian vaskular daripada obat-obat tersebut secara tunggal, tapi justru menghasilkan lebih banyak kejadian perdarahan.4,5 Pengobatan yang menargetkan trombosit sendiri telah membatasi efektivitas klinis, dan upaya untuk meningkatkan efek antiplatelet tampaknya meningkatkan risiko perdarahan.6

Cilostazol adalah obat antiplatelet yang menghambat phosphodiesterase 3, meningkatkan konsentrasi cAMP dan akibatnya menghambat agregasi platelet.7

Cilostazol juga memiliki aktivitas vasodilatasi, menghambat proliferasi otot polos pembuluh darah, dan melindungi dinding pembuluh darah serta endotelium in vivo dan in vitro.8 Dalam beberapa percobaan acak, cilostazol secara signifikan meningkatkan gejala klaudikasio intermiten pada pasien dengan penyakit arteri perifer.9 Pedoman internasional TASC II merekomendasikan cilostazol sebagai obat lini pertama untuk pengobatan claudication intermiten.10 Pada Cilostazol Stroke Prevention Study yang pertama (CSPS) pada 1052 pasien di Jepang, dibandingkan dengan plasebo, cilostazol secara bermakna dikaitkan dengan insiden infark serebral berulang yang lebih rendah tanpa peningkatan terjadinya perdarahan otak.11 Cilostazol juga lebih efektif daripada plasebo untuk pencegahan sekunder infark serebral, terutama pada pasien dengan infark lakunar dan pada pasien berisiko tinggi dengan diabetes atau hipertensi.12 Berdasarkan bukti ini, cilostazol digunakan di Jepang untuk pencegahan sekunder infark cerebral dan tercantum dalam pedoman Jepang untuk pengelolaan stroke.13 Dalam uji klinis pada 720 pasien Cina dengan infark serebral, cilostazol menurunkan tingkat kejadian stroke dan kejadian perdarahan dibandingkan dengan aspirin,14

meskipun tindak lanjut cukup singkat. Kami merancang CSPS 2 untuk membangun non-inferioritas cilostazol dibandingkan dengan aspirin, dan untuk menilai keamanan dan kemanjuran cilostazol dibandingkan dengan aspirin untuk pencegahan stroke pada pasien dengan infark serebral non-kardioembolik.

Metode

Pasien

Pasien yang terdaftar dari 278 lokasi di Jepang antara bulan Desember 2003, dan Oktober 2006, dan diperlakukan antara Desember 2003, dan Desember 2008. Kriteria inklusi adalah infark serebral non-kardioembolik (NINDS-III classificationls) di 26 minggu sebelumnya dengan bukti pada CT scan atau MRI, secara klinis stabil sebelum pengacakan, dan usia 20-79 tahun. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki kontraindikasi ke salah satu agen antiplatelet, seperti peningkatan risiko perdarahan, gagal jantung kongestif, dan ulkus peptikum. Pasien juga dikecualikan jika mereka memiliki gangguan darah, hati, atau ginjal atau penyakit jantung yang berhubungan dengan kardioembolism, atau telah menjalani atau dijadwalkan untuk menjalani angioplasti transluminal perkutan atau revaskularisasi untuk pengobatan infark serebral. Pasien yang memakai derivatif thienopyridine atau penelitian obat lainnya juga dikecualikan. Obat antiplatelet bersamaan, antikoagulan, agen trombolitik, obat antiinflamasi non-steroid, dan obat-obatan yang menghambat efek aspirin tidak diizinkan. Tidak ada pembatasan yang dikenakan pada diet atau terapi rehabilitasi. Komite Evaluasi memvalidasi kelayakan setiap pasien.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang berasal dari Deklarasi Helsinki dan sesuai dengan pedoman praktek klinis yang baik. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan setiap institusi yang berpartisipasi. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.

