ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA

• afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata prin artrita cronica, progresiva, deformanta, distructiva si manifestari sistemice multiple.

ARTRITA REUMATOIDA

• aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice• AR este raspandita pe tot globul, • afecteaza toate grupurile etnice,

• Incidenta este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani ramane constanta pana la aprox 75 ani la barbati este rara sub 45 ani

• Prevalenta bolii este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati, creste cu varsta. este de 2-2,5 ori mai mare la femei. • Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.

ETIOPATOGENIE

ETIOLOGIE

• este multifactoriala

• incomplet cunoscuta • prezenta unor factori favorizanti: sexul, statusul hormonal, agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie

genetica

• factorul imun – statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si in intretinere bolii

• factorul genetic - HLA clasa II – DR1 si DR4

PATOGENIE

• incomplet elucidata • PR este determinata de un raspuns imun aberant

favorizat de un factor din mediu, aparut la un individ cu o predispozitie genetica inflamatie sinoviala cronica, progresiva si in final la distructia articulatiei.

• in patogenia PR este greu de identificat o succesiune riguroasa a evenimentelor, deoarece celulele si sistemele biologice implicate actioneaza complex, simultan si se desfasoara atat in structura sinovialei cat si in cavitatea articulara

Procesele patologice fundamentale

Inflamatie

NeoangiogenezNeoangiogenezaa

Distructia Distructia osteo-cartilaginoasaosteo-cartilaginoasa

AAR precoceR precoce

PMN PMN

HiperplazieHiperplaziesinovialasinoviala

HipertrofieHipertrofiesinoviocitesinoviocite

Ly TLy T

Ly BLy B

PlasmocitePlasmocite

AAR evolutivaR evolutiva

PanusPanus

PMNPMN

Localizarea proceselor patologice

Periferic Ser

Sinovita Sistemic

ELEMENTELE CELULARE

• celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)

• macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid

• limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite - rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-perinucleari, anti-filagrina, factor reumatoid;

• polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral;

• celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in tesutul sinovial;

• fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si progresia leziunilor erozive caracteristice PR.

Rolul Ly T

CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric

distructie osteo-cartilaginoasa

Activarea ly T

SEMNAL Iantigen

SEMNAL IICo-stimulare CD28

Activare Ly T

Rolul Ly Bproductiecitokine

prezentareantigen

productie anticorpiactivare complement

INFLAMATIE

distructie cartilaj

eroziuni osoase

activare complement

SISTEMELE BIOLOGICE UMORALE

• citokine• imunoglobuline• sistemul complementului• sistemele coagularii si fibrinolizei• produsii acidului arahidonic, prostaglandine,

leucotriene si tromboxani• produsii din metabolismul kininelor• matrixmetaloproteinaze• factorii de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.

Citokine

• Raspuns Th1: IL-2, IFN gama,TNF alfa

• ALTE CITOKINE: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, etc

• Caracteristic: dezechilibrul intre CK pro- si anti-inflamatorii si factorii de neutralizare, receptor antagonist si receptor solubil

BALANTA CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii

IL-1 si TNF-a: CK “PIVOT”

IL1N e utr p h ils

O s te o c la s ts

OS

C artila j

O s te o b

B o n e

Spatiu articular

IL-6

PGE2

IL-8

Venule endoteliale inalte

Membrana

sinoviala

Capsula

Panusosteoblast osteoclast

PGE2 = prostaglandin-E2

Dinarello C, Moldawer L. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis: A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001.

neutrofile

condrocite

TNF

Activare monocite/

macrofage

Activare condrocite

Induce proliferare fibroblast

Activare osteoclaste

INFLAMATIE FORMAREPANUS

SINOVIAL

DISTRUCTIECARTILAJ

RESORBTIEOSOASA

IL-1

IL-1 – rol central

Mf

TNF alfaEfect pe vase

-up-reglare R adeziune: ICAM1, VCAM1, E-selectina via activare NF-kB

-Stimulare angiogeneza

-Creste activ procoagulanta a endoteliului

Efect pe celule

-Activare Ly , PMN

-Proliferare fibroblasti

Efect pe mediatori

-Sinteza CK proinflam

-Sinteza chemokine proinflam

-Pg (PgE2), LT, PAF, NO, rad O

-Sinteza MMP

-Altele: durere, febra, casexie

Central Role of TNF in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala , AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular

cu mediul citokinic local.

• etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni microvasculare, edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si vasodilatatie locala;

• etapa intermediara produsa prin activarea celulei T( CD4 +) , interventia citokinelor proinflamatoare ( IL1, TNFα ) , productia de FR etc.. corespunde sinovitei infiltrativ –proliferative, caracterizata prin acumulare

celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza .

• etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de sinoviocitele fibroblast – like si macrofage, cu formarea panusului si activarea locala a osteoclastelor

“hallmark-ul” in AR = “structural damage”

distructia articulara ireversibila

• dizabilitate handicap

moarte prematura

DIAGNOSTIC CLINIC

ISTORIC

istoric familial de AR istoricul afectiunii articulare: debut: insidios (60-65%), acut/subacut (15-20%), mono-/oligo-articular, reumatism palindromic tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie,

aditivitate evolutia: cronica (> 6 sapt)

EXAMEN FIZIC-ARTICULAR

SIMPTOME ARTICULARE

durere artic. tip inflamatortumefiere articulara

redoare matinala>30minimpotenta functionala

SIMPTOME NESPECIFICE

asteniesubfebrilitate/febra

inapetenta

MODIFICARI OBIECTIVE

mana reumatoida

picior reumatoid

genunchi reumatoid

coxita reumatoida

subluxatia atlanto-axoidiana

MANA REUMATOIDA

TUMEFIERE RC,MCF, IFP

DEVIERE CUBITALA DEGETEPOLICE “IN Z”DEGETE “FUZIFORME”

tumefiere artic RC, MCF, IFP

degete “fuziforme”

atrofie interososi dorsali

tenosinovita

MANA REUMATOIDA

TUMEFIERE RC,MCF, IFP

DEVIERE CUBITALA DEGETEPOLICE “IN Z”

deformare:

deviere radiala carp

deviere cubitala degete

police “in Z”

police “in baioneta”

ATROFIE INTEROSOSIDEVIERE CUBITALA DEGETE

MANA REUMATOIDA

DEGETE “IN BUTONIERA”NODULI REUMATOIZI

ARTRITA MUTILANTA

DEGETE “IN GAT DE LEBADA”

DEGETE “IN GAT DE LEBADA”

degete “in gat de lebada”

degete “in butoniera”

degete “in ciocan”

artrita mutilanta

PICIOR REUMATOIDDEGETE “IN CIOCAN” PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF PICIOR TRIUNGHIULAR

GENUNCHI REUMATOID

TUMEFIERE GENUNCHI

CHIST BAKER

tumefiere articulara

chist Baker

deformare:

genu flexumgenu valgumgenu varum

ALTE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA SUBACROMIALA

BURSITA OLECRANIANANODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)

• TEGUMENTE:

Noduli reumatoizi

20-35% cazuri in formele de boala erozive,

agresive, seropozitive noduli subcutanati, de

consistenta variabila, mobili/ficsi localizare: olecran, ulna proximal,

burse, tendoane, laringe, sclere, cord, pulmon, rinichi

NODULI REUMATOIZI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)• TEGUMENTE

Vasculita

frecventa la barbati in forme de boala erozive,

severe clinic:

ulceratii cutanate purpura palpabila arterita distala cu

eroziuni/ulceratii/gangrena arterita viscerala

EXAMEN FIZIC-GENERAL(III)• APARAT RESPIRATOR

pleurezie fibroza pulmonara difuzanoduli pulmonari-periferie/lobi

superioripneumotoraxbronsiolitaarterita vase pulmonare: HTAPsdr Caplan

(pneumoconioza+AR)

