Charles CAZANAVE

Service des Maladies Infectieuses et Tropicales – Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux

USC-EA 3671 Infections humaines à mycoplasmes et à chlamydiae – INRA, Université de Bordeaux

Bactériémie à entérobactéries productrices de BLSE : actualités

Emergence des -lactamases …

1- Entérobactéries (EB). Définition

. Résistances et classification

2- BLSE. Concept de BMR

. Détection

. Antibiotiques (AB) actifs

3- Bactériémies à EBLSE

. Epidémio

. Principes du traitement – choix des molécules

. Nouveaux anti Gram-

PLAN

EB

Bacilles à Gram négatif Mobiles ou immobiles

Aéro-anaérobies facultatifs

Se cultivent sur milieu ordinaire

Fermentent le glucose

Réduisent les nitrates en nitrites

Oxydase négative

Définition

• Résistance naturelle aux antibiotiques suivants :pénicilline G, oxacilline, MLS, acide fusidique,glycopeptides, oxazolidinones

• Sensibilité naturelle :- ß-lactamines,- aminosides,- quinolones,- sulfamides,- tétracyclines,- chloramphénicol, colistine et fosfomycine

Sensibilité aux AB des EB

Résistance

3 grands mécanismes de résistance aux AB

1- Modification de la cible

2- Défaut de pénétration

3- Modification enzymatique

1 2

2

3

Résistance

3 grands mécanismes de résistance aux AB

3- Modification enzymatique

- Pénicillinase

Activité restaurée par IBLA (ac. clavulanique, tazobactam)

- BLSE

Mesures de protection de type contact

- Céphalosporinase

Non sensible aux IBLA

- Carbapénémase

Mesures de protection renforcées +++

AM AMC TIC C1G C2GGroupe 0 et 1 sensibleE. coli, P. mirabilis, Salmonella sp. S S S S SShigella sp.

Groupe 2 Pase BN I/R S I/R S SK. pneumoniae, K. oxytoca, C. diversus

Groupe 3 Case inductible R R S R S/R*

Enterobacter, Serratia, C. freundii, Morganella sp., Proteus sp., Providencia sp., Hafnia alvei

Groupe 4 Pase + Case R R I/R R RYersinia spp.

Groupe 5 céfuroximase R S I/R R R sauf FOX

P. vulgaris, P. penneri

Groupe 6 BLSE R R R R RKluyvera spp. * Fonction de l’espèce

Classification des EB en 7 groupes

BLSE

Des BMR aux BHR

Les BMR = Bactéries Multi-Résistantes

– Staphylococcus aureus SARM : résistants à la méticilline

Béta-lactamines presque toutes inactives

– Entérobactéries BLSE (béta-lactamase à spectre élargi)

Touchent pénicillines et C3G

Des BMR aux BHR

Les BHRe = Bactéries Hautement Résistantesémergentes

Risque d’impasse thérapeutique

– Entérobactéries productrices de carbapénèmases (EPC)

– Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG)

Mécanisme BLSE Béta-lactamase à spectre étendu

Inactive majorité des pénicillines et des C3G

Carbapénèmes généralement actifs

Synergie en « bouchon

de champagne »

Diffusion plasmidique,

horizontale +++

A détecter car mesures

d’hygiène compl. +++

E.coli BLSE

AMC CTX

Conduite à tenir si entérobactérie résistante à une C3G à l’antibiogramme

C3

Gré

sis

tan

te

Céphalosporinase?

BLSE?

Carbapénèmase? Sensibilité ertapénème ?Récupération sensibilité avec cloxacilline? Sensibilité ertapénème ?Récupération sensibilité avec cloxacilline?

