Download pdf - Anais do V Simpósio de Hipertermia Maligna 13... · 2012-02-24 · V SIMPÓSIO BRASILEIRO DE HIPERTERMIA MALIGNA 2005 (5TH MALIGNANT HYPERTEMIA BRAZILIAN SYMPOSIUM) 07 e 08 de outubro

Neurociências

Revista Neurociências V13 N3 (supl-versão eletrônica) – jul/set, 2005

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Volume 13 – no 3 – suplemento - 2005 ISSN – 0104-3579

Anais do V Simpósio Brasileiro

de Hipertermia Maligna

2005

www.unifesp.br/dneuro versão eletrônica exclusiva

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Editorial

Hipertermia Maligna

Mais que risco adicional, a anestesia representa proteção face à agressão representada peladoença e intervenção cirúrgicas. Procedimentos cada vez mais extensos beneficiam pacientescada vez mais graves. Entretanto, à medida que os obstáculos de ontem são removidos,surgem novos desafios. Entre eles a Hipertemia Maligna. Assunto relevante, doençaconhecida há pouco, cerca de 40 anos, a Hipertermia Maligna tem sido objeto de grandeatenção e profundas mudanças.Em nosso País, o esforço da comunidade, representada na Associação Sempre Viva, dascorporações médicas, como a Associação Paulista de Medicina e Associação MédicaBrasileira, Conselho Federal de Medicina e Conselho Regional de Medicina de São Paulo,Sociedade Brasileira de Anestesiologia e Sociedade de Anestesiologia de São Paulo, lograramao mesmo tempo sensibilizar anestesiologistas, médicos de outras especialidades eparlamentares, na difusão da informação e elaboração de uma legislação com o potencial degarantir o controle desta grave condição clínica. Nesse sentido, amplia-se a participação dosneurologistas, representados pela Academia Brasileira de Neurologia, na tarefa de proteger osportadores de doenças neuromusuclares, grupo particularmente vitimizado pela HipertermiaMaligna.As Universidades Federais de São Paulo e do Rio de Janeiro hoje disponibilizam, nestasinstituições de excelência, centros de diagnóstico que permitem confirmar casos suspeitos,conduzir pesquisa e avançar no conhecimento da Hipertermia Maligna.Resta, todavia, ainda muito a fazer. A legislação ora disponível abrange apenas o Estado deSão Paulo, deixando à margem o restante do Brasil. A maioria das instituições hospitalaresnão mantém tratamento específico (dantroleno sódico) e a capnografia ainda não faz parte darotina da monitoração anestésica dos pacientes tratados com agentes desencadeantes.Entre todas as ações, não haverá outra que substitua ou que traga maior impacto no controledesta doença que a informação. E, neste contexto, vem este Simpósio atualizar os interessadosneste assunto, aparelhando-nos para continuarmos a progredir.Bem vindos ao V Simpósio Brasileiro de Hipertermia Maligna.

José Luiz Gomes do AmaralHelga Cristina Almeida da Silva

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ÍndiceAnestesia em Doenças Neuromusculares – Vincenzo Tegazzin............................................. 10

Fisiologia da termorregulação normal - José Reinaldo Cerqueira Braz................................ 13

Modelos animais ajudando a decifrar doenças neuromusculares humanas – Mariz Vainzof. 18

Hipertermia e Drogas no Brasil, Ceatox - Anthony Wong..................................................... 21

Hipertermia Maligna, Legislação no Estado de São Paulo – Paulo Teixeira........................ 21

Doenças do neurônio motor - Marco Antonio Troccoli Chieia............................................. 26

Neuropatia Periférica (S-M e autonômica) - Wilson Marques Júnior.................................... 31

Miastenia Grave - Anamarli Nucci......................................................................................... 31

Miopatias - Alzira Alves de Siqueira Carvalho...................................................................... 35

Hipertermia Maligna Anestésica - José Luiz Gomes do Amaral............................................ 39

Síndrome Neuroléptica Maligna - Paulo E. Marchiori.......................................................... 47

Fisiologia do Exercício - Antonio Carlos da Silva................................................................. 49

Hipertermia e exercício físico - Acary Souza Bulle Oliveira.................................................. 50

Formas Atípicas de Hipertermia Maligna Anestésica - Maria Anita Spindola...................... 58

Fisiologia da Contração Muscular - Alice Teixeira Ferreira................................................. 60

Biópsia e Teste de Contratura Muscular - Helga Cristina Almeida da Silva......................... 63

Estudos genéticos na Hipertermia Maligna – Patrícia Mayumi Kossugue............................ 65

Anestesia para Distrofia, Canalopatia e Miopatia Metabólica – Vincenzo Tegazzin.............. 68

Anestesia para Insuficiência Respiratória Restritiva – Cláudia Lutke................................... 71

Anestesia para Miastenia Gravis – José Luiz Gomes do Amaral........................................... 74

Anestesia para Suscetíveis à Hipertermia Maligna - Luiz Bomfim Pereira da Cunha........... 79