Pengacakan dan penyamaran

Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima cilostazol 100 mg dua kali sehari atau aspirin 81 mg sekali sehari dengan menggunakan metode double-dummy. Tablet plasebo identik dengan obat yang pasien tidak ditugaskan untuk menggunakannya. Tabel pengacakan dihasilkan dengan SAS (versi 8.2) dengan personil yang bertanggung jawab untuk alokasi obat dari organisasi penelitian kontrak dan alokasi random dilakukan dengan metode keseimbangan dinamis dengan stratifikasi menurut usia, jenis kelamin, dan lembaga penelitian untuk meminimalkan perbedaan dalam distribusi variabel dasar antara kedua kelompok. Sejumlah pra pengacakan dilakukan pada setiap paket obat. Pasien diberi nomor pengobatan yang disesuaikan dengan paket nomor obat oleh personil yang bertanggung jawab pada alokasi obat dari organisasi penelitian kontrak di pusat

pendaftaran. Semua pasien, personil studi, peneliti, dan sponsor disamarkan pada alokasi pengobatan keseluruhan studi tersebut. Orang yang bertanggung jawab untuk alokasi obat menyegel daftar tugas setelah selesai mengerjakan tugasnya, dan menyimpannya dalam segel sampai saatnya ditunjuk untuk membukanya.

Tata Cara

Pasien dinilai pada awal, minggu 12, dan setiap 24 minggu sesudahnya sampai akhir penelitian. Pada setiap kunjungan, dilakukan analisis hematologi dan biochenrical laboratorium, pengukuran tekanan darah, dan elektrokardiografi (EKG). Semua kejadian titik akhir direkam dengan penilaian catatan klinis. Studi pengobatan dilanjutkan selama minimal l tahun dan maksimal 5 tahun.

Gambar 1: Pofil penelitian

Panitia evaluasi, anggotanya tidak menyadari tugas pengobatan pasien, memutuskan semua endpoint penelitian. Titik akhir primer adalah kejadian stroke pertama (kekambuhan infark serebral, atau terjadinya perdarahan otak atau perdarahan subarachnoid). Tujuan sekunder adalah kekambuhan infark serebral yang pertama, kejadian serebrovaskular iskemik termasuk infark serebral atau transient ischemic attack, kematian dari setiap penyebab, dan komposit stroke lengkap (infark serebral, perdarahan otak, atau perdarahan subarachnoid), serangan iskemik transien, angina pectoris, infark miokard, gagal jantung, atau perdarahan yang membutuhkan rumah sakit (termasuk pendarahan otak dan perdarahan subarachnoid). Kami juga melakukan analisis subkelompok dari subtipe stroke yang dimasukkan titik akhir primer komposit.

Semua efek samping dicatat dan yang terjadi dalam 10 hari dari penghentian atau selesainya pengobatan dimasukkan dalam analisis. Hanya penghentian permanen yang dicatat sebagai penghentian. Tingkat kejadian perdarahan (perdarahan otak, perdarahan subarachnoid, atau perdarahan yang membutuhkan rumah sakit) dianalisis untuk menilai keamanan obat. Tindak lanjut untuk mengkonfirmasi terjadinya efek samping yang fatal dilakukan selama 38 hari setelah selesai pengobatan atau penghentian.

Analisis statistik

Jumlah pasien dan panjang masa studi ditetapkan atas dasar jumlah kejadian yang diperlukan untuk mengkonfirmasi non-inferioritas cilostazol terhadap aspirin. Menurut hasil meta-analisis terapi antiplatelet pada pasien dengan infark serebral,1

aspirin tidak mengurangi risiko stroke hingga lebih dari 40% dibandingkan dengan plasebo, dan rasio hazard (HR) aspirin dengan plasebo berdasarkan paparan diperkirakan sekitar 0,6. Pada CSPS pertama, cilostazol mengurangi risiko infark serebral berulang sebesar 40% dibandingkan dengan plasebo,11 dan

atas dasar hasil ini, HR dari cilostazol dengan plasebo untuk onset stroke juga diperkirakan menjadi sekitar 0,6.

