Download ppt - Autonomní nervový systém:

Autonomní nervový systém:Autonomní nervový systém:

Hlavní funkce:

• kontrakce a relaxace hladkých svalů

• funkce všech exokrinních a některých endokrinních žláz

• srdeční rytmus

• některé metabolické pochody

parasympatikus sympatikus

Biosytéza katecholaminů:

Dopamin

Receptor-efektorový systém:

Stimulace receptoru 1:

• vasokonstrikce zejména kožních, slizničních a splanchnických cév, nepatrná v koronární a mozkové oblasti, zvýšení periferní cévní rezistence, tlaku - následná bradykardie (místní i periferní)

• mydriáza (kontrakce m. dilatator pupilae, radiální svaloviny), sníž. nitroočního tlaku (zvýš. reabsorpce a sníž. produkce nitroočního moku vasokonstrikcí cév řasnatého tělesa)

• kontrakce těhotné dělohy

• ejakulace

• kontrakce svěrače moč. měchýře

• (presynaptické) sníž. vyplavování NA (zejména v

CNS)

• stimulace agregace trombocytů

• vazokonstrikce při lokálním podání, jinak vlivem

stimulace centrálních receptorů snižují tonus

sympatiku a TK

• hypotenzivní účinek centrálním mechanismem


srdce: FS (+ chronotropní úč.) SA uzel automaticita (+ bathmotropní) AV uzel, komory stažlivost (inotropie) rychlost vedení (dromotropní) spotřeba kyslíku

ledviny: sekrece reninu, jenž štěpí angiotenzinogen na

angiotenzin I (iniciuje aktivaci RAS)


• vasodilatace, hl. v kosterním sv. ("příprava na útěk nebo útok"), TK diastol.

• bronchodilatace• relaxace uteru (ind. u hrozícího předč. porodu)

• relaxace stěn střev (+ 2),

• zpomalení střevní pasáže• relax. stěny močového měchýře• glykogenolýza - zvýš. glykémie, zvýšená sekrece

inzulinu• třes kosterního svalstva


• lipolýza


receptor tkáň účinek

1 většina vaskulárních hladké svaloviny kontrakce ( cévní rezistence)m. dilatator pupilae kontrakce (mydriáza)děloha kontrakcepenis, vesiculae seminales ejakulaceGIT - sfinktery kontrakce

2 presynapticky inhibice uvolnění mediátoru

destičky stimulace agregace srdce pozitivně chrono-, dromo- i inotropně

juxtaglomerulární buňky uvolnění reninuB buňky pankreatu uvolnění inzulinu

2 bronchiální, cévní, podélní střevní i děložní

hladká svalovinarelaxace

játra stimulace glykogenolýzypříčně pruhovaná svalovina třes ( uptake K+)

3 lipocyty lipolýza

D1 hladké svaly relaxace cév splanchnikuD2 nervová zakončení modifikují uvolnění mediátorů

Aktivace receptorů:

Receptorová selektivita adrenergních receptorů:

AG

ON

IST

ÉA

NT

AG

ON

IST

É

NEEXISTUJE ABSOLUTNÍ NEEXISTUJE ABSOLUTNÍ SELEKTIVITA KE KONKRÉTNÍMU SELEKTIVITA KE KONKRÉTNÍMU

RECEPTORU RECEPTORU

( KLESÁ SE VZRŮSTAJÍCÍ ( KLESÁ SE VZRŮSTAJÍCÍ KONCENTRACÍ)KONCENTRACÍ)

Rozdělení sympatomimetik:

S y m p a to m im e t ik a

př ím á n e př ím á

lá tk y u v o lně n í m e d iá to r uin h ib i to r y r e u p ta k u

in h ib i to r y M A O - a g o n i s t é - a g o n i s t é

( 1 + 2 ) n e s e le k t iv n í ( 1 +

2 )

s e le k t iv n í 1

2

1

2

Adrenalin• přirozená l. stimuluje , 1 a 2

• vyšší afinita k , v nízkých koncentracích stimuluje hlavně -receptory

• Účinky srdce, cévy změny TK bronchodilatace hyperglykémie - glykogenolýza, sekrece glukagonu,

insulinu lipolýza

• metabolizován jako ostatní katecholaminy MAO a COMT, konečné produkty normetanefrin a vanilmandlová kys.