Aspectos farmacológicos do Dantrolene Sódico – Oscar César Pires................................. 79

Prevenção e Tratamento de Hipertermia no Esporte – Antonio Carlos da Silva.................... 88

Sociedade Civil e Hipertermia Maligna – Sempre Viva – Rogério Firme da Silva...…........ 89

Sessão de Posters.................................................................................................................... 90

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Editor Chefe / Editor in chiefGilmar Fernandes do Prado, MD, PhD, São Paulo,SPEditora Executiva / Executive EditorLuciane Bizari Coin de Carvalho, PhD, SãoPaulo, SPCo-editor / Co-editorJosé Osmar Cardeal, MD, PhD, São Paulo, SP.Editores Associados / Associate EditorsAlberto Alain Gabbai, MD, PhD, São Paulo, SPEsper Abrão Cavalheiro,MD, PhD, São Paulo, SPFernando Menezes Braga, MD, PhD, São Paulo,SPCorpo Editorial / Editorial BoardDesordens do Movimento / Movement DisordersChefe / HeadHenrique Ballalai Ferraz, MD, PhD, São Paulo,SPMembros / MembersFrancisco Cardoso, MD, PhD, Belo Horizonte,MGSônia Maria Cézar de Azevedo Silva, MD, PhD,São Paulo, SPEgberto Reis Barbosa, MD, PhD, São Paulo, SPMaria Sheila Guimarães Rocha, MD, PhD, SãoPaulo, SPVanderci Borges, MD, PhD, São Paulo, SPRoberto César Pereira do Prado, MD, PhD,Aracajú, SEEpilepsia / EpilepsyChefe / HeadElza Márcia Targas Yacubian, MD, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersAmérico Ceike Sakamoto, MD, PhD, São Paulo,SPCarlos José Reis de Campos, MD, PhD, SãoPaulo, SPLuiz Otávio Caboclo, MD, PhD, São Paulo, SPAlexandre Valotta da Silva, MD, PhD, São Paulo,SPMargareth Rose Priel, MD, PhD, São Paulo, SPHenrique Carrete Jr, MD, PhD, São Paulo, SPNeurofisilogia/NeurophysiologyChefe / HeadJoão Antonio Maciel Nóbrega, MD, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersNádia Iandoli Oliveira Braga, MD, PhD, SãoPaulo, SPJosé Fábio Leopoldino, MD, Aracajú, SEJosé Maurício Golfetto Yacozzill, MD, RibeirãoPreto, SPFrancisco José Carcchedi Luccas, MD, São Paulo,SPGilberto Mastrocola Manzano, MD, PhD, SãoPaulo, SPCarmelinda Correia de Campos, MD, PhD, SãoPaulo, SPReabilitação / RehabilitationChefe / HeadSissy Veloso Fontes, PhD, São Paulo, SPMembros / MembersJefferson Rosa Cardoso, PhD, Londrina, PR.Márcia Cristina Bauer Cunha, PhD, São Paulo, SPAna Lúcia Chiappetta, PhD, São Paulo, SãoPaulo, SPCarla Gentile Matas, PhD, São Paulo, SPFátima Abrantes Shelton, MD, PhD, Edmond,OK, USASandro Luiz de Andrade Matas, MD, PhD, SãoPaulo, SPLuci Fuscaldi Teixeira-Salmela, PhD, BeloHorizonte, MGFátima Valéria Rodrigues de Paula Goulart, PhD,Belo Horizonte, MGPatricia Driusso, PhD, São Paulo, SP