Kami menghitung bahwa jika batas atas IK95% untuk HR dari cilostazol terhadap aspirin adalah 1,33 (4/3) atau lebih rendah, cilostazol akan non-inferior dengan aspirin. Dengan asumsi bahwa margin non-inferioritas adalah HR cilostazol dibandingkan dengan plasebo 1.33, HR dibandingkan dengan plasebo akan 0,8 (0,6 x 1,33: 0,798), sehingga hasil CSPS pertama bisa dikonfirmasikan. Kekuatan statistik yang ditetapkan sebesar 80%. Kami menggunakan method Freedman16

untuk menghitung bahwa total 385 kejadian akan diperlukan. Dengan asumsi bahwa kejadian stroke akan menjadi 5% per tahun, diperkirakan 2.600 pasien akan diperlukan secara total untuk mengamankan setidaknya 385 kejadian selama masa pendaftaran 4 tahun dan masa studi 5 tahun.

Setelah akhir masa tindak lanjut, analisis efikasi dilakukan pada serangkaian analisis lengkap pasien, seperti yang telah ditentukan dalam protokol. Rangkaian analisis lengkap mengecualikan pasien yang gagal memenuhi kriteria inklusi, melanggar kriteria eksklusi, tidak mengambil obat studi, atau telah ada tindak lanjut dari kegiatan studi lain yang ditentukan setelah dimulainya studi pengobatan ini.

Pasien yang secara dini menghentikan pengobatan studi untuk alasan apapun selain timbulnya titik akhir primer ditangani sebagai kasus yang disensor. Kami menghitung HR (IK95%) dari cilostazol terhadap aspirin untuk setiap kejadian, dari titik akhir primer dan sekunder, termasuk analisis subkelompok oleh subtipe stroke, dengan uji log-rank. Berdasarkan prinsip dasar prosedur pengujian tertutup, tes 1og-rank digunakan untuk memverifikasi kesuperioran cilostazol terhadap aspirin hanya jika non-inferioritas diverifikasi. Karena komite pemantauan data independen melakukan analisis sementara untuk penilaian keamanan saja dan dua analisis untuk efikasi dan keamanan sesuai dengan rencana yang telah ditentukan sebelumnya, tingkat signifikansi disesuaikan untuk tes kesuperioran akhir primer ditetapkan pada 0,0471 (dua ekor) sesuai dengan metode O'Brien-Fleming.17 Tingkat kejadian kumulatif diperkirakan dan diplot dengan menggunakan analisis Kaplan-Meier. Tingkat kejadian per tahun dihitung dalam setiap kelompok berdasarkan pendekatan transformasi log normal. untukanalisis keamanan, kami menggunakan x2 untuk membandingkan insiden efek samping kumulatif pada kedua kelompok. Semua analisis dilakukan dengan SAS (versi 9.1).

Tabel 2: terapi obat bersamaan selama penelitian

Peran sumber pendanaan

Sumber pendanaan memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, dan analisis data, tapi tidak dalam interpretasi data atau penulisan laporan. Data dikumpulkan oleh sponsor dan dipercayakan kepada organisasi penelitian kontrak (EPS) di bawah kondisi buta. Organisasi penelitian contrict melakukan analisis statistik di bawah pengawasan pengadilan statistik (CH) yang independen dari sponsor. Kedua penulis yang sesuai dan CH memiliki akses fuil ke semua data dalam penelitian dan penulis yang sesuai memiliki tanggung jawab akhir untuk keputusan untuk mengirimkan makalah ini untuk publikasi.

Hasil

2757 pasien yang terdaftar dan diacak, 41 di antaranya tidak menerima obat studi, terutama karena penarikan persetujuan inlormed (gambar 1). Sebanyak 44 pasien tidak memenuhi syarat sesuai dengan kriteria eksklusi atau melanggar kriteria inklusi yang tidak terjawab pada tahap pendaftaran, sehingga 2.672 pasien dimasukkan dalam analisis. Pasien yang dilibatkan dalam analisis, 34% pada kelompok cilostazol dan 25% pada kelompok aspirin menghentikan obat studi selama masa pengobatan, dan dua pasien (<1%) di masing-masing kelompok hilang untuk tindaklanjut setelah selesai pengobatan. Alasan penghentian pengobatan penelitian termasuk efek samping obat, penarikan informed consent, dan masalah terkait-penyidik.