Adrenalin - nežádoucí účinky

CNS neklid, úzkost, bolest hlavy krvácení do mozku v důsledku zvýš. TK srdeční arytmie u hyperthyreosy zvýš. množství adrenergních

receptorů, snížit dávku u blokátorů uptake katecholaminů (kokain,

tricykl. antidepresiva) a u inhibitorů MAO zesílen účinek

Adrenalin - indikace• resuscitace při zástavě oběhu, tonizace myokardu. 1-2 mg v 5

ml f.r. i.v. nebo intratracheální rourkou, od intrakardiálního podání se opustilo (riziko traumatu).

• anafylaktický šok, zde se uplatní účinky• bronchodilatační• dekongesce sliznic• pozitivně inotropní• vasokonstrikční ve vyšších dávkách• blokáda degranulace žír. buněk• - i.v. frakcionovaně 0.3 mg adrenalinu ( 0.3 ml) roztoku

1:1000 do dosažení účinku, pak infúze• glaukom• přísada k lok. anestetikům, vasokonstrikcí prodlužuje

anestezii• dekongesce sliznic

• antiastmatikum: nahražen selektivními 2-mimetiky

Noradrenalin

• stimuluje a 1

• zvyš. syst. i diast. TK, reflex. stimulace vagu může vést k bradykardii

• Indikace terapie hypotenzních stavů (míšní anestesie,

sympatektomie, předávkování antihypertensivy)v léčbě šoku většinou nahražen dopaminem

Dopamin

• stimuluje a ve vyšších dávkách i , a dopaminové receptory v arteriolách ledvin a střev. Účinek závisí na dávce:

dávka 1-2 ug/kg/min: stim. D receptorů - zvýšení renální perfúzedávka 2-8 ug/kg/min: stim beta receptorů - pos. inotropní a

chronotropní efektdávka nad 8 ug/kg/min: stim. alfa1 receptorů - vasokonstrikce

• IndikaceLéčba šoku:

– Stimulace 1= positivní inotropní a chronotropní účinek, vyšší dávky vedou ke konstrikci cév;

– Stim D = zvýš. průtok v ledvinách a splanchniku, (rozdíl od noradrenalinu)

Srdeční selhání

Dobutamin

• synt., stimuluje 1 - silný inotropní, slabý chronotropní účinek, méně zvyšuje spotřebu kyslíku než ostatní katecholaminy, léčba srd. selhání, T1/2 =2.5 min, podáván v kontinuální infúzi

Isoprenalin

• inj., synt., stim. 1 a 2 - výrazně zvyšuje srdeční výkon, ale díky 2 vasodilataci v kosterních svalech snížení diastol i středního TK.

• Indikace– Někdy požíván k léčbě A-V bloku a zástavy srdce,

kde nelze použít kardiostimulátor.– Léčba bradykardií nereagujících na atropin.– (v minulosti 1. pomoc při bodnutí hmyzem,

bronchodilatans)

Vliv různých sympatomimetik na TK a tepovou frekvenci

adrenaline

noradrenaline

isoprenaline

Fenylefrin • stimulací 1 zvyšuje TK, vede k mydriáze, • např. EVERCIL a NEOSYNEPHRINE gtt; VIBROCIL gtt

Midodrin• 1 stimulace – posturální hypotense (GUTRON)

Nafazolin, oxymethazolin, xylomethazolin 1 dekongesce sliznic v první fázi účinku je následovaná

reaktivní hyperémií - sanorinismus - doporučuje se neužívat déle než týden

1 agonisté:

2 agonisté:

Klonidin a - metyldopa

• indikací je hypertenze (dochází k potlačení

sympatické nervové aktivity z CNS

zpětnovazebnou inhibicí při stimulaci 2

receptorů

• hypotensiva, léčba závislostí morfinového typu

-agonisté:

• neselektivní - dopamin2 agonisté - fenoterol, salbutamol,

terbutalin, formoterol• zachován bronchodilatační a tokolytický účinek

při minimu kardiovaskulárních účinků

• dále inhibice uvolňování leukotrienů, histaminu

a inhibice fosfolipázy A2

Rozdělení sympatomimetik:

S y m p a to m im e t ik a

př ím á n e př ím á

lá tk y u v o lně n í m e d iá to r uin h ib i to r y r e u p ta k u

in h ib i to r y M A O - a g o n i s t é - a g o n i s t é

( 1 + 2 ) n e s e le k t iv n í ( 1 +

2 )

s e le k t iv n í 1

2

1

2

• IMAO (antidepresiva)

• Amfetamin, metamfetamin, MDMA, fenmetrazin, metylfenidát, cathinon

• periferně nepřímo ovlivňují i rec., tím, že uvolňují

mediátor ze zásobních vezikul

• přecházejí přes HEB, CNS stim.efekt.

– zvyšují psychomot. aktivitu (doping)

– dynamogenní efekt = zvyš. rozhodnost k činům

– anorektický efekt , sniž. chuť k jídlu stim centra pro potravu v

hypothalamu

• nebezpečí toxikomanie

Nepřímá sympatomimetika:

Efedrin• podobné, ale slabší účinky

dekongesce nosní sliznice, nevýhoda - následná hyperémie se zvýšenou sekrecí pomocné bronchodilatans výroba metamfetaminu

Tyramin• metabolit tyrosinu, za normálních okolností eliminován účinkem

prvního průchodu vlivem MAO. Jeho význam v podobě nežádoucích účinků naroste v případě podání farmak inhibujících MAO. Pak potrava obsahující vysoké množství tyraminu (zejména vlivem fermentačních pochodů) může vyvolat hypertenzní reakci. Jedná se o sýry (čedar), jogurtové výrobky, salámy, nebo i banány.

Kokain • inhibice re-uptake neuromediatorů (zejm. dopamin)

Nežádoucí účinky:

Katecholaminy - nízký prostup HEB => nízká toxicita na CNS

- toxické úč. na periferii vyplývají ze zvýšené

stimulace nebo 1 receptorů:

výrazná vazokonstrikce srdeční arytmie infarkt myokardu (až nekrózy při opakovaném podání) hemorrhagie nebo plicní edém.

Sympatolytika

nepřímá přímá

selektivníneselektivní

• alkaloid Rauwolfia serpentina• depletuje mediátor v zásobních vezikulách zamezením

přístupu prekurzorů mediátoru do vezikul

Účinky na CNS

neuroleptikum s účinkem antipsychotickým a mohutným trankvilisačním, v pozadí je vliv na dopaminové receptory.

NÚ - dysforie

syndrom deprese se suicid. sklony

snížená schopnost koncentrace

Reserpin

Nepřímá sympatolytika:

Současně i další sympatolytické účinky: • hypersekrece HCl v žaludku• průjmy • pocit ucpaného nosu• sklon k hypotenzi

Indikace • kromě využití neuroleptického účinku na ústupu • často v kombinaci s námelovými alkaloidy (viz dále),

adice účinků => snížení dávky reserpinu, oslabení NÚ

Guanethidin

• představitelem nepřímých periferně působících sympatolytik, která při léčbě hypertenze způsobovala nepříjemné nežádoucí účinky v podobě ranních synkop (ranní mdloby po opuštění lůžka). Příčinou bylo vyřazení baroreflexních mechanismů.