FIBROZA PULMONARA

NODULI PULMONARI

EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)

• APARAT CARDIO-VASCULAR

pericarditamiocardita: tulb de ritm/conducereendocardita: stenoza/insuficienta

valvulara (aorta)vasculita coronariana: angina

pectorala/infarct miocardic

EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)

• SISTEM NEUROLOGIC

polinevrita senzitivo-motorie

mononevrita multiplexsdr de canal carpiancompresie medulara

SDR CANAL CARPIAN

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)

• OCULAR

keratoconjunctivita sicca (30%)

irita/iridociclitaepisclerita/scleritascleromalacie perforansvasculita retiniana

EPISCLERITA SCLERITA

SCLEROMALACIE PERFORANS

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)

• APARAT RENAL

vasculitanoduli reumatoizi parenchim renalamiloidoza

• APARAT DIGESTIV

vasculita mezentericasplenomegalie (+neutropenie +/-

hepatomegalie,adenopatie, anemie, trombocitopenie = sdr Felty)

EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)

• SISTEM OSOS

osteoporoza juxtaarticulara osteoporoza sistemica osteonecroza aseptica

• SISTEM MUSCULAR

miopatie de inactivitate miopatie corticoid-indusa miozita

OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA

DIAGNOSTIC PARACLINIC

DIAGNOSTIC PARACLINIC

• reactanti de faza acuta• bilant hematologic• teste functionale hepatice si renale• sindrom imunologic• examen lichid sinovial• bilant metabolism glucidic si lipidic• bilant fosfo-calcic• markeri formare/resorbtie osoasa• bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf

toracica; Eco articulara; IRM articular

REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, α si β globuline, fibrinogen,

amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc

► stabilirea activitatii bolii (DAS)► monitorizarea evolutiei bolii► aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20, 50, 70)

► evaluarea prognosticului

VSH si CRP

• - RFA nespecifici, sensibili, accesibili• - permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie• - permit monitorizarea activitatii bolii• - valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu

progresie Rg la 6 si 12 luni

CRPmet. de determinare: nefelometrie, ELISAse coreleaza mai bine cu activitatea boliivaloare prognostica (% scazuta este asociata cu o probabilitate scazutade aparitie a eroziunilor osoase)reflecta activit. bolii pe termen scurtreflecta activit. bolii pe termen scurt

VSHmet. de determinare: Wintrobe / Westergren (mm/1h) crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri N in 10% din cazuri, nu exclude dg N in 10% din cazuri, nu exclude dg reflecta activitatea bolii in ultimele reflecta activitatea bolii in ultimele saptamanisaptamani

BILANT HEMATOLOGIC

hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara) sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),

reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simplaLeucocite: normale crescute: infectie, postcorticoterapie scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)Trombocite: normale crescute: in cadrul activitatii bolii scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar

ANEMIA DIN AR

• manifestare hematologica frecventa (20-30% din cazuri)• se coreleaza cu activitatea bolii• de obicei este usoara sau medie• mecanisme multiple

• tipuri :

anemie cronica inflamatorie (normocroma, normocitara, sideremia N/scazuta CTLF↓, indice saturare transferina

crescut) anemie feripriva (hipocroma, microcitara, CTLF ↑, indice saturare

transferina scazut) anemie aplastica → tratament cu DMARDs (MTX, LEF, SSZ, AZA) anemie hemolitica autoimuna – rar anemia din sindromul Felty

SINDROMUL IMUNOLOGIC

factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari totali, imunelectroforeza, complement total;

Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA, serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCPdiagnostic diferential in AR precoce: serologie Borelia burgdorferi, serologie Borelia burgdorferi, Parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVCParvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVCdiagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL, cANCA, pANCAaprecierea severitatii bolii: Ac antiCCP, ANA totalidiagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVCevaluare efecte secundare medicamentoase: Ac antiADNdc (terapia antiTNFalfa)