Rata-rata durasi tindak lanjut adalah 29 bulan (SD 16, kisaran 1-59 bulan). Karakteristik demografi dan klinis seimbang antara kelompok perlakuan pada awal, termasuk penerimaan cilostazol atau aspirin (tabel 1). Proporsi pasien yang menggunakan obat antihipertensi dan obat penurun lipid secara bersamaan selama masa pengobatan jauh lebih tinggi pada pasien kelompok aspirin dibandingkan pada kelompok cilostazol (tabel 2). Proporsi pasien yang memakai statin dan, sebaliknya, obat antidiabetes juga lebih tinggi pada kelompok aspirin dibandingkan dengan kelompok cilostazol tapi perbedaannya tidak signifikan. Antidiabetes yang digunakan yaitu pioglitazone dalam 58 pasien (4%) pada kelompok cilostazol dan 78 (6%) pasien dalam kelompok aspirin.

Gambar 2: Insiden endpoint primer dan sekunder

Titik akhir primer terjadi pada tingkat tahunan lebih tinggi pada kelompok aspirin dibandingkan kelompok cilostazol, dan cilostazol mengurangi risiko stroke hingga 25,7% dibandingkan dengan aspirin (gambar 2, gambar 3A). Karena batas atas IK95% lebih rendah dari marjin prespecified non-inferioritas 1.33, cilostazol tampaknya non-inferior dengan aspirin untuk pencegahan stroke; karena nilai p untuk analisis primer (p = 0,0357) lebih rendah dari tingkat signifikansi yang disesuaikan untuk pengujian kesuperioran (p = 0,0471), cilostazol juga tampaknya

menjadi lebih superior terhadap aspirin. Dalam analisis subtipe stroke, cilostazol dikaitkan dengan penurunan risiko relatif 32,0% untuk stroke atherothrombotis dan 24,8% untuk stroke lacunar dibandingkan aspirin, meskipun perbedaan antara kedua obat tersebut tidak signifikan (gambar 4). Meskipun semua analisis yang dilakukan pada rangkaian analisis penuh, analisis intention-to-treat dari titik akhir primer pada 1379 pasien cilostazol dan 1378 pada aspirin mengkonfirmasi temuan penelitian kami (HR 0,749, IK95% 0,568-0,988; p = 0,0404).

Dalam analisis titik akhir sekunder, titik akhir komposit yang terjadi pada pasien secara signifikan lebih sedikit pada kelompok cilostazol dibanding kelompok aspirin (gambar 2, angka 3B). Cilostazol mengurangi risiko kejadian ini dengan 20.1% dibandingkan dengan aspirin. Untuk kejadian semua endpoint sekunder lainnya, perbedaan antara kelompok perlakuan tidak signifikan (gambar 2).

Kejadian perdarahan yang terjadi pada pasien kelompok cilostazol secara signifikan lebih sedikit dibanding pada kelompok aspirin (gambar 2, angka 3 C), dan cilostazol mengurangi risiko kejadian ini sebesar 54,2%. Kejadian perdarahan tercatat lebih sering pada kelompok aspirin dibandingkan kelompok cilostazol untuk komposit perdarahan gejala otak, perdarahan intraventrikular, thalamus perdarahan, putamen perdarahan, dan perdarahan serebelum (27 vs 8, p = 0,0027) dan perdarahan gastrointestinal yang membutuhkan hospitalisasi (27 vs 8, p = 0,0257). Secara keseluruhan, efek samping perdarahan terjadi pada 161 pasien(12%) pada kelompok cilostazol dan 240 (15%) pasien dalam kelompok aspirin. Efek samping perdarahan lain yang paling sering dilaporkan adalah perdarahan hidung, perdarahan konjungtiva, dan perdarahan subkutan (web lampiran pp 1-2).Namun, beberapa efek samping selain perdarahan secara signifikan lebih sering terjadi pada penerima cilostazol dibandingkan penerima aspirin (secara berurutan kejadian pada kelompok cilostazol): sakit kepala, diare, palpitasi, pusing, dan takikardia (tabel 3). Perancangan peningkatan proporsi tekanan darah dan sembelit terjadi lebih tinggi pada pasien kelompok aspirin dibandingkan kelompok cilostazol (tabel 3). 267 pasien (20%) pada kelompok cilostazol dan 166 (12%) pada kelompok aspirin menghentikan pengobatan karena efek samping obat.

