Boala Menkes

IstoricBoala Menkesdenumita si boala parului sarmosboala neurodegenerativa X-linkata a insuficientei transportului de cupru.Menkes si autorii au descris pentru prima data boala in 1962.Danks si autorii au observat prima data faptul ca metabolismul cuprului este anormal in 1972in 1973, dupa ce s-a observat asemanarea dintre parul sarmos si lana sfaramicioasa a oilor australiene crescute in zonele cu pamant care are deficiente de cupru, s-au pus in evidenta nivelurile anormale de cupru si ceruloplasmina acestor pacienti.

Cazul unei fetite cu fenotipul bolii Menkes si cu translocatia cromozomului X a fost descris in 1987, ceea ce a dus la identificarea locus-ului genei pe cromozomul X in 1993. Variantele mai usoare a bolii Menkes, incluzand Ehlers-Danlos tipul 9 (o afectiune recesiva X-linkata caracterizata prin deficienta a excretiei cuprului la nivelul vezicii biliare care cauzeaza deformari ale scheletului) au fost de asemenea studiate. Aceleasi variante ale bolii apar si la soareci

PatologieCuprul este un metal esential in numeroase sisteme enzimatice, incluzand:citocrom C oxidazasuperoxid dismutazalizil oxidazatirozinazaacid ascorbic oxidazaceruloplasmina si beta dopamin hidroxilaza. Deficienta sau insuficienta acestor sisteme enzimatice este considerata a fi responsabila de simptomele clinice ale bolii Menkes

Gena bolii Menkes este localizata pe bratul lung al cromozomului X (q13.3) si produsul genei, ATP7A este aminoacidul tipul adenozin trifosfat (ATPaza) ce are 17 domenii - 6 care leaga cuprul, 8 transmembranare, o fosfataza, o fosforilaza si o legatura ATP.

Patologie cont.Aminoacizii codificati de genele bolilor Menkes si Wilson au fost identificati in proportie de 55%. ATPazele in bolile Wilson si Menkes prezinta aceleasi mecanisme biochimice dar difera prin exprimari tisulare diferite. Spre deosebire de gena bolii Wilson (WND), gena bolii Menkes (MNK) nu se exprima in ficat, locurile predominante ale genei care se exprima sunt:placentatractul gastrointestinal

Proteina Menkes este de asemenea prezenta in celulele pigmentare epiteliale si in retina.

FrecventaIncidenta: 1:50.000 la 1:250.000.

1/3 din cazuri au ca drept cauza mutatii noi.

Un studiu in Japonia facut intre 1993-2003 a aratat ca incidenta este de 1: 2,8 milioane de nasteri si 4,9: 1 milion nasteri baieti.

SexBoala Menkes este X linkat recesiva si de aceea afecteaza baietii, desi nu afecteaza mamele.

Boala poate fi cauzata de mozaicism genic liniar.

Putine femei sunt afectate: cele cu translocatii autozomale X, mozaicism XO/XX , lionizare( Lyon) nefavorabile.

Varsta

Manifestarea formei clasice este infantila

Formele blande isi au debutul in copilarie sau in tinerete.

DebutCopii cu forma clasica de boala Menkes de obicei prezinta la 2-3 luni de viata urmatoarele:

lipsa dezvoltarii normalehipotonieepilepsie devizata de Bahi-Buisson in 3 perioade:stadiul incipient- varsta medie 3 luni cu status clonic focalstadiu intermediar- varsta medie 10 luni cu spasme infantilestadiul tarziu- varsta medie 25 luni cu scizuri multifocale, spasme tonice, mioclonice.nu reusesc sa evolueze Persoanele cu forme blande pot avea simptome neurologice minore, cu inteligenta normala sau retard mental bland si disfunctie autonoma.1/3 din pacienti cu boala Menkes din Japonia intre 1992-2002 s-au nascut inainte de termen ( 37 sapt) au avut < 2500g; 17% din ei le-au avut pe amandoua.Debutul e la sugar si moartea survine la varsta de 3 ani, iar dupa unii la 13 ani. La nastere parul este normal si la varsta de 6 saptamani se depigmenteaza. Sugarul prezinta modificari scheletice asemanatoare sindromului copilului batut.