FACTORUL REUMATOID

• nespecific• titru crescut la debut in 30% din cazuri• titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la

debut)• marker de diagnostic• se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii• asociat cu manifestari extraarticulare• are valoare prognostica• prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste

specificitate pt. AR

FACTORUL REUMATOID

• metode de determinare: aglutinare (Latex, Waaler Rose) nefelometrie RIA (radiommunossay) ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)

identifica FR tip Ig M

izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive:

tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca, vasculita) tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita) tip Ig E: manifestari extraarticulare tip Ig M: factor de prognostic

ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC CITRULINAT (CCP)

au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani

diagnostic precoce au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid

progresive marker de diagnostic si prognostic nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic

ANTICORPII ANTINUCLEARI

asociati cu formele active, severe de boala20% din cazuriANA tip Ig Mcorelat cu titrul crescut al FR

TESTE FUNCTIONALE HEPATICE

TGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza alcalina

diagnostic co-morbiditatievaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ, AZA)

TESTE FUNCTIONALE RENALE

uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar urina

“speciale”: urocultura, proteinurie/24h, proba Addis

evaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP,diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)

BILANT METABOLISM GLUCIDIC SI LIPIDIC

glicemie, lipide totale, HDL-colesterol, LDL-colesterol, trigliceride,

TTGO, glicozurie

diagnostic co-morbiditati diagnostic complicatii: ATS evaluare efecte secundare medicamentoase: CS

EXAMEN LICHID SINOVIAL

lichid serocitrin exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite FR titru crescut complement scazut testul cheagului de mucina negativ

diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular) diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina

examen macroscopic, citologic, biochimic, imunologic

Osteoporoza juxtarticulara

Eroziuni si scleroza in std avansate

Eroziuni marginale

Eroziuni precoce (IRM)

Serial X-rays of a knee in RA

Subluxatie atlanto-axiala

Fibroza pulmonara

Sdr Caplan

Noduli reumatoizi pulmonar

DIAGNOSTIC POZITIV

DIAGNOSTIC POZITIV

CRT DE CLASIFICARE AR, 1987

1. Redoare matinală ≥ 60 minute, de cel putin 6 saptamani

2. Artrită simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP, MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne şi MTF), de cel putin 6 saptamani

3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani

4. Artrita simetrică, de cel putin 6 saptamani

5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observaţi de medic

6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la <5% dintre normali

7. Modificări radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

AR PRECOCE (“EARLY”)

• in primele 3-6 luni crt de clasificare nu pot fi aplicate

• CRITERII AR PRECOCE:

cel putin 3 articulatii tumefiate afectarea MCF si/sau MTF cu test

squeeze + redoare matinala ≥ 30 min TEST SQUEEZE

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)

in caz de monoartrita cronica:

• artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia• artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza• artrita reactiva• sarcoidoza• spondilartrita-debut periferic• artroza reactivata• hidartroza recurenta• osteonecroza aseptica• distrofia simpatica reflexa• artropatia neuropata Charcot• sinovita vilonodulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II) in caz de poliartrita cronica

simetrica aditiva:

• LES• sdr Sjogren• polimiozita• boala mixta de tesut conjunctiv• artrita psoriazica-forma

poliarticulara• condrocalcinoza-forma

pseudoreumatoida• artroza maini (poliartroza)• guta poliarticulara• artrita virala: parvovirus B19,

HIV, hepatita B/C

ARTROPATIE JACOUD

ARTRITA PSORIAZICA-FORMA POLIARTICULARA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)

in caz de oligo-/poliartrita cronica asimetrica:

• artrita psoriazica-forma oligoarticulara

• artroza maini (poliartroza)• artropatia sarcoida cronica• artrita reactiva• artrita enteropatica• guta-forma poliarticulara• pseudoguta

POLIARTROZA

ARTRITA PSORIAZICA-FORMA OLIGOARTICULARA

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)

in caz de poliartrita cronica cu manifestari sistemice:

• LES

• artrita reactiva

• artrita virala

• boala Still a adultului

FORME CLINICE

FORME CLINICE (I)

clasificare in functie de:

• crt evolutiv,• crt imunologic,• crt activitatii bolii,• crt raspunsului la tratament,• crt clinico-radiologic,• crt clinico-functional.