• blok exocytosy NE• miotikum k lokální aplikaci

Sympatolytika

nepřímá přímá

selektivníneselektivní

Přímá sympatolytika: -lytika - reverzibilní X irreverzibilní

- na 1 a 2-lytika

Reverzibilní -lytika - reverzibilní vazba, délka účinku závisí na biologickému poločasu a rychlosti s jakou opouštějí receptor.

- naprostá většina -lytik

- charakter antagonistů (vykazují afinitu, nulovou vnitřní aktivitu)

dualistů (s určitým nízkým stupněm vnitřní aktivity

mimetické)

Irreverzibilní -lytika - velmi pevná kovalentní vazba

- účinek přetrvává i v době, kdy již byla plazma od nich očištěna.

- obnova aktivity tkání závisí na sympatických stimulech, tedy na

tvorbě nových receptorů (několika dnů)

- fenoxybenzamin (14-48 h)

Farmakologické účinky a sympatolytik:

- pokles PVR a TK

- zábrana presorických vlivů obvyklých dávek agonistů

- agonisté a receptorů po premedikaci -lytiky nejsou receptorově účinná ( inhibice vzestupu TK po apl. adrenalinu), účinky zůstávají neovlivněny (tachykardie, vasodilatace cév kosterního svalstva). Původní vzestup TK (především diastolického) se tím mění naopak na pokles. Tento děj se popisuje jako "zvrat adrenalinové reakce“

- posturální hypotenze a reflexní tachykardie

- mióza

- v důsledku překrvení nosní sliznice "pocit ucpaného nosu"

Prazosin, doxazosin

- selektivní reversibilní blokáda 1-receptorů

- nepůsobí na 2-receptory - neuvolňuje se NA

(málo výrazná tachykardie)

- vyvolá relaxaci arteriální i venosní hladké

svaloviny

Indikace alfa-lytik syntetických:

Feochromocytom: fenoxybenzamin a fentolamin spolu s betalytiky

Mírná a střední hypertenze: selektivní 1-lytika - NÚ - posturální hypotenze hl. po první aplikaci (prazosin) - začít s nižší dávkou podanou večer před spaním

Periferní vazospastická onemocnění: (Raynaudův fenomen aj.,) mohou být příznivě ovlivněna fenoxybenzaminem, fentolaminem, tolazolinem (většinou vhodnější CaI).

Močová obstrukce: tamsulosin, alfuzosin (zejm. via 1A-receptory)

Impotence: K vyvolání erekce se někdy užívá fentolamin s nespecificky vasodilatačně působícím papaverinem injikovaným do penisu. Yohimbin p.o. se užívá v této indikaci s podstatně méně spolehlivými výsledky.

Reverzibilní -lytika přirozená (alkaloidy a jejich deriváty):

• v námelu (Secale cornutumSecale cornutum), produktu Paličkovice nachové (Claviceps purpureaClaviceps purpurea), plísně parazitující na žitě

• účinky -lytické, zároveň i parciálními agonisty (dualisty) NA. Dále vykazují účinky dopaminergní ( produkci prolaktinu) a antiserotoninové

• NÚ - ischemie tkání až gangrény akrálních částí DK (ergotismus gangrenosus) či křeče (ergotismus convulsivus)

Saint Anthony the Great (251 - 356)

Ergonovin, ergometrin

- parciální -agonistické úč.

- uterotonický úč., zesiluje se metylací derivátů (methylergometrin)

- nespolehlivá absorpce a vysoký first pass effect

Ergotoxin

- směs alkaloidů, hl. ergokristinu, ergokriptinu a

ergokorninu - s účinky především -lytickými

Bromokriptin

- dopaminergní úč., -lytické úč. lze podpořit přípravou

dihydroderivátů (DH)

