ANALGEZICE, ANTIPIRETICE, ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

Generalitati Cuprind un grup heterogen de compusi, cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice si reactii adverse asemanatoarePrototipul acestui tip de substante este ASPIRINA de unde si denumirea de SUBSTANTE ASPIRIN-LIKE, ce se acorda actualmente acestor medicamenteAsemanarea efectelor terapeutice si a reactiilor adverse este determinata de faptul ca toate aceste substante interfera cu caile biochimice implicate in biosinteza prostaglandinelor si a altor substante autacoide corelate cu acestea.

Durerea si analgeziaDefinitia durerii - " Durerea este o experien senzorial i emoional dezagreabil, provocat de o leziune tisular veritabil sau potenial, sau de ali stimuli care sunt receptai similar de ctre organism" (IASP -Societatea Internaional pentru studiul durerii, 1979).Analgezia abolirea temporara sau diminuarea receptiei dureriiAnestezia stare controlabila, o insensibilitate reversibila in care perceptia senzoriala si raspunsul motor sunt deprimate marcat

Clasificarea durerii Dupa durataAcuta uzual raspunde bine la tratamentCronica persistenta sau recurenta, cu dificultati in tratamentLocalizareSomaticaVisceralaSuperficialaVascularaReferitaNeuropaticaMembru fantomaCancerPsihogenicaCentralaPropagare durere primardurere secundar - prin iradiere de-a lungul nervilor, prin referin - proiecie cutanat a durerii viscerale

Dupa sursa- Durere vascularaOrigine posibila la nivelul tesutului vascular sau perivascular- Durerea neuropaticaRezultata din afectarea fibrelor nervoase periferice sau alterari la nivelul SNC - Durerea superficialaOrigine la nivelul pielii sau membranelor mucoase

Clasificarea durerii

Caile dureriiReceptori specializati = terminatii nervoase libereStimulareLeziuni mecaniceTemperaturi extremeIritatii chimiceDoua tipuri de neuroniA-delta: durere primara, ascutitaC: durere secundara, dullPatru procese distincteTransductiaTransmisiaModulatia perceptia

Sensibilitatea dureroasSensibilitatea dureroas - importan deosebit n aprarea organismului (durerea - semnal de alarm)Dou tipuri majore de durere:durerea rapid resimit la 0,1 secunde de la aplicarea stimulului; are caracter de nepturdurerea lent ncepe dup mai mult de o secund se intensific lent, este surd i are caracter de arsurReceptorii pentru durere (nociceptori):densitate de aprox 100 nociceptori / cm2 de pieleterminaii nervoase libere ale fibrelor subiri mielinizate (A) i fibrelor nemielinizate (C)Durerea rapid - fibre tip A delta cu viteze de 6-30 m/s,Durerea lent - fibre de tip C cu viteze de 0,5-2 m/s.

Nociceptorii rspund la stimuli mecanici, termici sau chimici, cu intensiti ce produc leziuni biochimice, funcionale sau morfologice n esuturiDurerea rapid - stimuli mecanici sau termiciDurerea lent - stimuli mecanici, termici sau chimiciSubstane chimice care pot determina durere: bradikinina, serotonina, histamina, ionii de K, acizii, acetilcolina, enzimele proteolitice. Prostaglandinele i substana P cresc sensibilitatea receptorilor pentru durere dar nu i stimuleaz directReceptorii pentru durere se adapteaz foarte puin sau deloc.Sensibilitatea dureroas

Durerea rapid - reflex de retragere i un rspuns simpatic, cu creterea presiunii arteriale i mobilizarea rezervelor energetice ale organismului.

Durerea ntrziat - grea, transpiraii profuze, scderea presiunii arteriale i reducerea generalizat a tonusului muscular

Durerea referit (durere cu origine la nivel visceral care este referit pe anumite regiuni ale pielii) apare cel mai probabil datorit faptului c fibre pentru durere somatice i viscerale au un traseu comun ctre creier. Durerea este astfel identificat ca avnd localizare la nivel cutanat.Sensibilitatea dureroas

Transmiterea senzaiilor prin fibrele nervilor periferici

Receptorii senzoriali specializai ce permit localizarea precis pe tegument, gradaiile foarte fine de intensitate sau schimbrile rapide de intensitate a stimulului - fibre groase, mielinizate de tip A beta, cu viteze de transmitere de 30-70 m/s.Terminaiile nervoase libere ce transmit senzaii mai brute, precum presiunea grosier, atingerea slab localizat, pruritul - fibre subiri mielinizate tip A delta cu viteze de 5-30 m/s, sau fibre nemielinizate de tip C cu viteze de transmitere de pn la 2 m/s.