37 pasien (3%) di masing-masing kelompok perlakuan mengalami efek samping jantung serius (43 kejadian pada kelompok cilostazol dan 41 pada kelompok aspirin), meliputi angina pectoris (10 dan 11), infark miokard (14 dan 11), gagal jantung (8 dan 7), arrhlthmias (8 dan 5), dan lain-lain (3 dan 7), tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian antara kelompok. Kejadian jantung yang berakibat terutama kematian yaitu empat pasien (4%) pada kelompok cilostazol dan dua pasien (<1%) pada kelompok aspirin.

Tabel 3: Efek samping selain perdarahan

Meskipun penggunaan obat antihipertensi secara signifikan lebih umum pada kelompok aspirin dibandingkan kelompok cilostazol, rata-rata tekanan darah selama pengobatan pada kedua kelompok terkontrol cukup baik. Statistik deskriptif untuk tekanan darah (web lampiran pp 3-4), transisi tekanan darah (web Lampiran p 5), dan analisis nilai untuk tekanan darah dengan model campuran-efek (web lampiran p 6) menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam tekanan darah sistolik dan tidak ada perbedaan yang signifikan pada tekanan darah diastolik antara kelompok pengobatan, tapi kami mencatat ada interaksi antara kelompok perlakuan dan titik waktu pengukuran tekanan darah sistolik atau diastolik. Karena peningkatan tekanan darah tercatat lebih sering pada kelompok aspirin dibandingkan kelompok cilostazol, analisis lanjut pasca-hoc dilakukan untuk menyelidiki hubungan antara tekanan darah dan titik akhir keamanan: pertama efek pengobatan yang disesuaikan untuk tekanan darah waktu yang berbeda-beda dengan menggunakan model regresi Cox dengan pengukuran tekanan darah sistolik tergantung kovariat waktu (web lampiran p 7); dan efek pengobatan yang disesuaikan untuk peningkatan tekanan darah yang telah dirancang oleh peneliti (web lampiran p 8).

Diskusi

Pada CSPS 2, angka kejadian stroke, titik akhir primer, sangat rendah baik di kelompok cilostazol maupun aspirin, sesuai dengan manfaat terapi antiplatelet dan manajemen faktor risiko untuk pencegahan stroke. Namun demikian, cilostazol secara signifikan menurunkan risiko stroke dibandingkan dengan aspirin, dan tampaknya non-inferior dan superior terhadap aspirin untuk pencegahan stroke pada pasien dengan infark serebral, dengan kejadian perdarahan yang secara signifikan lebih sedikit (panel). Cilostazol juga tampaknya superior terhadap aspirin untuk pencegahan sekelompok endpoint sekunder, termasuk stroke, serangan iskemik transien, angina pectoris, infark myocardiac, gagal jantung, dan perdarahan yang membutuhkan perawatan di rumah sakit.