Disques combinésDisques combinés

Oui : Absence de carba

Non : tests de confirmation

Détection des EBLSEDans écouvillonnage rectal

Ex: Milieu chromID ESBL bioMérieux

Test complémentaire (synergie, disques combinés) pour différencier les BLSE des céphalosporinases déréprimées

Milieu chromogène (E.coli: roseKES: bleu/vertProteae : marron)+ cefpodoxime

AB « classiquement » actifs

- Pénicillines + IBLA- Céfoxitine

- Aminosides (amiklin)- Tigécycline- Fosfomycine

- Carbapénèmes- Furanes- Colimycine

Résistances croisées fréquentesCotri : 70 %FQ : 70 %

17

54

39

68

59

3 1

15

61

48

83

74

10

2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Amika

cine

Tobram

ycin

e

Genta

mici

ne

Ciproflo

xacin

e (o

flo)

Cotrim

oxazo

le

Ertapén

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Imip

énèm

e

Po

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tag

de

so

uc

he

s I+

R

Pell+St André

Haut-Lévêque

Résistance des EBLSE aux autres AB en 2012

Carbapénèmases

Exemples d’antibiogrammes

Quel mécanisme de R évoquer ?

BLSE

Quel mécanisme de R évoquer ?

Plus complexe…

SENSIBLE

AugmentinCéfotaxime

Ceftazidime

Aztréonam

Avant 2011 : Lecture interprétative si BLSE

AugmentinCefotaxime R

Ceftazidime interprété I

Aztréonam interprété I

Avant 2011 : Lecture interprétative si BLSE

+ Céfépime interprété I

Modifications CA-SFM 2011

Arrêt de la lecture interprétative des antibiotiques en cas de BLSE

Pourquoi?– Relevait du principe de précaution– Entraine un excès d’utilisation des carbapénèmes– Augmentation massive des BLSE chez E.coli et émergence de

souches résistantes aux carbapénèmes sous la pressionantibiotique

Mais… Continuer à détecter et signaler les BLSE Surveillance des souches productrices de BLSE Eviter leur diffusion par mesures d’hygiène adaptées

Conséquences (ex : BLSE)

AugmentinCefotaxime R

Ceftazidime interprété I

Aztréonam interprété I Reste S si diamètre ou CMI « sensible »

Reste S si diamètre ou CMI « sensible »

Quel mécanisme de R évoquer ?

Que faire de plus ?

Quel mécanisme de R évoquer ?

CMI pénèmes

BLSEAvec

imperméabilité erta

Etes vous sûr qu’un traitement par une C3G « S » va être efficace?

Le CA-SFM demande de déterminer la CMI exacte dela C3G envisagée en traitement

Confronter la CMI avec la valeur résiduelle normale attendue à laposologie utilisée (AB temps dépendant)

Suivre l’efficacité du traitement par la C3G

EB du groupe III : attention à la monothérapie !

• Si une entérobactérie du groupe III est sensible in vitro au céfotaxime, àla ceftriaxone ou à la ceftazidime, indiquer que l’utilisation en monothérapie ducéfotaxime, de la ceftriaxone ou de la ceftazidime est déconseillée car elleexpose au risque de sélection de mutants résistants.

• La sélection de mutants résistants aux céphalosporines par dérépression dela Case naturelle peut survenir durant le traitement. L’utilisation d’une C3G enassociation avec un aminoside pourrait également conduire à un échecthérapeutique par la sélection de mutants en cas de foyer profond où lesaminosides ne diffusent pas.

Une association aux fluoroquinolones a cependant été rapportée commepouvant éviter cette sélection de mutants résistant aux C3G.

Le risque de sélection est absent ou très diminué avec les « C4G » (céfépime,cefpirome) qui ne sont pas hydrolysées par les céphalosporinases quel quesoit leur niveau de production.

Lecture interprétative jamais recommandée par leCA-SFM

– Réalisée par précaution par de nombreux laboratoires deBactériologie

– Au début : « A réserver aux infections des voies urinaires nonbactériémiques si catégorisées sensibles »

– CASFM 2017 : Les Enterobacteriaceae productrices de BLSE sont souventcatégorisées «sensibles» aux pénicillines associées aux inhibiteurs de β-lactamases de classe A (acide clavulanique, tazobactam). Si l’utilisation d’une deces associations est retenue par le clinicien pour traiter une infection due à uneentérobactérie productrice de BLSE , il y a lieu de mesurer la CMI de l’association retenue si l’infection à traiter est autre qu’une infection dutractus urinaire

Quid des pénicillines + inhibiteurs?