Distúrbios do Sono / Sleep DisordersChefe / HeadLucila Bizari Fernandes do Prado, MD, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersFlávio Aloe, MD, São Paulo, SPStela Tavares, MD, São Paulo, SPDalva Poyares MD, PhD, São Paulo, SPAdemir Baptista Silva, MD, PhD, São Paulo, SPAlice Hatsue Masuko, MD, São Paulo, SPLuciane B. Coin de Carvalho, PhD, São Paulo, SPMaria Carmen Viana, MD, PhD, Vitória, ESVirna Teixeira, MD, PhD, São Paulo, SPGeraldo Rizzo, MD, Porto Alegre, RSRosana Cardoso Alves, MD, PhD, São Paulo, SPRobert Skomro, MD, FRPC, Saskatoon, SK,CanadáSílvio Francisco, MD, São Paulo, SPDoenças Cerebrovasculares /Cerebrovascular DiseaseChefe / HeadAyrton Massaro, MD, PhD, São Paulo, SP.Membros / MembersAroldo Bacelar, MD, PhD, Salvador, BAAlexandre Longo, MD, PhD, Joinvile, SCCarla Moro, MD, PhD, Joinvile, SCCesar Raffin, MD, PhD, São Paulo, SPCharles Andre, MD, PhD, Rio de Janeiro, RJGabriel de Freitas, MD, PhD, Rio de Janeiro, RJJamary de Oliveira Filho, MD, PhD, Salvador,BAJefferson G. Fernandes, MD, PhD, Porto Alegre,RSJorge Al Kadum Noujain, MD, PhD, Rio deJaneiro, RJMárcia Maiumi Fukujima, MD, PhD, São Paulo,SPMauricio Friedirish, MD, PhD, Porto Alegre, RSRubens J. Gagliardi, MD, PhD, São Paulo, SPSoraia Ramos Cabette Fabio, MD, PhD, SãoPaulo, SPViviane de Hiroki Flumignan Zétola, MD, PhD,Curitiba, PROncologia / OncologyChefe / HeadSuzana Maria Fleury Mallheiros, MD, PhD, SãoPaulo, SP.Membros / MembersCarlos Carlotti Jr, MD, PhD, São Paulo, SPFernando A. P. Ferraz, MD, PhD, São Paulo, SPGuilherme C. Ribas, MD, PhD, São Paulo, SPJoão N. Stavale, MD, PhD, São Paulo, SPDoenças Neuromusculares / NeuromusculardiseaseChefe / HeadAcary de Souza Bulle de Oliveira, MD, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersEdimar Zanoteli, MD, PhD, São Paulo, SPHelga Cristina Almeida e Silva, MD, PhD, SãoPaulo, SPLeandro Cortoni Calia, MD, PhD, São Paulo, SPLuciana de Souza Moura, MD, PhD, São Paulo,SPLaboratório e Neurociência Básica /Laboratory and Basic NeuroscienceChefe / HeadMaria da Graça Naffah Mazzacoratti, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersBeatriz Hitomi Kyomoto, MD, PhD, São Paulo,SPCélia Harumi Tengan, MD, PhD, São Paulo, SPMaria José S. Fernandes, PhD, São Paulo, SPMariz Vainzof, PhD, São Paulo, SPIscia Lopes Cendes, PhD, Campinas, SPDébora Amado Scerni, PhD, São Paulo, SP

João Pereira Leite, MD, PhD, Ribeirão Preto, SPLuiz Eugênio A. M. Mello, MD, PhD, São Paulo,SPLíquidos Cerebroespinhal / Cerebrospinal FluidChefe / HeadJoão Baptista dos Reis Filho, MD, PhD, SãoPaulo, SP.Membros / MembersLeopoldo Antonio Pires, MD, PhD, Juiz de Fora,MGSandro Luiz de Andrade Matas, MD, PhD,SãoPaulo, SPJosé Edson Paz da Silva, PhD, Santa Maria, RSAna Maria de Souza, PhD, Ribeirão Preto, SPNeurologia do Comportamento / BehavioralNeurologyChefe / HeadPaulo Henrique Ferreira Bertolucci, MD, PhD,SãoPaulo, SP.Membros / MembersIvan Okamoto, MD, PhD, São Paulo, SPThais Minetti, MD, PhD, São Paulo, SPRodrigo Schultz, MD, PhD, São Paulo, SPSônia Dozzi Brucki, MD, PhD, São Paulo, SPNeurocirurgia / NeurosurgeryChefe / HeadMirto Nelso Prandini, MD, PhD, São Paulo, SPMembros / MembersFernando Antonio P. Ferraz, MD, PhD, SãoPaulo, SPAntonio de Pádua F. Bonatelli, MD, PhD,São Paulo, SPSérgio Cavalheiro, MD, PhD, São Paulo, SPOswaldo Inácio de Tella Júnior, MD, PhD,São Paulo, SPOrestes Paulo Lanzoni, MD, São Paulo, SPÍtalo Capraro Suriano, MD, São Paulo, SPSamuel Tau Zymberg, MD, São Paulo, SPNeuroimunologia / NeuroimmunologyChefe / HeadEnedina Maria Lobato, MD, PhD, SãoPaulo, SP.Membros / MembersNilton Amorin de Souza, MD, São Paulo, SPDor, Cefaléia e Funções Autonômicas / Pain,Headache and Autonomic FunctionChefe / HeadDeusvenir de Souza Carvalho, MD, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersAngelo de Paola, MD, PhD, São Paulo, SPFátima Dumas Cintra, MD, São Paulo, SPPaulo Hélio Monzillo, MD, São Paulo, SPJosé Cláudio Marino, MD, São Paulo, SPMarcelo Ken-It Hisatugo, MD, São Paulo, SPInterdisciplinaridade e história daNeurociência / Interdisciplinarity andHistory of NeuroscienceChefe / HeadAfonso Carlos Neves, MD, PhD, São Paulo, SPMembros / MembersJoão Eduardo Coin de Carvalho, PhD, SãoPaulo, SPFlávio Rocha Brito Marques, MD, São Paulo, SPVinícius Fontanesi Blum, MD, São Paulo, SPRubens Baptista Júnior, MD, São Paulo, SPMárcia Regina Barros da Silva, PhD, São Paulo,SPEleida Pereira de Camargo, São Paulo, SPDante Marcello Claramonte Gallian, PhD, SãoPaulo, SPNeuropediatria / NeuropediatricsChefe / HeadLuiz Celso Pereira Vilanova, MD, PhD, SãoPaulo, SPMembros / MembersMarcelo Gomes, São Paulo, SP