Efektivitas aspirin atau turunan thienopyridine untuk pencegahan kejadian vaskular sekunder telah divalidasi pada pasien dengan stroke iskemik.1 Namun, menurut perhitungan data dari Antiplatelet Trialists' Collaboration18 dan Antithrombotic Trialists' Collaboration,1 jumlah yang diperlukan untuk diobati (number needed to treat = NNT) untuk obat-obatan antiplatelet adalah sekitar 26-28 dalam periode pengobatan 2,4-3 tahun, masih tidak memuaskan. NNT untuk cilostazol sekitar 18,7 per 3 tahun,12 yang sedikit lebih baik daripada obat antiplatelet konvensional, meskipun pasien mungkin memiliki subtipe stroke iskemik yang berbeda. Oleh karena itu, CSPS 2 dirancang untuk membandingkan secara langsung cilostazol dan aspirin.

Temuan kami konsisten dengan CASISP,34 pilot studi yang dilakukan sebelum CSPS 2, di mana cilostazol tampaknya superior terhadap aspirin dengan pengurangan risiko relatif 38,1% (p= 0.185), tetapi ukuran sampel terlalu kecil (720 pasien) dan masa percobaan terlalu pendek (740 orang-tahun) untuk membuat perbedaan yang signifikan. Dalam studi CAPRIE pada pasien dengan infark serebral, infark miokard, atau penyakit arteri perifer, clopidogrel secara signifikan lebih superior terhadap aspirin dalam hal kejadian kejadian iskemik, tetapi pengurangan risiko hanya 8,7% (p = 0,043).2 Selain itu, dalam analisis subkelompok pasien dengan stroke iskemik, pengurangan risiko dengan clopidogrel untuk kejadian vaskular adalah sekitar 7% dibandingkan dengan aspirin, dan perbedaan ini tidak signifikan. Dalam studi TASS pasien dengan riwayat serangan iskemik transien atau infark serebral ringan,3,39 pengobatan tiklopidin menyebabkan terjadinya stroke non-fatal dan kematian yang secara signifikan lebih rendah (titik akhir primer) dibanding aspirin, tapi pengurangan risiko hanya 12 %. Meskipun tiklopidin menghasilkan pengurangan 21% dalam risiko stroke fatal dan non-fatal (titik akhir sekunder) dibandingkan dengan aspirin, pengurangan risiko yang lebih besar tercatat dengan cilostazol terhadap aspirin di CSPS 2.

Dalam studi yang membandingkan kombinasi clopidogrel dan aspirin dengan clopidogrel saja (MATCH4) dan aspirin saja (CHARISMA5), clopidogrel plus aspirin tidak menunjukkan efek penekanan yang jelas pada kejadian vaskular, dan sebaliknya mengakibatkan peningkatan kejadian perdarahan. Hasil uji coba skala besar ini menunjukkan bahwa perlakuan menargetkan trombosit sendiri untuk mencegah stroke atau kejadian vaskular lainnya telah membatasi efikasi klinis dan meningkatkan risiko perdarahan. Rudolf Virchow menunjukkan pentingnya fungsi sel endotel dinding pembuluh darah sebagai target pengobatan lain untuk pencegahan pembentukan trombus.20 Caplan dkk, mendukung gagasan Virchow bahwa tiga komponen (konstituen darah, dinding pembuluh darah, dan aliran darah) harus dianggap bersama-sama sebagai target pengobatan untuk mencegah pembentukan trombus. Pengobatan dengan kombinasi dipyridamole dan aspirin telah dilaporkan lebih efektif daripada aspirin tunggal.22 Pada PRoFESS,23

kombinasi dipyridamole dan aspirin tidak lebih ampuh daripada clopidogrel tunggal untuk pencegahan infark serebral berulang, sehingga manfaat dipyridamole sebagai tambahan untuk antiplatelet monoterapi belum terbukti.Kami percaya bahwa mengurangi risiko stroke dengan cilostazol di CSPS 2 dapat berasal tidak hanya untuk efek antiplatelet, tetapi juga efek pada faktor-faktor lain yang terkait dengan pembentukan trombus. Efek ini meliputi perbaikan fungsi endotel dan pelebaran pembuluh darah dengan meningkatkan produksi oksida nitrat, faktor endogen vasodilatasi, dan pengurangan konsentrasi intraseluler.24 Ion kalsium Cilostazol juga menghambat proliferasi otot polos, dan inflamasi26,27 -

proses yang mendasari aterosklerosis di berbagai tempat pembuluh darah, termasuk intrakranial,28 karotis,29 koroner,30 dan arteri perifer.31 Tindakan ini diduga berkontribusi terhadap pencegahan kejadian vaskular sekunder dengan obat ini.