Commentaires mis en place par le laboratoire en cas de BLSE

Epidémiologie EBLSE

Epidémiologie des IAS

1980 : E. coli TEM-3, K. pneumoniae SHV-4 Infections nosocomialesE. aerogenes TEM-24…

2000 : E. coli CTX-M

Hawkey, JAC 2009

Epidémiologie EBLSE

E.coli I ou R aux C3G en 2013 K.pneumoniae I ou R aux C3G en 2013

Source : EARS-Net

EB C3G I/R en Europe Gradient Nord Sud

10,4% 29,7%

Pourcentage de BLSE au CHU de Bordeaux

Pellegrin adultes : 6,5 % (392 souches)

St André : 7,8 % (149 souches)

Pédiatrique : 3,5 % (27 souches)

Haut-Lévêque : 8,7 %

2014

= Nombre de EBLSE/nombre d’entérobactéries

Répartition des EBLSE selon l’espèce bactérienneà Pellegrin

E. coli5%

K.pneumoniae15%

E.aerogenes49%

E. cloacae12%

K.oxytoca1%

C. koseri5%

P.mirabilis2%

autres7%

C.freundii4%

2000

E. coli63%

K.pneumoniae24%

E.aerogenes1%

E. cloacae8%

K.oxytoca1%

C. koseri

1%

P.mirabilis0%

autre2%

2014

E. coli51%K.pneumoniae

29%

E.aerogenes7%

E. cloacae6%

K.oxytoca2%

C. koseri2%

P.mirabilis1%

autre2%

2007

Evolution de la densité d’incidence des BLSE dans les établissements du Sud-Ouest (hors psychiatrie)

po

ur

10

00

j d’h

os

pit

ali

sa

tio

n

Surveillance des BMR à partir des laboratoires CCLIN SO, résultats octobre 2014

BEH 42-43, nov 2012

Evolution des SARM et BLSE en France

Traitement

Contexte

- En augmentation constante

- Bactériémie à E. coli BLSE essentiellement

- Beaucoup d’IAS, mais pas que…

- Beaucoup de portages dépistés, mais rarement ensituation pathogène

- En revanche, que faire en cas de sepsis sévère (ou choc)chez un patient porteur ?

- Pas mal de réponses apportées dans les recos sur les IUactualisées en 2015

FDR EBLSE IU graves

FDR d’EBLSE dans les IU avec choc septique à prendreen compte dans les cas suivants :- colonisation urinaire ou IU à EBLSE dans les 6 mois précédents

- antibiothérapie par pénicilline+inhibiteur, céphalosporine de 2ème ou3ème génération, ou fluoroquinolone dans les 6 mois précédents

- voyage récent en zone d'endémie d'EBLSE

- hospitalisation dans les 3 mois précédents

- vie en établissement de long séjour

EBLSE et IU

- L'augmentation de la prévalence d’E. coli BLSE dans les IUcommunautaires expose au risque d'une augmentation desprescriptions de pénèmes. Cette classe d'antibiotiques devantêtre protégée, il faut privilégier les alternatives.

-Les antibiotiques actuellement actifs sur les souches de E. coliBLSE sont :

. fosfomycine trométamol (sensibilité > 98 %)

. nitrofurantoine (> 90 %)

. aminosides et céfoxitine (non hydrolysée par les BLSE)

. pipéracilline-tazobactam (> 80 %)

. pivmécillinam (70-90 %)

- Parmi les aminosides, l'amikacine conserve le taux de sensibilitéle plus élevé (proche de 90 %, contre 65-70 % pour lagentamicine)

EBLSE et PNA non graves

Place des « nouveaux » AB

- La majeure partie d’entre eux, vieux AB « recyclés »

- Pivmecillinam (SELEXID) : pas dans les bactériémies

-Céfoxitine (prescription hospitalière). IU à E. coli

. PHRC national (COLIFOX, hommes et femmes)

- Témocilline (NEGABAN)

. Dérivé de la ticarcilline

. Spectre étroit sur les entérobactéries

. Indications :

Pyélo à EBLSE, IU masculine ?