FORME CLINICE (II)

crt evolutiv:

• AR precoce (“early”) vs avansata (“established”)

crt imunologic:

• AR seropozitiva vs seronegativa• AR antiCCP pozitiva vs antiCCP negativa

FORME CLINICE (III)

crt. activitatii bolii (DAS28):

• forma usor/moderat/sever activa

crt. raspunsului la tratament (crt EULAR, ACR)

• remisiune• raspuns partial• fara raspuns (“non-responder” primar vs “non-

responder” secundar).

FORME CLINICE (IV)

Std I, precoce:

aspect Rx normal +/- osteoporoza

Std II, moderat:

osteoporoza Rx +/- distructii osoaseatrofie musculara

limitarea miscarilor articulareabsenta deformarilor articulare

+/- leziuni de parti moi, noduli reumatoizi, tenosinovite

Std III, sever:

osteoporoza, distructiile osului si cartilajuluideformare articulara cu subluxatii, deviere ulnara sau hiperextensie

atrofie musculara marcata si extinsaprezenta de noduli reumatoizi si tenosinovite.

Std IV, terminal:

crt std IIIfibroza articulara si anchiloza

crt clinico-radiologic:

FORME CLINICE (V)

crt. clinico-functional Steinbroker

• clasa I: activitate fizica normala• clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar

cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare• clasa III: capacitate functionala limitata la

autoingrijire• clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu

rotile, incapacitate de autoingrijire.

EVOLUTIE

S

EV

ER

ITA

TE

0

DURATA BOLII (ANI)

5 10 15 20 25 30

EVOLUTIA PROGRESIVA A AREVOLUTIA PROGRESIVA A AR

PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.Photo: Copyright © American College of Rheumatology.

InflamatieDisabilitateRadiologic

© ACR

FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIVFACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

•sexul feminin;

•vârsta avansată la debut;

•terenul genetic (HLA DRB1*04);

•interesarea > 12 articulaţii (mici şi mari);

•deficit functional important (HAQ > 1 la un an de la debut);

•manifestari extra-articulare (noduli subcutanaţi, ulceraţii cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerită, etc);

•eroziuni precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la debut);

•titru crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-CCP;

•cresterea reactanţilor de fază acută;

•nivelul educaţional si statusul socio-economic scăzut

TRATAMENT

TRATAMENT MEDICAMENTOS

• baza abordarii terapeutice in AR

• Obiective:prevenire si stoparea procesului

distructiv articular si a deformarilormentinerea functiei articulare si a calitatii

vietiiprevenirea handicapului fizic si a riscului

de deces prematur

REMISIUNEA - UN ŢEL REALIZABIL

DIAGNOSTICPRECOCEcrt ACR

REMISIUNE COMPLETA clinica si Rx

sauSCADEREA ACTIV BOLII

TRATAMENTDMARDs

terapie biologicaeducational/kinetoterapic

ocupational/ortopedic

MONITORIZAREAACTIVITATII BOLII

DAS28, DAS44, ACR70, SDAIHAQ, evaluare pacient/medic

REMISIUNEA posibila daca:TRATAMENT: precoce, agresiv, intensiv,sustinut, adaptat:o stadiului PR: * precoce – “early” * avansat/definit – “established” * final – “end”

o activitatii si severitatii boliio prezentei factorilor de prognostic negativo raspunsului la terapiile anterioareo prezentei co-morbiditatilor

MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII: DAS28,DAS44, SDAI, ACR70, HAQ, evaluare pacient /medic, durere–VAS

TRATAMENT PRECOCE

avansat

“fereastra oportuna” primele 6 luni

stadiu final

Deficit functional sever

Distructie articulara

Dizabilitate

Deces prematur

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005

debut

• SMARD- symptom modifying antirheumatic drugs: AINS si CS

• DMARD - disease modifying antirheumatic drugs: saruri de aur, antimalarice de sinteza, sulfasalazina, D-penicilamina, metotrexat, leflunomid, azatioprina, ciclofosfamida