Dalam penelitian kami, kami juga menilai keamanan jantung dari cilostazol dalam kaitannya dengan peningkatan denyut jantung. Kami tidak mencatat peningkatan infark miokard, angina pectoris, gagal jantung, atau aritmia serius yang berhubungan dengan peningkatan denyut jantung, setidaknya dalam kelompok pasien dengan stroke non-cardioembolik dan tanpa gagal jantung kongestif. Beberapa efek samping selain perdarahan lebih sering terjadi pada kelompok cilostazol dibanding pada kelompok aspirin, tapi tidak ada yang serius, dan semua gejala diselesaikan setelah penghentian atau dosis tapering dari cilostazol.Peningkatan dosis dari 50 mg cilostazol bisa menghindarkan kejadian ini pada beberapa pasien. Tingkat yang lebih tinggi dari kejadian perdarahan dalam penelitian kami dibandingkan dengan penelitian yang dilakukan pada pasien berkulit putih mungkin disebabkan oleh tingginya proporsi pasien stroke lakunar dalam penelitian kami. Tingkat tinggi dari kejadian perdarahan ini konsisten dengan hasil dari study S-ACCESS32 dalam populasi Jepang dan subanalysis CHARISMA,33 yang menunjukkan bahwa kecenderungan perdarahan lebih tinggi pada pasien Asia dibandingkan dengan pasien kulit putih. Temuan dari analisis pos-hoc yang menghubungkan tekanan darah dengan endpoint keamanan menunjukkan bahwa tekanan darah tidak terkait dengan efek samping perdarahan.

Review sistematis

Studi obat antiplatelet, termasuk cilostazol dan aspirin, diidentifikasi oleh pencarian dari Medline (Januari, 1990, hingga Januari 2010) dan PubMed (Januari 1950, hingga Januari 2010). Kami juga mencari jurnal yang relevan, daftar referensi dari paper dan pedoman juga dimasukkan. Untuk pembahasan efikasi dan keamanan terapi antiplatelet, kami membatasi pencarian studi pada manusia dan hanya melibatkan hasil uji coba klinis skala besar atau meta-analisis lebih dari 1000 pasien, terlepas dari studi awal CASISP.

Interpretasi

Pengobatan yang hanya menargetkan trombosit untuk mencegah stroke atau kejadian vaskular lain tampaknya telah membatasi efikasi klinis dan meningkatkan risiko perdarahan. Namun, hasil penelitian ini memberikan bukti bahwa cilostazol mengurangi terjadinya stroke, stroke hemoragik khususnya, dibandingkan dengan aspirin, yang mungkin disebabkan oleh efek antiplatelet dan tindakan lain seperti perbaikan fungsi endotel. Penelitian ini menambah bukti yang mendukung rekomendasi dari cilostazol antiplatelet sebagai pilihan untuk

pencegahan stroke pada pasien dengan stroke iskemik, terutama mereka dengan peningkatan risiko perdarahan.

Hasil CSPS 2 menunjukkan bahwa cilostazol dapat direkomendasikan sebagai pilihan untuk pencegahan stroke pada pasien stroke non-kardioembolik Asia yang dapat mentoleransi pengobatan jangka panjang dengan obat ini. Namun, cilostazol juga tampak efektif untuk pasien asal etnis yang memiliki penyakit arteri perifer misalnya, dalam sebuah penelitian di Amerika Serikat, cilostazol mengurangi kejadian serebrovaskular dibandingkan placebo. "Karena kejadian perdarahan secara signifikan lebih sedikit tercatat pada kelompok cilostazol dibandingkan kelompok aspirin, cilostazol mungkin sangat berguna pada pasien dengan peningkatan risiko perdarahan.