EBLSE et PNA graves

Ceftolozane / tazobactam

Nouveaux AB anti Gram-

Le point de vue de la HAS (03/16)

• SMR : important

• ASMR : ZERBAXA n’apporte pas d’améliorationdu service médical rendu (ASMR V), car :– Documentation insuffisante de l’efficacité clinique

dans les IU à risque de complication

– Dans les infections I-A compliquées, sévères et/oudues à des BMR

• Définition IU à risque de complication– IU + au moins des critères suivants

– ♂ avec RU

– KT urinaire

– Uropathie obstructive ou anomalie fonctionnelleet/ou anatomique de l’arbre urinaire

• Faiblesses démographiques

• Faiblesses microbiologiques– P. aeruginosa : 3 %

– Isolats lévoflo-R : 212/800 (1/4 des patients)

– EBLSE : 118/800

– Focus BGN• 20/731 : cefto/tazo-R (3 %)

• 20/731 : lévoflo-R (27 %)

R naturelle entérocoques et de certaines bactéries anaérobies (notamment Clostridia)

• Efficacité clinique par sous-groupes

Le point de vue du clinicien

• AB intéressant surtout grâce à son activité sur le pyo

• 2 études de phase III bien menées

• A positionner, après avis expert, dans des infectionsbactériennes documentées sensibles (e-test réalisés),à :– P. aeruginosa résistant

– EBLSE en alternative aux pénèmes (épargne), pipé/tazo R

• Attention aux infections extra-abdo et extra-urinaires(manque de données sur la diffusion), études PK/PD encours, notamment dans le poumon (muco) et le pieddiabétique

Ceftazidime / avibactam

Nouveaux AB anti Gram-

AMM

• ZAVICEFTA a l’AMM dans le traitement des infectionsintra-abdominales compliquées,

• Des infections urinaires compliquées dont lespyélonéphrites aigües

• Des pneumonies nosocomiales, dont les pneumoniesacquises sous ventilation mécanique,

• Des infections dues à des bactéries aérobies à Gramnégatif chez des adultes pour qui les optionsthérapeutiques sont limitées

Le point de vue de la HAS (11/16)

• SMR : important

• ASMR : amélioration du service médical rendu mineure(ASMR IV) dans la prise en charge, compte tenu de son:– de son activité in vitro sur Pseudomas aeruginosa et sur les EBLSE,

– de l’expérience acquise avec la ceftazidime, C3G, largement utiliséedans le traitement des infections nosocomiales sévères dues à desBGN avec une forte suspicion de P. aeruginosa,

– de son efficacité démontrée dans les infections urinaires compliquées (ycompris les pyélonéphrites) et dans les infections intra-abdominalescompliquées, de gravité modérée à faible, en particulier sur les souchesrésistantes à la ceftazidime,

– mais de la documentation insuffisante de l’efficacité clinique dans lesformes sévères et/ou dues à bactéries multirésistantes

Conclusions

- EBLSEDifficulté à contrôlerTransfert des gènes de résistanceRéservoir digestif

- du % d’EBLSE ( 5-10% des entérobactéries)1ère espèce concernée E. coli puis K. pneumoniae

- Diagnostic microbio parfois délicat et encore long

- Défaut de nouvelles molécules

- TTT : Bithérapie dans les infections graves et EB du groupe III

- Approche multi disciplinaire :

- infectiologues + réanimateurs + microbiologistes + pharmaco(dosages) + hygiénistes

- rôle des RCP, COMAI, équipes mobiles d’infectiologie

Sabine PereyreVéronique Dubois

Labo de Bactério SMIT

Michel DuponDidier NeauHervé DutroncArnaud DesclauxCamille de Seynes

Remerciements

Merci pour votre attention

Classification des β-lactamases

C Céphalosporines - - Céphalosporinases chromosomiques des BGN non exigeantsCéphalosporinases à spectre élargi

A Pénicillines + - Pénicillinases des G+ (staphylocoques)

A Pénicillines, céphalosporines + - BLS : TEM-1, TEM-2, SHV-1

A + céphalosporines à large spectre et monobactames

+ - BLSE: TEM, SHV, CTX-M, GES, VEB, PER...