• TERAPIA BIOLOGICA: antiTNF alfa, antiIL1, antiCD20, etc

SMARD

• AINS-tratament simptomatic

Controleaza durerea si tumefactia articulara Amelioreaza usor sdr biologic inflamator nespecific Nu influenteaza eroziunile articulare si progresia bolii Nu influenteaza manif extraarticulare Risc crescut de rct adverse Asociate intotdeauna unui DMARD

• AINS neselective• AINS selective• AINS specifice

SMARD

• CORTICOTERAPIA

Sistemica In doze mici (PDN 7,5-10mg/zi) si pe termen scurt la

inceputul initierii terapiei remisive, pana la instalarea efectului acesteia=bridge therapy

In doza foarte scazuta (PDN 5010mg/zi) pe termen lung in forme active care nu raspund suficient la terapia remisiva.

In doza mare (PDN 0,5-1mg/kgc/zi) pe termen scurt in caz de toxicitate medicamentoasa (leucopenie dupa MTX), vasculita,

Locala-in formele mono-/oligoarticulare

DMARD

• METOTREXAT cel mai utilizat agent remisiv-standard de aur analog structural de acid folic inhiba dihidrofolat reductaza-----inhiba sinteza sinteza

metabolitilor purinici si a acizilor nucleici inhiba expansiunea clonala a Ly T si B creste conc adenozinei…..efect antiinflamator scade sinteza de CK inhiba angiogeneza si proliferarea cel endoteliale.

7,5-25mg/sapt, po sau im efect terapeutic la 4-6 sapt

DMARD

• METOTREXAT-efecte secundareHepaticePulmonareHematologiceMucoase: aftoza, stomatitaDigestiveCutanate

MONITORIZARE lunara a HLG, creatininei, transaminaze, proteine serice

DMARD

• LEFLUNOMIDInhiba dihidro-orotat dehidrogenaza….blocarea proliferarii limfocitelorInhiba actiunea CK

20mg/zi, po

Efect terapeutic in 4 sapt

Reactii adverse:HepaticeDigestiveHematologiceCutanateCardiovasculare: HTA usoara

MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina serica

DMARD

• SALAZOPIRINAAntiinflamator (prin ac 5 amino salicilic)Antibacterian (prin sulfapiridina)Imunomodulator

2-3g/zi

Efecte secundare: hepatice, hematologice, digestive, cutanate

MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina

DMARDs

*Physicians’ Desk Reference, 1998. Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.

AgentAzatioprina

Ciclosporina

Saruri aur oral

Saruri aur parenteral

HidroxicloroquineLeflunomidMetotrexatD-Penicilamin

Sulfasalazina

Doza recomandata*1.0-2.5 mg/kg/zi

2.5-4.0 mg/kg/zi

6-9 mg/zi

25-50 mg la 2-4 sapt

200-400 mg/zi

20 mg/zi

7.5-20 mg/sapt

125-750 mg/zi

0.5-3.0 g/zi

Selection of an Initial DMARDToxicities to monitorMyelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative Renal, hyperuricemiaMyelosuppression, rash,proteinuria, gastrointestinalMyelosuppression, rashproteinuriaMacular damageHepatotoxicity, gastrointestinalHepatotoxicity, pulmonary, myelosuppressionMyelosuppression, proteinuriaMyelosuppression, gastrointestinal

Potential toxicityModerate

HighLow

Moderate

LowLow

Moderate

High

Low

Time to benefit2-3 months

4-8 weeks4-6 months

3-6 months

2-4 months4-8 weeks

1-3 months

3-6 months

1-3 months

AgentAzathioprine

CyclosporinGold, oral

Gold, parenteral

HydroxychloroquineLeflunomide

Methotrexate

D-Penicillamine

Sulfasalazine

DMARD

• MONOTERAPIE

• TERAPIE COMBINATA

MTX+SSZ

MTX+LEF+HCQ

MTX+HCQ

SSZ+HCQ+LEF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα

• Anticorpi monoclonali

INFLIXIMAB (REMICADE®)ADALIMUMAB (HUMIRA®)