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V SIMPÓSIO BRASILEIRO DE HIPERTERMIA MALIGNA 2005(5TH MALIGNANT HYPERTEMIA BRAZILIAN SYMPOSIUM)

07 e 08 de outubro de 2005(October 07-08, 2005)

(São Paulo, Brazil)

Associação Paulista de Medicina(Place: Medical Association of São Paulo)

07/10/05 – 19:30 às 22:00hs08/10/05 – 08:00 às19:00hs

COORDENAÇÃO:(Organizers:)

Profa. Dra. Helga Cristina Almeida da SilvaProf. Dr. José Luiz Gomes do Amaral

CONVIDADO ESTRANGEIRO:(International speaker:)

Dr. Vincenzo Tegazzin (Itália)(Grupo Italiano de Hipertermia Maligna)

* Não haverá Tradução Simultânea

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07/10/05 – sexta-feira – 19:30hs(10/07/05 – Friday – 7:30pm)

19:30hs – Abertura

(Opening)

20:00 – 20:40hs - Anestesia em Doenças Neuromusculares – Vincenzo Tegazzin (Itália)

(Anesthesia in neuromuscular disorders)

Módulo 1 – Introdução (Session 1 – Introduction)

20:40 – 21:00hs - Fisiologia da Regulação da Temperatura - José Reinaldo Cerqueira Braz

(Thermoregulation)

21:00 – 21:20hs - Modelos Animais de Doenças Neuromusculares – Mariz Vainzof

(Animal models of neuromuscular disorders)

21:20 – 21:40hs - Hipertermia e Drogas no Brasil - Ceatox - Anthony Wong

(Drug induced hyperthemia in Brasil - Ceatox)

21:40 – 22:00hs - Regulamentação do Atendimento à Hipertermia Maligna no Brasil –

Vereador Paulo Teixeira

(Brazilian laws on MH in Brazil. São Paulo City Office)

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08/10/05 – Sábado – 8:00h

(10/08/05 – Saturday – 8:00am)

Módulo 2 – Doenças Neuromusculares

(Session 2 – Neuromusculares Disorders)

8:00 – 8:30hs - Neurônio Motor (AMEP, ELA, SPP) – Marco Antonio Troccoli Chieia

(Motor neuron disease)

8:30 – 9:00hs - Neuropatia Periférica (S-M e autonômica) - Wilson Marques Júnior

(Peripheral neuropathies)

9:00 – 9:30hs - Placa Mioneural (Miastenia) - Anamarli Nucci

(Myasthenia gravis)

9:30 – 10:00hs - Miopatias - Alzira Alves de Siqueira Carvalho

(Myopathies)

10:00 – 10:15hs - Intervalo

(Coffee break)

Módulo 3 - Rabdomiólise

Session 3 - Rhabdomyolysis

10:15 – 10:45hs - Hipertermia Maligna Anestésica - José Luiz Gomes do Amaral

(Anesthetic Malignant Hyperthemia)

10:45 – 11:15hs - Síndrome Neuroléptica Maligna - Paulo E. Marchiori

(Neuroleptic Malignant Syndrome)

11:15 – 11:45hs - Fisiologia do Exercício - Antonio Carlos da Silva

(Physiology of Exercise)

11:45 – 12:15hs - Hipertermia de Esforço - Acary Souza Bulle Oliveira

(Exercise Heatstroke)

12:15 – 13:45hs - Sessão Poster

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12:15 – 14:00hs – Intervalo para Almoço

(Lunch and poster session)

Módulo 4 – Diagnóstico

Session 4 – Diagnosis

14:00 –14:30hs - Formas Atípicas de Hipertermia Maligna Anestésica - Maria Anita Spindola

(Atypical forms of anaesthetic malignant hyperthemia)

14:30 – 15:00hs - Fisiologia da Contração Muscular - Alice Teixeira Ferreira

(Physiology of muscular contraction)

15:00 – 15:20hs - Biópsia e Teste de Contratura Muscular - Helga Cristina Almeida da Silva

(In vitro contracture test)

15:20 – 15:40hs - Genética – Patrícia Mayumi Kossugue

(Malignant hyperthermia genetics)

15:40 – Intervalo

(Coffee Break)

Módulo 5 - Anestesia em Doenças Neuromusculares

Session 5 – Safe Anaesthesia in Neuromuscular Disease

16:00 – 16:20hs - Anestesia para Distrofia, Canalopatia e Miopatia Metabólica –

Vincenzo Tegazzin

(Anaesthesia in myopathies, metabolic, canalopathies, and dystrophies).