ClinicaExamen fizic

Par: obraznic, sarmos, friabil, scurt si cret, mai scurt si incurcat pe zona occipitala si temporala ( vezi fig. 1), modificat de asemenea de la nivelul sprancenelor si genelor.

Este pigmentat anormal sau insuficient, poate fi:albgriargintiu In grupele etnice cu par negru apare par blond sau saten.

ClinicaExamen fizicFaciesinexpresiv, obraji bucalati, sept nazal deplasat, palat pronuntat, dentitie tardiva.Degenerari cerebrale progresive: hipotonie de trunchi cu hipertonie apendiculara, temperatura oscilanta.Tesut conjunctiv anormalpiele in exces la gat si in regiunea fesierahipermobilitate in articulatiimase polipoide care pot fii multiple la nivelul tractului gastro-intestinal.hernii ombilicale si inghinale bilateralediverticuloza vezicala ( fig.2) uretere dilatateemfizem

ClinicaExamen fizicAfectiuni vasculare: rupturi arterialeanevrisme ale arterelor brahiale, lombare si iliace.anevrisme ale venei jugulare internehipoplazia arterei pulmonareModificari schelet:oase sinuaselargirea metafizei la coaste si femur cu formare osteofite lateral de aici fracturi (fig. 4)fracturi congenitale si deformari ( fig.3) .osteoporozareactie periostale diafizaradistantarea partiala posterioara a corpurilor vertebraleoase vormienepectus excavatusfigura 3figura 4

ClinicaExamen fizicDiateze hemoragiceCalculi renaliPacienti cu sindromul cornului occipital sunt afectati predominant prin modificari ale tesutului conjunctiv si osos:incluzand piele hiperelastica sau/si hipersensibila (fig. 5)articulatiile sunt hiperextensibileavem hernii, diverticuloza vezicalaanormalitati osoase incluzand exostoza occipitala (coarne) care sunt calcificate, aceste calcificari au margini ascutite in cadrul insertiei tendinoase occipitale a muschiului trapez si SCM (fig. 6)coarnele pot fi absente in copilarie. Acesti pacienti pot avea retard mental moderat si disfunctie autonomaAlte variatii clinice referitoare la forma usoara de boala Menkes: ataxia si retard mental moderat. figura 5figura 6

CauzeBoala Menkes este cauzata de mutatii ale genei Xq13.3 (ATP7A).

Multe dintre defectele genetice sunt deletii care pot fi detectate prin tehnica Southern blot; de asemenea au fost semnalate si duplicatii mici si mutatii

Mutatia in fiecare familie identificata a fost unica si toate duc la scaderea producerii ATP7A ARNm.

Diagnostic diferentialBoala LeighO boala genetica rara neuro-metabolica ce afecteaza SNCApare la copii cu varsta intre 3 luni si 2 aniCauzata de mutatii in ADN-ul mitocondrial sau prin deficiente ale enzimei piruvat-dehidrogenazaSimptomele evolueaza rapid: ingreunarea procesului de supt, pierderea controlului motric, slabiciune, lipsa tonusului muscular, insuficienta respiratorie si renalaFenilcetonuriaO boala genetica ce duce la cresterea concentratiei aminoacidului fenilalanina Netratata duce la retard mentalSemnele sunt reprezentate de depigmentarea pielii si a parului, crestere deficitara (intarzaiata)

Examen paraclinicTeste de diagnosticIn sindromul Menkes concentratia cuprului si a ceruloplasminei in sange sunt scazute. Nivelul Cu seric < 70 mg/dl ( N= 80 160 mg/dl).Nivelul seric al ceruloplasminei < 20 mg/dl ( N= 20 60 mg/dl).Ceruloplasmina:o alfa 2-globulina ce contine cupru.Aproximativ 70% din cuprul seric total este transportat de ceruloplasmina, 7% de o proteina cu greutate moleculara mare ( transcupreina), 19% de albumina si 2% de catre aminoacizi. Sinteza ceruloplasminei are loc in hepatocite , la o rata zilnica de 6 mg/kg corp. Incorporarea cuprului in ceruloplasmina ( pana la maxim 8 atomi de cupru/molecula) se produce in cursul sintezei hepatice a acesteia, conferandu-i o culoare albastra.Dupa prelucrarea cuprului ceruloplasmina migreaza catre tesuturile utilizatoare de cupru, unde acesta este eliberat iar proteina este catabolizata. Eliminarea se face pe cale biliara. Printre cauzele dobandite de concentratii reduse de ceruloplasmina se numara sindroamele insotite de pierderi de proteine si insuficienta hepatica.