Transmisia dureriiFibrele A Fibrele CmielinizateNemielinizatediametru marediametru micConducere rapidaconducere lentaInhiba durereafaciliteaza transmisia dureriiAscutita si difuza si bin e localizatanonlocalizata

Cile transmiterii sensibilitii cutanateNeuronii primari ai cii transmiterii sensibilitii cutanate ganglionii rdcinilor dorsale sau ganglionii echivaleni ai nervilor cranieni.Fibrele aferente primare ptrund la nivelul mduvei spinrii pe calea rdcinilor posterioare a nervilor spinali.De la punctul de intrare n mduv, impulsurile senzitive sunt transmise spre creier pe una din urmtoarele ci senzitive: sistemul lemniscal dorsal i sistemul anterolateral.

Conducerea n sistemul anterolateralFibrele => sinapse n coarnele posterioare ncruciare prin comisura anterioar a mduvei - traiect ascendent prin cordoanele anterolaterale de partea opus.Tractul spinotalamic anterior - sensibilitate tactil grosierTractul spinotalamic lateral - durerea i temperaturaImpulsurile tactile i probabil impulsurile termice n principal ctre talamus (complexul ventrobazal) => cortexul somatosenzorialDurerea rapid - ctre complexul ventrobazal talamic => cortexul senzorial somatic i arii bazale ale creieruluiDurerea lent - ctre trunchiului cerebral (nuclei reticulari, aria tectal mezencefalic i substana cenuie periapeductal) => nucleii intralaminari talamici i anumite regiuni din hipotalamus.Perceperea durerii - n principal funcia centrilor inferioriInterpretarea calitii durerii. - cortexul

Cortexul senzorial somaticAria senzorial somatic Ilocalizare: girus postcentral (arii Brodman 1,3,2) orientare spaial distinct a diferitelor zone ale corpului - Homunculusul senzorialpicioarele - partea superioar a girusuluiregiunea cefalic - partea inferioarbuzele, faa, policele - arii ntinsetrunchiul i p. inf. corp - arii reduseDimensiunea acestor arii ~ nr. de receptorisenzoriali din respectiva parte a corpului)Aria senzorial somatic IIlocalizare: peretele superior al fisurii silviene.reprezentarea diferitelor pri ale corpului nu este att de complet i detaliatcapul - reg. inferioar a girusului postcentralpicioarele - n profunzimea fisurii silviene

Mecanismele si caile durerii

Toate medicamentele din aceasta grupa asociaza in proportie variata actiunile analgezice, antiinflamatorii si antipiretice fiind folosite ca medicamente simptomatice:Diferite algii si stari febrile pentru actiunile analgezice si antipireticeBolile reumatice actiune antiinflamatorie

Actiunea analgezicaDe intensitate moderata depinzand de felul dureriiMecanismul analgeziei este predominant periferic, prin prevenirea eliberarii prostaglandinelor in inflamatii PGE2 si PGF2 sunt implicate in producerea si intretinerea dureriiPGE si PGF2 stimuleaza terminatiile senzitive si favorizeaza efectul algogen al bradikininei si histaminei actiunea este in legatura cu cresterea cantitatii de AMPc si usureaza influxul ionilor de calciu in terminatiile senzitivePtr acest aspect pledeaza si faptul ca medicamentele din acest grup sunt inactivve ca analgezice in tesuturile neinflamate, unde nu exista sinteza locala de prostaglandine, ca si in durerile produse prin stimularea directa a nervilor senzoriali

Actiune antiinflamatorieIntereseaza predominant componenta congestiv-exudativa a procesului inflamator, poate fi marcata, dar este de regula inferioara celei a cortizonilorInhiba sinteza si eliberarea PG (in special PGE1, PGE2, PGA2) eliberate de catre celulele lezate si care apar in concentratii crescute in exudatul inflamator fiind responsabile in cea mai mare masura de cresterea permeabilitatii vasculare (venulare) si anume migrarea leucocitelor in focarul inflamator.Inrudit cu efectul antiinflamator este si efectul protector fata de arsurile solare si prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen sau indometacina, inaintea expunerii excesive la soare, impiedica sinteza locala de PGE2, respectiv aparitia eritemului dureros