Indikace námelových alkaloidů:

hypertenze, hl. DH-ergokristin v kompositních lécích: CRYSTEPIN drg. (klopamid + reserpin + DHergokristin) NEOCRYSTEPIN drg. (chlorthalidon + reserpin + DHergokristin) TRIMEKRYTON tbl. (metipranol + chlorthalidon + DHergokristin)

vasodilatancia mesylan DHergotoxinu SECATOXIN FORTE gtts v kombinaci s myotropními vasodilatanciemi: ERSILAN gtts. (DHergokrystin + oxyphyllin) při poruchách prokrvení mozku.

počáteční stadia migrény: ke snížení pulsací mozkových arterií, snížení permeability cévní stěny

uterotonika ve 3. době porodní, ke snížení krvácení. Z téhož důvodu po gynekologických operacích. METHYLERGO-METRIN inj, METHYLERGOBREVIN inj.

parkinsonismus - bromokriptin PARLODEL tbl.

sympatolytika:

• kompetitivní antagonisté (nulová vnitřní aktivita) nebo parciální agonisté (ISA, intrinsic sympathomimetic activity) - dualisté beta mimetik

• Selektivita: neselektivní nebo kardioselektivní (prim. blokující 1 receptory)

• Rozpustnost v tucích => průnik HEB

• Labetalol působí blokádu i alfa receptorů

COCO

aktivityaktivity

CNSCNS

tvorbytvorbyreninureninu

periferní periferní sympat.sympat.aktivityaktivity

uvolněuvolněníní NANA

uvolněníuvolnění

PGPG

presoricképresorickéreakce nareakce na katechol.katechol.

MECHANISMUS ÚČINKU MECHANISMUS ÚČINKU BETABLOKÁTORŮBETABLOKÁTORŮ

změna změna citlivosticitlivosti

baroreceptbaroreceptorůorů

NEPŘÍZNIVÉ METABOLICKÉ NEPŘÍZNIVÉ METABOLICKÉ ÚČINKYÚČINKY BETABLOKÁTORŮ BETABLOKÁTORŮ

zhoršenízhoršeníglukózovéglukózovétolerancetolerance

nepříznivé nepříznivé ovlivnění ovlivnění

lipidového lipidového metabolizmumetabolizmu

HDLHDL

TGTG LDLLDL

glykémie

Snížení inzulínové senzitivity

další další laboratornílaboratorní

K++ CPK

KLASIFIKACE KLASIFIKACE BETABLOKÁTORŮBETABLOKÁTORŮ

Neselektivní:Neselektivní: působí jak na působí jak na 11 tak na tak na 22 metipranol, sotalol, propranolol, timolol, metipranol, sotalol, propranolol, timolol,

Kardioselektivní: Kardioselektivní: působí především na působí především na 11

bisoprolol, metoprolol, atenolol, betaxololbisoprolol, metoprolol, atenolol, betaxolol

Neselektivní s ISA: Neselektivní s ISA: částečnáčástečná --agonistická aktivitaagonistická aktivita

pindolol, bopindolol, oxprenolol,levobunololpindolol, bopindolol, oxprenolol,levobunolol

Kardioselektivní s ISA : Kardioselektivní s ISA : acebutolacebutol (ACECOR),(ACECOR), celiprololceliprolol

BB s vazodilatačním efektem: BB s vazodilatačním efektem:

blokáda blokáda 11 + + 22++ 1 1 carvedilol, labetalolcarvedilol, labetalol

blokáda blokáda 11 + + 11++ 2 2 + ISA + ISA celiprolol - TENOLOCceliprolol - TENOLOC

blokáda blokáda 11 + + 2 2 + ISA + ISA bopindolol - SANDONORMbopindolol - SANDONORM

HYDROFILITA x LIPOFILITAHYDROFILITA x LIPOFILITA

a) lipofilní molekulya) lipofilní molekuly - - pronikají snáze do CNSpronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) (nespavost, deprese) - - metabolizovány v játrechmetabolizovány v játrech ( ( biol. dosažitelnost) biol. dosažitelnost) - - variabilní hladinavariabilní hladina (polymorfizmus CYP) (polymorfizmus CYP) -- metoprolol,... metoprolol,...

b) hydrofilní molekulyb) hydrofilní molekuly - - nižší výskyt NÚnižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) (centrálně podmíněných) - - vylučovány ledvinamivylučovány ledvinami (delší účinek, (delší účinek, dosažitelnost) dosažitelnost) -- atenolol, bisoprolol... atenolol, bisoprolol...

NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTINEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

BETAXOLOL, BISOPROLOL

- výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní

dlouhý biologický poločas (15-20 hodin)

malá variabilita v biodegradaci

- výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní

- krátký a variabilní biologický poločas

- výborně doložený klin. efekt - nejrozšířenější BB

METOPROLOL

NEBIVOLOL

středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA

biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu)

výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem

CELIPROLOL

vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA

delší biologický poločas (6-8 hodin)

vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec. 2)

KARVEDILOL (+β blok.)

mírně kardioselekt., středně dlouhý biol.

poločas (6-8 hod)

významný vazodilatační účinek (-lytický ef.)

nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání

preferujeme všude, kde není hypotenze a

bronchokonstrikce

ODLIŠNÉ VLASTNOSTI -BLOKÁTORŮ

- DOPAD NA TOLERANCI A KONTRAINDIKACE:

při výskytu "centrálních" NÚ - hydrofilní (např. atenolol)

u ICHDK - s vazodilatační aktivitou

(nebivolol, celiprolol)

u diabetu - vysoce kardioselektivní

(betaxolol, bisoprolol)

u bronchiální obstrukce - vysoce kardioselekt., (betaxolol,

bisoprolol) ev. 2 stimul. (celiprolol)

Přehled beta-lytik a jejich základních vlastností:

Léčivo selektivita ISA t1/2

hodbiologickádostupnost (%)

rozpustnostv tucích

atenolol 1 0 6-9 40 nízká

metoprolol 1 0 3-4 50 střední

esmolol 1 0 l0 min - nízká

labetalol a + 5 30 střednípropranolol 0 3.5-6 30 vysokámetipranol 0 3-6 40 střednípindolol + 3-4 90-100 středníbopindolol + 3-4 90-100 střednítimolol 0 4-5 30 střednínadolol 0 14-24 33 nízká

Indikace:

Hypertenze - v monoterapii i kombinaci s ost. antihypertenzívy

Ischemická choroba srdeční, NAP, st.p. AIM

- snížení práce srdce a nároků myokardu na kyslík =>

redistribuce koronárního průtoku

- snížení rizika náhlé smrti (o 20-30 %) po AIM v kontrolovaných

studiích. Tento efekt je patrně spojen s účinky antiarytmickými a

omezováním spotřeby O2.

Indikace II:Arytmie: SVT & KT. Např. esmolol

Glaukom: snižují produkci nitroočního moku řasnatým tělesem. Vhodný timoptol, který nemá lokální anestetické vlastnosti. Neovlivňuje akomodaci a šířku zornic

Hyperthyreóza. Brání nadměrnému působení katecholaminů při hyperthyreóze.

Mírný anxiolytický účinek potlačení charakteristických projevů při vyplavování adrenalinu (bušení, třes). Oslabují projevy strachu či trémy, aniž by snižovaly pozornost.

Portální hypertenze


Průduškové astma U astmatiků se tlumí bronchozpasmus zvýšenou aktivitou sympatiku. Blokáda 2-receptorů může vyvolat dušnost.

Srdeční nedostatečnost - betalytika kontraindikována u srdečního selhávání závažného stupně (se současným plicním edémem).

Bradykardie, A-V blokáda - potlačením sympatiku

Zastření příznaků hypoglykemie

Poruchy prokrvení – snížení relaxace vazodilatace mediované - receptory (studené ruce i nohy)

vyrážky, horečka, a jiné alergické projevy jsou vzácné

CNS: útlum, poruchy spánku a deprese.

náhlé přerušení terapie - rebound fenomén