Examen paraclinicTeste de diagnosticCatecolaminele plasmatice:nivel scazut de noradrenalinaRaport crescut hidroxilfenilalanina (DOPA) si dihidrofenilglicol (DHPG) datorita scaderii activitatii betadopaminhidroxilazei. Valori mai ridicate arata severitatea bolii.> 5 in ser (N = 1.7 3.3)> 1 in LCR (N = 0.3-0.7)Valori in urina ale raportului dintre acidul homovanilic si cel vanilmandelic > 4 a fost observat in 2005 la 0.18% dintre pacienti in studiul MatsuoScaderi intestinale si renale de CuScaderea Cu hepaticHipoglicemieDeoxipiridolina (D-Pyr):sintetizata de liziloxidaza (defecta in boala). gasita in urina cu nivel scazut in ciuda tratamentului.

Examen paraclinicTeste de diagnosticNivelele cuprului si a ceruloplasminelor pot fi normale in formele blande ale bolii sau in perioada neonatala.

Cuprul total din corp poate fi normal in conditiile bolii pana la 2 saptamani.

Nivelul ceruloplasminei 6-12 mg/dl initial apoi scade in mod patologic. Nou nascutii la termen au nivel seric al cuprului scazut cu nivel chiar mai jos la nou nascuti (prematuri).

Parul fetal poate fi normal.

Examen paraclinicStudii imagisticeCTIRMdemineralizare substanta albavase rasucite (torsionate)atrofie: a fost raportata de Geller si autorii in a 5-a saptamana la sugar care era hipoton, fara raspuns pupilar sau reflex Moro (sugar nascut la termen). Ecografie transfontanelara sau CT au demonstrat proeminenta spatiilor ventriculare.Hematoame subdurale si efuziuni (vezi fig.7)Accidente cerebro-vasculare Angiografie si angio RMN vase de sange cu rasucite si elongate intra si extracerebrale

Examen paraclinicAlte testeCulturi de fibro si limfoblasti: aceste lame arata metabolism imperfect, acumulare crescuta de cupru si eliberare crescuta de cupru. Purtatorii heterozigoti au de asemenea anormalitati in metabolismul cuprului fibroblastic.Cupru placentar crescutEEG Stadiul incipient: in criza la EEG apar spike-uri ale unor unde lente in regiunile posterioareintre crize unde lente polimorfice si multifocale sau mixtura undelor lente cu spike-uriafectat mai sever decat raspunsul Stadiul intermediarIntre crize apare hipsartrie sau unde lente neregulate si spike-uriStadiul tardivIntre crize apare activitate multifocala de amplitudine inalta amestecate cu unde lente neregulateVEP (potential evocat vizual) amplitudine scazuta sau absentaElectroretinografie amplitudinea este redusa; apare un raspuns scotopic fotopic.

Sfaturigeneticein familiile cu un copil afectat, se face testare genetica prenatala aplicat pentru viitoarele sarcini

reabilitare, fizioterapie pacientii au deformari osoase si un risc crescut permanent de a face fracturi

Tratamentoral: cu saruri de cupru precum sulfat, acetat sau clorurat. Nu altereaza cuprul seric si nivelul ceruloplasmineicupru parenteral: induce sinteza apoceruloplasminei si de gena WND cresterea nivelului cuprului seric si a ceruloplasminei. Cu toate acestea nivelului cuprului cerebral nu se modifica, nu apare nici o imbunatatire clinica.Tratamentul cu clorura de Cu si/sau L-histidina ar trebui sa fie prescris de un clinician cu cunostinte de farmacologie. Clorura de cupru si soltutia de L-histidina de 350-500 g/dl sau injectat intravenos sau subcutanat creste nivelul cuprului seric, LCR la normal dupa 6 saptamani de la administrare.