Actiunea antipireticaConsta in scaderea temperaturii crescute din cadrul sindromului febril. Presupune restabilirea reglarii centrului hipotalamic ptr temperatura fiziologica cu declansarea consecutiva a procesului de termoliza vasodilatatie periferica, sudoratieEste corelata cu inhibarea sintezei de PG.Endotoxinele bacteriene stimuleaza biosinteza si eliberarea din neutrofile si alte celule a substantelor pirogene endogene. Acestea eliberate in circulatia sistemica patrund in SNC unde stimuleaza eliberarea de prostaglandine (in ariile preoptice hipotalamice), ele insele pirogene.

Mecanism de aciune: Fosfolipide Stimuli externi proinflamatori Fosfolipaza A2 ACID ARAHIDONIC- COXIBII COX1COX2

Prostaciclina (PGI2) Prostaglandine (PGE2, PGF2)

CitoprotecieHemostazMediatorii durerii, inflamaiei i reaciei febrile

A. ANALGEZICE ANTIPIRETICE (A-A)

Clasificare:

1. Derivati de acid salicilic: Acid acetilsalicilic (AAS), Diflunisal, Benorilat2. Derivati de pirazolona: Fenazona, Aminofenazona, Noraminofenazona (Metamizol), Propifenazona3. Derivati de anilina: Fenacetina, Paracetamol4. Derivati de chinolina: Glafenina

Caracteristici comune (analgezice antipiretice)Actiune farmacodinamica:Actiune analgezica;Actiune antipiretica;Actiune antiinflamatoareMecanism de actiune: inhiba sinteza de prostaglandine prin inhibarea COX.Inhibarea COX1 efecte secundare nedoriteInhibarea COX2 mecanismul actiunii antiinflamatoare a A-A si AINS4. Actiune antispastica

Analgezic antipiretic

Aspirina (C6H4(OCOCH3)CO2H), cel mai cunoscut medicament

1.Scurt istoric.Farmacistul alsacian, din Strassbourg, Charles- Frdric Gerhardt, s-a apucat s acetilieze acidul salicilic. Folosind anhidra acetic i iarai acidul sulfuric a obinut ceea ce la analiza chimic s-a dovodit a fi acidul acetilo-salicilic. Acesta, acidul salicilic, aldehida salicilic din snziene i substana lui Leroux, care ntre timp cptase denumirea de salicin, toate aveau aceeai structur chimic de baz. Calea catre obinerea aspirinei fusese strabtut. Mai trebuia consacrarea.Aceata a avut loc abia n 1876 cnd L. Rien i S. Striker au demonstrat s acidul acetilo-salicilic, adiministrat bolnavilor reumatici care febricitau, fceau s scad temperatura ntocmai ca i salcina, dar de mai mare intensitate. Substana, care pn atunci satisfcuse numai fantezia unor cercettori de laborator, devine, peste noapte, un medicament. i inc un medicament bun! Era cerut din ce n ce mai mult. Bolnavii o cerau,medicii o prescriau, dar numai civa farmaciti puteau s acetileze acidul salicilic.Atunci, n anul 1893, Felix Hofmann, chimist la firma Bayer din Leverkusen, a reuit s elaboreze un proces tehnologic pentru obinerea acidului salicilic acetilat, astfel ca acesta s fie preparat in cantiti ndestulatoare, la scal industrial.i deoarece, pe aceast cale, devenea un articol comercial i s-a dat o denumire adecvat. Pentru ca era obinut prin acetilarea acidului salicilic i, iniial, acesta fusese preparat prin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea, a fost botezat ASPIRINA.

2.Proprietile aspirinei

Farmacocinetica:- absorbtie buna gastrica- traverseaza placentaAspirina are multe efecte deja binecunoscute, dar nc se mai descopera noi proprieti. -Analgezic (inlatura durerea) - este folosit n cazul durerilor moderate, cefalee, nevralgii, dureri musculare, dureri articulare, dureri postoperatorii. -Antipiretic (antitermic)-Antiinflamator - indicata n reumatismul articular acut sau alte afeciuni articulare inflamatorii acute-Antiagregant plachetar - Aspirina previne agregarea plachetelor sanguine (care au rol in oprirea sngerarilor). Din acest motiv este folosit n prevenirea trombozelor (coagularea sngelui n artere sau vene) avnd un rol important n prevenirea infarctului miocardic. n ultimii ani, aspirinei i-au fost atribuite noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scderea riscului de recidiva a cancerului de colon sau rectal, prevenirea anumitor tipuri de cataracta, prevenirea migrenelor severe.