16:20 – 16:40hs - Anestesia para Insuficiência Respiratória Restritiva – Cláudia Lutke

(Anaesthesia in restricitive respiratory insufficiency)

16:40 – 17:00hs - Anestesia para Miastenia Gravis – José Luiz Gomes do Amaral

(Anaesthesia in Miastenia gravis)

17:00 – 17:20hs - Anestesia para Suscetíveis à Hipertermia Maligna –

Luiz Bomfim Pereira da Cunha

(Anaesthesia in MH susceptible patients)

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Módulo 6 - Tratamento e Prevenção

Session 6 – Treatment and Prevention

17:20 – 17:40hs - Dantrolene – Oscar César Pires

(Dantrolene)

17:40 – 18:00h - Prevenção e Tratamento de Hipertermia no Esporte –

Antonio Carlos da Silva

(Treatment and prevention of exercise hyperthermia)

18:00 – 18:20hs - Sociedade Civil e Hipertermia Maligna – Sempre Viva –

Rogério Firme da Silva

(Non – Governamental Groups and MH – Sempre Viva Group)

ENCERRAMENTO

Closing session

REALIZAÇÃO:Associação Paulista de Medicina e UNIFESP/EPM

APOIO:Sociedade de Anestesiologia do Estado de São PauloAssociação Brasileira de Combate a Hipertermia Maligna – Sempre VivaAcademia Brasileira de NeurologiaUNIFESP: Departamento de Anestesiologia, Dor e Medicina Intensiva; Disciplina deNeurologiaCentro de Estudos do Genoma HumanoSecretaria da Saúde do Estado de São Paulo

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Anesthesia in patients with neuromuscular disorders

Anestesia em Doenças Neuromusculares

Vincenzo Tegazzin Head of MH Laboratory, Department of Anesthesia and ICU, S.Antonio University-Hospital, Padua, Italy.

The scientific progress in molecular medicine, genetic and physiopathology of skeletal

muscle junction make over the knowledge on the cause of muscle disorders (NMD) and on

molecular action of anaesthetic drugs.

To obtain general anaesthesia (narcosis, muscle relaxation, analgesia) more drugs are

required, which act, trough specific receptors, on the brain and on the neuromuscular junction.

Therefore, the knowledge of the patho-physiology of the muscle plays an important rule in the

anaesthesiological practice.

However, the complications of anesthesia in patients affected with muscle diseases

could be divided in two groups: those derived from triggering agents and attributed to

depolarizing muscle relaxants and volatile anesthetics (type I complications-rhabdomyolisis,

hyperpotassiemia, cardiac arrest and malignant hyperthermia) and those derived from the well

known general side effects of the anesthetics, namely respiratory and cardiac depression (type

II complications)1.

Therefore, the aim of anaesthesia is to be “safe anaesthesia-avoiding trigger agents-”

and this is an appropriate condition particularly for the patients with NMD that can suffer

from cardiomyopathy, restrictive lung disease, altered metabolism, skeletal dismorphism with

difficulty in airway management, altered pharmacodynamics and pharmacokinetic effects of

the anaesthetic drugs.

From the literature, in the anesthetized patients with NMD the multimodal approach

seems to be the more satisfactory both in adult and in the children1. Another condition that

must be controlled particularly during general anesthesia is the titration of anesthetic agents,

taking in mind that more than 250 drugs have an effect on neuromuscular transmission and

hence interfere pharmacodynamically with muscle relaxant2.

For this reason, an accurate monitoring of PA, ECG, ETCO2, SaO2, and temperature, and

the availability of a trolley with specific drugs and equipment for airway management and of

an experienced anesthetist is needed.

Neurociências


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Another important issue concerns patients that are “suspected myopathic or malignant

hyperthermic” so that, if not in emergency situations, a good examination before anesthesia

should include:

1) deep anamnesis,

2) well documented reports, serum enzymes tests, specialists consulting (neurology,

cardiology, respiratory),

In case of emergency situation, a general anesthesia without depolarizing muscle relaxant

and halogenated is recommended, followed by proper monitoring.

References

1. Melloni C. Effects of intravenous anaesthetics on patients with muscle disease Proceedings of

“Neuromuscular Diseases and Anaesthesia meeting”, 2004, (in press).

2. Argov Z, Mastaglia FL. Disorders of neuromuscular transmission caused by drugs. N Engl J Med

1979; 301:409-413.

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Fisiologia da termorregulação normal

Thermoregulation

José Reinaldo Cerqueira Braz

Professor Titular do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, UniversidadeEstadual de São Paulo- UNESP.

1. Fisiologia da Termorregulação Normal

O homem necessita que a temperatura interna seja constante e o seu sistema

termorregulador mantém a temperatura central próxima de 37ºC, para conservação das

funções metabólicas1.

A manutenção da normotermia nos animais homeotermos, como o homem, é uma

função muito importante do sistema nervoso autônomo. Já com pequenas alterações da

temperatura central, podem ocorrer alterações metabólicas e enzimáticas2-4.

A termorregulação é realizada por um sistema de controle fisiológico, que consiste em

termorreceptores centrais e periféricos, um sistema de condução aferente, o controle central

de integração dos impulsos térmicos e um sistema de respostas eferentes levando a respostas

compensatórias2 (Figura 1).