Tratament cont.Cu toate acestea defectele tesutului conjunctiv nu raspunde la tratamentul cu cupru-histidina. Nou nascutii si fetusii tratati in uter cu cupru histidina pot evita simptomatologia neurologica. Din pacate semnele neurologice o data prezente raspund greu la tratament. Shela a aratat ca un copil de 15 luni care a fost tratat cu suplimente de cupru subcutanat pentru 30 luni a devenit fara crize, iar pielea si parul s-au pigmentat, dar copilul a avut in continuare intarziere severa de dezvoltare.Tratamentul timpuriu pe soareci previne simptomatologia neurologica, dar daca terapia este intarziata peste a 10-a zi de viata soarecele moare. Acesta din urma raspunde la terapie intr-un stadiu tarziu de dezvoltare cerebrala care corespunde celui de al 3-lea trimestru de sarcina.PrognosticMajoritatea pacientilor netratati, cu forma clasica, mor pana in 3 ani.Cupru-histidina

Cazuri clinice (Romania)

Alexandru nascut in 2003, august, este primul caz Menkes diagnosticat din taraprimul copil dorit al unui cuplu tanar ( mama -28 ani, tata 29 ani), aparent sanatosi. greutatea la nastere =3000g, lungime = 49 cm, acestea fiind normaleprezenta unui cefalhematom occipito-temporal drept si a sternului infundat cu torace excavat au ingrijorat familia. Evolutia a fost marcata de:hipotonieintarziere psihomotorie in primele lunila varsta de 5 luni au aparut crize de epilepsie.Treptat, faciesul si parul au luat un aspect caracteristic, iar la varsta de 7 luni i s-a diagnosticat boala: sindromul Menkes.Au urmat internari pentru infectii digestive si respiratorii, tot mai grave, crize epileptice, tot mai dese si sfarsit inevitabil in 2004.

Cazuri clinice (Romania)

Danut caz postat pe internet pe data de 24.06.2008al 2-lea caz Menkes din taravarsta: 1 an si o lunaa fost diagnosticat cu Menkes la 6 luni la un spital din Bucuresti. Evolutie marcata de:frecvent convulsiila 5 luni nu facea nimic din ce trebuia sa faca un sugar de varsta aceea. Danut se dezvolta fizic conform varstei insa din punct de vedere psihomotor e ca un copil de maxim 2 luni.

BibliografieAdaletli I, Omeroglu A, Kurugoglu S, et al.Lumbar and iliac artery aneurysms in Menkes' disease: endovascular cover stent treatment of the lumbar artery aneurysm.Pediatr Radiol.Oct2005;35(10):1006-9.[Medline]. Ambrosini L, Mercer JF.Defective copper-induced trafficking and localization of the Menkes protein in patients with mild and copper-treated classical Menkes disease.Hum Mol Genet.Aug1999;8(8):1547-55.[Medline]. Aoki T.Wilson's disease and Menkes disease.Pediatr Int.Aug1999;41(4):403-4.[Medline]. Bahi-Buisson N, Kaminska A, Nabbout R, et al.Epilepsy in Menkes disease: analysis of clinical stages.Epilepsia.Feb2006;47(2):380-6.[Medline]. Barnes N, Tsivkovskii R, Tsivkovskaia N, Lutsenko S.The copper-transporting ATPases, Menkes and Wilson disease proteins, have distinct roles in adult and developing cerebellum.J Biol Chem.Mar 112005;280(10):9640-5.[Medline]. Borm B, Moller LB, Hausser I, et al.Variable clinical expression of an identical mutation in the ATP7A gene for Menkes disease/occipital horn syndrome in three affected males in a single family.J Pediatr.Jul2004;145(1):119-21.[Medline]. Ferreira RC, Heckenlively JR, Menkes JH, Bateman JB.Menkes disease. New ocular and electroretinographic findings.Ophthalmology.Jun1998;105(6):1076-8.[Medline]. Gasch AT, Kaler SG, Kaiser-Kupfer M.Menkes disease.Ophthalmology.Mar1999;106(3):442-3.[Medline]. Geller TJ, Pan Y, Martin DS.Early neuroradiologic evidence of degeneration in Menkes' disease.Pediatr Neurol.Oct1997;17(3):255-8.[Medline].