• Receptori solubili

ETANERCEPT (ENBREL®)

ANTI TNFα-MECANISM DE ACTIUNE

Down-regleaza alti mediatori inflamatori: CK: IL-1, IL-6, GM-CSF chemokine: IL-8, RANTES alti mediatori: MMPs, PG E2, PDGF

Influenteaza functia vasculara, traficul si activarea leucocitelor:

expresia si functia moleculelor de adeziune angiogeneza

Influenteaza functia sistemului imun: expresia TLR2/4

Moduleaza functia celulelor imunocompetente (macrofage, Ly T)

creste nr si functia Ly T reglatorii influenteaza fenotipul Ly Th1/ Th2 si secretia

de CKChoy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16. Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.

INFLIXIMAB (REMICADE®)

• Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1

origine murinica (25%)-contine situsul de legare pentru TNFα

origine umana-responsabila de functiile efectoare

• leaga TNFα solubil si membranar

• are inalta afinitate si specificitate

INFLIXIMAB (REMICADE®)

• se adm. in combinatie cu MTX- efect sinergic

prelungeste durata remisiunii inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice

• doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la 8 saptamani interval

• raspuns insuficient: se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau se poate micsora intervalul dintre administrari la

4-6 sapt

ADALIMUMAB (HUMIRA®)

• Ac monoclonal tip Ig G1 complet uman

• mare afinitate si specificitate pentru TNFα

ADALIMUMAB (HUMIRA®)

• doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval

• adm. in monoterapie sau terapie combinata (+MTX) in AR moderata/severa cu raspuns inadecvat la DMARDs

• fara rct alergice si aparitia Ac ( rar – anticorp “umani-anti-umani”

ETANERCEPT (ENBREL®)

• proteina de fuziune obtinuta prin inginerie genetica formata prin combinarea a 2 lanturi identice ale R TNFα p75 (tip II) cu fragmente Fc al Ig G1 umane

• leaga TNFα solubil

• poate lega si TNFβ

ETANERCEPT (ENBREL®)

• doza: 25mg x 2/sapt sau 50mg/sapt, sc

• in monoterapie sau in terapie combinata (+MTX)

• rct adverse: asemanatoare INF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα IN AR

• inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

screening TBC: test PPD si Rg toracicascreening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,

HIVexcluderea neoplaziei, boli demielinizanteexcluderea fen autoimune asociate – Ac anti

ADN dc

TERAPIA ANTI TNFα-INDICATII• FDA:

AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs

• Romania:

– AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:• AR activa

– ≥ 5 articulatii “active”+ – 2 din 3:

» Redoare matinala > 60 minute» VSH > 28mm/h» CRP > 20 mg/l

• lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX, dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima

TERAPIA ANTI TNFα-CONTRAINDICATII

• LES

• Scleroza multipla

• Nevrita optica

• Infectii active/ cronice/ recurente

• Antecedente de tuberculoza sau test PPD pozitiv

• Insuficienta cardiaca cronica severa

REACTII ADVERSE• reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune,

dispnee – infliximab

• infectii – reactivarea tuberculozei – toate anti TNFα

• hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme

• fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen lupus-like)-infliximab

• fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii

• fen digestive: greata , diaree

• fen neurologice: sdr demielinizante

• fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie

• neoplazii: limfoame

RITUXIMAB

• Ac monoclonal chimeric anti CD20 de pe suprafata Ly B

• Indicat la cei cu forme medii sau severe de AR care au indicatie de terapie biologica si au avut un raspuns inadecvat la 1 sau mai multi ag biologici

• 1000mg, piv cu repetarea adm la 2 sapt + MTX

• Inaintea piv se adm 100mg metilprednisolon iv