No hipotálamo situa-se o sistema de controle central, que regula a temperatura do

corpo ao integrar os impulsos térmicos provenientes de quase todos os tecidos do organismo,

e não apenas em relação à temperatura central do organismo, o que tem sido considerado

como temperatura corporal média. Quando o impulso integrado excede ou fica abaixo da

faixa limiar de temperatura, ocorrem respostas termorreguladoras autonômicas, que mantêm a

temperatura do corpo em valor adequado3.

Os impulsos termais aferentes provêm de receptores anatomicamente distintos ao frio

e ao calor, os quais podem ser periféricos ou centrais4. Também existem receptores

termossensíveis localizados na pele e nas membranas mucosas, que medeiam a sensação

térmica e contribuem para a ocorrência dos reflexos termorregulatórios. Esses receptores

também respondem à sensação mecânica.

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Figura 1 - O modelo de termorregulação. Os impulsos térmicos recebidos dos tecidos periféricos são integradosno hipotálamo, o qual determina a temperatura corporal média. A faixa interlimiar é a temperatura corporalmédia durante a qual não são deflagradas respostas efetoras. Adaptado de Sessler (1994)6.

Os receptores para frio têm descargas de impulsos a temperaturas entre 25º-30ºC e são

inervados por fibras Aδ. Os receptores para calor têm descargas de impulsos a temperaturas

entre 45º-50ºC e são inervados por fibras desmielinizadas C3.

No hipotálamo anterior é feita a integração das informações aferentes térmicas,

enquanto no hipotálamo posterior iniciam-se as respostas efetoras. Na área pré-óptica do

hipotálamo existem neurônios sensíveis e não sensíveis à temperatura, sendo que os primeiros

podem ser classificados em neurônios sensíveis ao calor e neurônios sensíveis ao frio, estes

últimos predominantes. Ressalte-se ainda a presença de neurônios sensíveis à estimulação

térmica local no hipotálamo posterior, na formação reticular e na região medular5.

Existe uma faixa interlimiar de temperatura, definida geralmente entre 36,7º a 37,1ºC,

na qual não há resposta efetora. Temperaturas abaixo ou acima desses limiares desencadeiam

respostas efetoras (Figura 2). Em pacientes anestesiados a faixa interlimiar pode chegar a 3º-

4ºC de diferença, quando o normal é de 0,4ºC de diferença6. Essa faixa é mais ampla no

estado hipotérmico do que no hipertérmico, especialmente no paciente sob anestesia (Figura

3).

Hipotálamo

Respostas ao frio

Respostas ao calor

Semresposta

VasodilataçãoSudoreseComportamental

VasoconstriçãoTermogênese sem tremoresTremoresComportamental

HipotálamoOutras partes do cérebroPeleMedula espinhalTecidos centrais profundos

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Figura 2 - Limiares termorreguladores em lactentes e crianças em estado de vigília. O eixo das ordenadasrepresenta a intensidade máxima das respostas efetoras. Adaptado de Bissonette (1993)7.

O controle termorregulatório é semelhante no homem e na mulher8, mas diminui no

idoso9 e em pacientes gravemente enfermos.

A resposta comportamental é a resposta termorregulatória quantitativamente mais

eficaz, porém vários outros mecanismos, também eficazes, são importantes, como a resposta

vasomotora, que se caracteriza pela vasodilatação em resposta ao calor e pela vasoconstrição

e piloereção em resposta ao frio; o tremor, que aumenta o consumo de oxigênio e a taxa

metabólica em resposta ao frio; e a sudorese em resposta ao calor (Figuras 1 e 2).

Quando no termostato hipotalâmico há indicação de temperatura corporal fria,

impulsos do hipotálamo se dirigem para o córtex cerebral, dando ao indivíduo a sensação de

frio. O resultado é uma modificação comportamental, com aumento da atividade motora,

colocação de agasalhos e movimentação para aumento do aquecimento. O controle das

respostas comportamentais depende fundamentalmente da temperatura da pele.

Em relação ao calor, a primeira defesa autonômica é a vasodilatação cutânea. Já a

sudorese, mediada por inervação colinérgica pós-ganglionar nas terminações glandulares, é

considerada a mais importante. O suor é um ultrafiltrado do plasma e sua composição

depende da intensidade da sudorese, do estado de hidratação e de outros fatores. Em situação

máxima, o adulto produz mais de 0,5 L/h de suor, principalmente o atleta bem treinado. A

sudorese é um processo muito efetivo de perda de calor por causa do elevado calor latente de

evaporação da água. Cada grama de suor que se evapora absorve 584 calorias.

Conseqüentemente, a sudorese pode dissipar facilmente o calor especialmente se o ambiente

Vasoconstrição

Termogênese sem tremor

Vasodilatação ativa

33 35 37 39 41temperatura corporal (oC)

Paciente em vigília

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estiver seco. A eficiência da sudorese é aumentada pela vasodilatação pré-capilar

termorreguladora, resposta característica do homem, que é regulada por fatores como a

bradicinina e o óxido nítrico. Ela aumenta, em muito, o fluxo sanguíneo cutâneo para facilitar

a transferência do calor central para a pele.