A Pénicillines - - Enzymes résistantes aux inhibiteurs

A Carboxypénicillines - PSE-1

D Cloxacilline - Enzymes de type OXA

A Céfuroxime + - Céphalosporinase de P. vulgaris

A Pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes

- Carbapénémases NMC-A d’E. cloacae, Sme-1 de S. marcescens, KPC

B Toutes les ß-lactamines sauf les monobactames

- + Metallo-β-lactamases (MBL) carbapénémasesVIM, IMP, NDM-1L1 de S. maltophilia, CfiA de B. fragilis

Ambler Substrats préférentiels

Profil d’inhibition Enzymes représentativesAC EDTA

Bush

1

2a

2b

2be

2br

2c

2d

2e

2f

3

Bush AAC 1995;Bush & Jacoby, AAC 2010

2bre A + céphalosporines à large spectre et monobactames

BLSE résistantes aux inhibiteurs- -

A + C4G - CARB-102ce

D + céphalosporines à large spectre - BLSE de type OXA (P. aeruginosa)2de

1e C Céphalosporines a large spectre - -

D + carbapénémes - Carbapénémases (A. baumannii ) OXA-482df

Carbapénèmes et carbapénémases

Carbapénèmes: -lactamines au spectre d’activité le plus large

– Imipénème– Méropénème– Ertapénème– (Doripénème)

Carbapénèmases– Béta-lactamases ayant une activité hydrolytique vis à vis

des carbapénèmes– Appartiennent à trois classes de la classification d’Ambler

des béta-lactamases

Classification d’Ambler des -lactamases

Classe Type Inhibée par Familles

A Sérine-pénicillinase Ac. clavulanique, Ac. boronique

TEM, SHV, CTX-M, TRI, KPC, IMI, GES, SME, NMC-A, BIC

B Métallo-enzyme (Zn2+) EDTA VIM, IMP, NDM-1, DIM, AIM, FIM, SPM

C Sérine-céphalosporinase

Cloxacilline, Ac.boronique AmpC

D Sérine -oxacillinase OXA, PSE

EPC en France K. pneumoniae dans 64% des cas

puis E.coli (28%) et Enterobacter cloacae (13%)

Mécanisme = OXA 48 et OXA-48 like (76%) puis NDM-1 (13%), KPC (8%), VIM (5%)

Inter-région Paris-Nord : 57% des cas puis Sud-Est (26%)– Sud-ouest : 5% des cas

Lien avec un séjour étranger dans 51% des cas (622 épisodes)– Rapatriement direct pour 39% de ces cas– 37% hospitalisés dans un pays étranger dans l’année précédente– Voyage sans hospitalisation dans 18% des cas– Maroc+++, Algérie, Tunisie, Inde, Egypte, Grèce, Italie, Turquie

Plus probable : K. pneumoniae OXA-48

Détection des BMR dans les prélèvements humains

● Prélèvements à visée diagnostique- Cherche à isoler tout germe potentiellement responsable d'unprocessus infectieux, y compris BMR

- Patient symptomatique : recherche d’une infection

Antibiogramme complet

● Prélèvements à visée "dépistage"- Cherche à repérer dans la flore commensale du patient (respiratoire,cutanée, digestive) la présence de BMR

- Patient asymptomatique : recherche de portage

- Techniques rapides / milieux sélectifs

- Antibiogramme complet non nécessaire Réponse : Présence/absence de la BMR recherchée

Dépistage des colonisations par BMR

● Dans les services à risques (réanimation, soins intensifs)

● Dépistage systématique- À l'admission- Une fois par semaine

Ecouvillonnage de nez SARMEcouvillonnage rectal EBLSE, A.baumanniiGorge si épidémie d'A.baumannii

- Rapatriement ou hospit dans l’année à l’étranger EPC, ERV

● Signalement rapideService clinique et service d'hygiène hospitalière(téléphone, liaison informatique, tampon/logo….)

● Objectifs Mesures d'hygiène et isolement du patient rapides pour éviter les

transmission croisée entre les patients