Bibliografie cont.Gerard-Blanluet M, Birk-Moller L, Caubel I, et al.Early development of occipital horns in a classical Menkes patient.Am J Med Genet A.Oct 12004;130(2):211-3.[Medline]. Godwin SC, Shawker T, Chang B, Kaler SG.Brachial artery aneurysms in Menkes disease.J Pediatr.Sep2006;149(3):412-5.[Medline]. Goodyer ID, Jones EE, Monaco AP, Francis MJ.Characterization of the Menkes protein copper-binding domains and their role in copper-induced protein relocalization.Hum Mol Genet.Aug1999;8(8):1473-8.[Medline]. Grange DK, Kaler SG, Albers GM, et al.Severe bilateral panlobular emphysema and pulmonary arterial hypoplasia: unusual manifestations of Menkes disease.Am J Med Genet A.Dec 12005;139(2):151-5.[Medline]. Gu YH, Kodama H, Shiga K, et al.A survey of Japanese patients with Menkes disease from 1990 to 2003: incidence and early signs before typical symptomatic onset, pointing the way to earlier diagnosis.J Inherit Metab Dis.2005;28(4):473-8.[Medline]. Hardman B, Michalczyk A, Greenough M, et al.Hormonal regulation of the Menkes and Wilson copper-transporting ATPases in human placental Jeg-3 cells.Biochem J.Mar 12007;402(2):241-50.[Medline]. Hsi G, Cox DW.A comparison of the mutation spectra of Menkes disease and Wilson disease.Hum Genet.Jan2004;114(2):165-72.[Medline]. Kaler SG.Metabolic and molecular bases of Menkes disease and occipital horn syndrome.Pediatr Dev Pathol.Jan-Feb1998;1(1):85-98.[Medline]. Kim BE, Smith K, Petris MJ.A copper treatable Menkes disease mutation associated with defective trafficking of a functional Menkes copper ATPase.J Med Genet.Apr2003;40(4):290-5.[Medline]. Kim OH, Suh JH.Intracranial and extracranial MR angiography in Menkes disease.Pediatr Radiol.Oct1997;27(10):782-4.[Medline]. Kodama H, Murata Y, Kobayashi M.Clinical manifestations and treatment of Menkes disease and its variants.Pediatr Int.Aug1999;41(4):423-9.[Medline]. Kodama H, Murata Y.Molecular genetics and pathophysiology of Menkes disease.Pediatr Int.Aug1999;41(4):430-5.[Medline]. Kodama H, Sato E, Yanagawa Y, et al.Biochemical indicator for evaluation of connective tissue abnormalities in Menkes' disease.J Pediatr.Jun2003;142(6):726-8.[Medline].