Figura 3 - Limiares termorreguladores em lactentes e crianças sob anestesia. O eixo das ordenadas representa aintensidade máxima das respostas efetoras. Adaptado de Bissonette (1993)7.

No caso de ocorrência de hipotermia, a resposta vasoconstritora é a primeira a ser

deflagrada e é considerada a mais importante.

O fluxo sangüíneo da pele das extremidades pode ser dividido em dois

compartimentos: o nutricional, representado pelos capilares, e o termorregulador, pelos curto-

circuitos arteriovenosos situados principalmente nos dedos das mãos e dos pés, nas orelhas e

no nariz10. Assim, na hipotermia, o fluxo sangüíneo pode ser diminuído em até 100 vezes por

meio desses curto-circuitos. O fluxo dos curto-circuitos é mediado primariamente pela

noradrenalina liberada nas terminações adrenérgicas pré-sinápticas que, ao ligar-se aos

receptores α1-adrenérgicos, determina vasoconstrição10. Embora ocorra diminuição da

perfusão cutânea pela vasoconstrição termorreguladora, a redução da perda de calor pelo

organismo é pequena, ao redor de 25%. As perdas pelas mãos e pelos pés diminuem ao redor

de 50%, mas somente 17% pelo tronco.

Vasodilatação ativa

Sudorese

Vasoconstrição

CriançasTermogênesesem tremor

Tremor> 6 anos

33 35 37 39 41Temperatura corporal (oC)

recém-nascidos

Paciente sob anestesia

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2. Locais de Monitorização da Temperatura Central

Os locais mais utilizados para monitorização da temperatura corporal durante a

anestesia são: nasofaringe, membrana timpânica, reto e esôfago. Outros locais também são

utilizados, como bexiga, axila e artéria pulmonar, esta última quando o paciente apresenta

monitorização hemodinâmica por meio de cateter de Swan Ganz colocado na artéria

pulmonar.

A escolha do local para medição de temperatura corporal depende da sua finalidade,

podendo estar relacionada à medição da temperatura de órgãos específicos ou da temperatura

central. Assim, medições da temperatura na membrana timpânica ou nasofaringe estimam a

temperatura cerebral. Já a temperatura esofagiana e a da artéria pulmonar aproximam-se da

temperatura do miocárdio. Segundo os autores11, a maior precisão e acurácia são dadas pela

temperatura timpânica, seguida pela temperatura da bexiga, nasofaringe e esôfago.

Temperaturas da axila têm menor acurácia do que a de outros locais11.

A temperatura central é muito próxima a do hipotálamo, região do cérebro na qual

ocorre o controle central de impulsos termorreguladores provenientes de todo o organismo. O

hipotálamo recebe irrigação sangüínea por meio da artéria cerebral anterior, que é ramo da

artéria carótida interna, enquanto a membrana timpânica é irrigada por ramo da artéria

carótida externa. Assim, acredita-se que a temperatura timpânica no homem estima, de forma

fidedigna, a temperatura central.

Em pacientes submetidos à anestesia geral, ao se compararem as temperaturas retal,

esofágica e timpânica, obteve-se boa correlação entre as temperaturas esofágica e timpânica.

Porém, a temperatura retal apresentou sempre valores mais elevados do que os dos demais,

durante a ocorrência de leve hipotermia no intra-operatório12. No entanto, outros autores13

demonstraram que a temperatura retal correlaciona-se muito bem com a temperatura

timpânica, durante a anestesia geral e a anestesia subaracnóidea.

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Neurociências


18

Modelos animais ajudando a decifrar doençasneuromusculares humanas

Animal models of neuromuscular disorders

Mariz Vainzof1, Lydia U Yamamoto1, Patrícia M Kossugue1, Luciana LQFogaça1, Fernando Z Velloso1, Danielle Ayub1, Viviane P Muniz1, MayanaZatz1, Helga CA Silva1, Silvia MG Massironi2, Maria Angélica Miglino3,Carlos Eduardo Ambrosio3, Ligia G Miyazato4, Julieta RE Moraes4,Fernando HF D’Angeles4, Joaquim C Lacerda Neto4, Ana CarolinaMortari5, Alexandre S Borges5, Luiz antonio L Rezende5, Sheila C Rahal5

1-) Centro de Estudos do Genoma Humano, IBUSP, 2) ICB, USP, 3-) FMVZ, USP; 4) FCAV-UNESP,Jaboticabal; 5-) FMVZ e FM-UNESP, Botucatu, SP.