3.ContraindicatiiAspirina nu trebuie administrat la pacienii cu afeciuni gastro-intestinale (gastrita, ulcer gastro-duodenal, hemoragii digestive), afeciuni grave hepatice sau renale, hipersensibilitate la Aspirina, hemofilie. Nu se administreaz cu 5-7 zile nainte de intervenii chirurgicale NU la copiii mai mici de 3 ani (sdr Reye). Se administreaz cu pruden la persoanele care anterior au suferit gastro-intestinale, bolnavii cu insuficiena renala, astm bronic, n cursul sarcinii si la copiii mici.

5.Reactii adverseTulburari gastrointestinale - Grea, vom, microhemoragii digestive, uneori cu anemie, rareori hematemez sau melen, alte hemoragii (prin insuficien plachetar, eventual hipoprotrombinemic); ocazional creterea transaminazelor ( la doze mari, administrate prelungit );reacii alergice diverse: erupii cutanate, bronhospasm (mai ales la asmatici ; rareori reacie anafilactoid grav, cu asfixie sau colaps ( intoleran ncruciat pt. toate inhibitoarele sintezei prostaglandinelor ); dozele mari pot provoca fenomene de salicism: ameeli, tinitus, cefalee, sudoraie, grea, vom, stare confuzional, tahicardie, tahipnee; poate prelungi travaliul, ntrzia naterea i favoriza hemoragia post-partum.

PARACETAMOLmetabolit activ al FenacetineiFarmacocinetica:metabolit inactiv citotoxic (doze mari) necroza hepaticaAntidot: Acetilcisteina

Actiune farmacodinamica:Analgezic - antipireticAvantaje: - NU este ulcerigen, nici teratogen- NU are risc alergizant- analgezic de prima intentie la copii < 15 ani si gravide

METAMIZOL (ALGOCALMIN)Actiune:cel mai puternic analgezic al clasei;antipiretic;antispastic.Efecte adverse:agranulocitoza;soc anafilactic (i.v.);eruptii cutanate.Prezentare: cpr., supozitor, fiole (i.v./i.m.)

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Clasificare:

Derivati de acid salicilic: Acid acetilsalicilic (ASA)Derivati de acid acetic: Indometacin, DiclofenacDerivati de acid propionic: Ibuprofen, Ketoprofen, NaproxenOxicami: Piroxicam, FenoxicamDerivati de pirazolona: Fenilbutazona

Caracteristici farmacologice comuneProfil farmacocinetic:Absorbtia: AINS se absorb rapid si complet din tubul digestivDistributia:se fixeaza de proteinele plasmatice (> 98%)traverseaza placentatrec in secretia lactataMetabolizarea: hepaticaEliminarea: urinara

AINS

Actiune farmacodinamica:

Antiinflamatoare puternica;Analgezica;Antipiretica;Antiagreganta plachetara (AAS)

Efecte adverse:

tulburari gastro-duodenale (epigastralgii, pirozis);eruptii cutanate; bronhospasm;renale: insuficienta renala, nefrita interstitiala;retentie hidrosalina;mielotoxicitate;risc teratogen;sindrom Reye (AAS).

Contraindicatii:ulcer gastro-duodenal;insuficienta hepato-renala;sarcina/alaptare;cu prudenta la copii < 15 (AAS);

Interactiuni medicamentoase (contraindicate):AINS + antivitaminele K (Trombostop) risc hemoragie;AINS + sulfamide hipoglicemiante risc hipoglicemie;

Utilizari terapeutice:

afectiuni reumatice articulare acute si cronice;entorse/tendinite;coxartroza;afectiuni inflamatorii din ORL, stomatologie, ginecologie;tromboze varicoase.

Inhibitorii ciclooxigenazei 2 (COX2)

Clasificare:Inhibitori preferentiali ai COX2: Meloxicam, NimesulidInhibitori selectivi ai COX2: Rofecoxib, Celecoxib (coxibii)