Bibliografie cont.Kodama H, Gu YH, Mizunuma M.Drug targets in Menkes disease - prospective developments.Expert Opin Ther Targets.Oct2001;5(5):625-635.[Medline]. Krajacic P, Qian Y, Hahn P, et al.Retinal localization and copper-dependent relocalization of the Wilson and Menkes disease proteins.Invest Ophthalmol Vis Sci.Jul2006;47(7):3129-34.[Medline]. Lane C, Petris MJ, Benmerah A, et al.Studies on endocytic mechanisms of the Menkes copper-translocating P-type ATPase (ATP7A; MNK). Endocytosis of the Menkes protein.Biometals.Feb2004;17(1):87-98.[Medline]. Linnebank M, Lutz H, Jarre E, et al.Binding of copper is a mechanism of homocysteine toxicity leading to COX deficiency and apoptosis in primary neurons, PC12 and SHSY-5Y cells.Neurobiol Dis.Sep2006;23(3):725-30.[Medline]. Mandelstam SA, Fisher R.Menkes disease: a rare cause of bilateral inguinal hernias.Australas Radiol.Apr2005;49(2):192-5.[Medline]. Matsuo M, Tasaki R, Kodama H, Hamasaki Y.Screening for Menkes disease using the urine HVA/VMA ratio.J Inherit Metab Dis.2005;28(1):89-93.[Medline]. Menkes JH.Menkes disease and Wilson disease: two sides of the same copper coin. Part I: Menkes disease.Eur J Paediatr Neurol.1999;3(4):147-58.[Medline]. Mercer JF, Ambrosini L, Horton S, et al.Animal models of Menkes disease.Adv Exp Med Biol.1999;448:97-108.[Medline]. Moller LB, Tumer Z, Lund C, et al.Similar splice-site mutations of the ATP7A gene lead to different phenotypes: classical Menkes disease or occipital horn syndrome.Am J Hum Genet.Apr2000;66(4):1211-20.[Medline]. Munakata M, Sakamoto O, Kitamura T, et al.The effects of copper-histidine therapy on brain metabolism in a patient with Menkes disease: a proton magnetic resonance spectroscopic study.Brain Dev.Jun2005;27(4):297-300.[Medline]. Muz' NI, Matvienko AV.[Local injection of fraxiparine for the treatment of the lower extremity trophic ulcer].Klin Khir.Nov-Dec2002;51-2.[Medline]. Niciu MJ, Ma XM, El Meskini R, et al.Developmental changes in the expression of ATP7A during a critical period in postnatal neurodevelopment.Neuroscience.2006;139(3):947-64.[Medline]. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM).Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: {309400}: {1/10/00}.[FullText].

Bibliografie cont.Pedespan JM, Jouaville LS, Cances C, et al.Menkes disease: study of the mitochondrial respiratory chain in three cases.Eur J Paediatr Neurol.1999;3(4):167-70.[Medline]. Petris MJ, Mercer JF, Camakaris J.The cell biology of the Menkes disease protein.Adv Exp Med Biol.1999;448:53-66.[Medline]. Petris MJ, Mercer JF.The Menkes protein (ATP7A; MNK) cycles via the plasma membrane both in basal and elevated extracellular copper using a C-terminal di-leucine endocytic signal.Hum Mol Genet.Oct1999;8(11):2107-15.[Medline]. Poulsen L, Moller LB, Plunkett K, et al.X-linked Menkes disease: first documented report of germ-line mosaicism.Genet Test.2004;8(3):286-91.[Medline]. Sasaki G, Ishii T, Sato S, et al.Multiple polypoid masses in the gastrointestinal tract in patient with Menkes disease on copper-histidinate therapy.Eur J Pediatr.Dec2004;163(12):745-6.[Medline]. Schlief ML, West T, Craig AM, et al.Role of the Menkes copper-transporting ATPase in NMDA receptor-mediated neuronal toxicity.Proc Natl Acad Sci U S A.Oct 32006;103(40):14919-24.[Medline]. Sheela SR, Latha M, Liu P, et al.Copper-replacement treatment for symptomatic Menkes disease: ethical considerations.Clin Genet.Sep2005;68(3):278-83.[Medline]. Suzuki M, Gitlin JD.Intracellular localization of the Menkes and Wilson's disease proteins and their role in intracellular copper transport.Pediatr Int.Aug1999;41(4):436-42.[Medline]. Tang J, Robertson S, Lem KE, et al.Functional copper transport explains neurologic sparing in occipital horn syndrome.Genet Med.Nov2006;8(11):711-8.[Medline]. Tumer Z, Moller LB, Horn N.Mutation spectrum of ATP7A, the gene defective in Menkes disease.Adv Exp Med Biol.1999;448:83-95.[Medline]. Tumer Z, Birk Moller L, Horn N.Screening of 383 unrelated patients affected with Menkes disease and finding of 57 gross deletions in ATP7A.Hum Mutat.Dec2003;22(6):457-64.[Medline]. Waggoner DJ, Bartnikas TB, Gitlin JD.The role of copper in neurodegenerative disease.Neurobiol Dis.Aug1999;6(4):221-30.[Medline]. Zaffanello M, Fanos V.Rare urological abnormalities in 2 cases of Menkes' syndrome.J Urol.Oct2003;170(4 Pt 1):1335.[Medline].