As afecções neuromusculares humanas constituem um grupo heterogêneo de doenças

genéticas caracterizadas por degeneração muscular progressiva, levando ao desenvolvimento

de fraqueza muscular e perda de capacidade motora. Na última década, foram identificadas

mutações em vários genes, resultando na deficiência ou perda de função de diversas proteínas

musculares de importância significativa para o bom funcionamento do músculo. Estudos

bioquímicos e imunohistológicos têm localizado estas proteínas nos diversos compartimentos

da fibra muscular. Associadas à membrana sarcolemal, encontram-se a distrofina, as 4

sarcoglicanas, disferlina e caveolina 3; na matriz extracelular, a α2-laminina e colágeno VI;

nos sarcômeros, a teletonina, miotilina, titina, actina e tropomiosina; no citosol muscular,

canal de Cálcio (receptor de rianodina), a calpaina 3, FRPR, TRIM32, miotubularina; e nos

núcleos, a emerina, lamina A/C, proteína SMN. Algumas das doenças associadas a alterações

nestas proteínas são as distrofias musculares progressivas e as miopatias congênitas.

Estudos clínicos e neurológicos em animais com fraqueza muscular têm ajudado a

identificar alguns modelos animais tais como camundongos, cães e gatos, deficientes para

diferentes proteínas musculares. Os estudos realizados nestes animais são cruciais para

aumentar nossos conhecimentos a respeito de doenças genéticas humanas e para a

investigação de terapias experimentais. A facilidade com que o genoma murino pode ser

manipulado faz do camundongo uma ferramenta bastante utilizada em testes moleculares e na

avaliação de complexos protéicos musculares. Dentre os modelos murinos, o camundongo

mdx, apresenta uma mutação de ponto no gene da distrofina, e uma ausência total da proteína

Neurociências


19

no músculo, constituindo um modelo molecular e protéico para a distrofia muscular de

Duchenne humana (DMD). Diversos camundongos transgênicos e knockout para as proteínas

sarcoglicanas, caveolina e disferlina já foram gerados, e estão ajudando no estudo dos

mecanismos de composição e funcionamento destes complexos protéicos nos animais

afetados.

Devido à deficiência da proteína distrofina, como em pacientes com DMD, o músculo

de camundongos mdx é afetado por degeneração e necrose. Entretanto, o camundongo mdx

exibe um curso clínico mais brando. Além disso, a fraqueza muscular não é característica e o

tempo de vida não é reduzido. Esse camundongo também apresenta um grande número de

fibras revertentes (2-3%), que passam a sintetizar novamente de forma espontânea a

distrofina. Como a presença natural destas fibras dificulta a análise de terapias que visam a

expressão de distrofias, outros modelos murinos de DMD foram experimentalmente

induzidos. Embora o camundongo mdx seja um bom modelo molecular, não é um bom

modelo clínico, por não apresentar fraqueza muscular significativa, dificultando o seu uso na

avaliação clínica da eficácia de triagens terapêuticas . Neste sentido, a identificação do

modelo canino da raça Golden Retriever com deficiência de distrofina trouxe novas

perspectivas, uma vez que apresenta fraqueza muscular significativa, simulando a distrofia

humana. A patogênese do GRMD tem manifestação in utero com o desenvolvimento de

lesões musculares linguais. Extensas necroses dos músculos dos membros, tronco e pescoço

podem ser identificadas já ao nascimento. Assim como na doença humana e no modelo mdx,

as concentrações da enzima creatino quinase sérica estão também extremamente elevadas

desde o nascimento. Em seis meses, desenvolvem-se fibrose muscular e contraturas nas

junções. Além disso, cães jovens com GRMD podem também morrer por falha cardíaca ou

respiratória, embora alguns sobrevivam e alcancem muitos anos de vida. Diversos estudos de

terapia gênica e celular estão em andamento no modelo canino da distrofia de Duchenne.

Estudos moleculares em modelo porcino contribuíram significativamente na

descoberta do principal gene envolvido na hipertermia maligna humana. A partir da

identificação de uma mutação neste mesmo gene em porcos com crises semelhantes à HM

humana, desencadeadas por estresse, denominada Síndrome do estresse suíno (PSS – Porcine

Stress Syndrome), foi possível localizar o gene RYR1 humano no cromossomo 19. Para

melhor investigar o efeito de alterações neste importante canal de cálcio, foram gerados em

1998 camundongos mutantes, onde dois genes, RYR1 e RYR3 foram inativados. Verificou-

se que o músculo esquelético de animais duplo mutantes não se contraía em resposta à cafeína

Neurociências


20

ou rianodina e também apresentava diversas alterações histológicas, sugerindo degeneração

miofibrilar. Isto foi confirmado por análises bioquímicas das proteínas contráteis, e o estudo

ultraestrutural confirmou a presença de miofibrilas reduzidas com completa ausência de

receptores de rianodina nas junções do retículo sarcoplasmático.

Para o estudo do mecanismo de funcionamento das diversas outras proteínas

envolvidas nas doenças neuromusculares humanas, faz-se necessário identificar novos

modelos animais com fraqueza muscular, triados em diversos Centros Veterinários. Para tal,

estão sendo feitos estudos histológicos, histoquímicos, imunohistoquímicos e de western blot

em biópsias musculares de animais com fraqueza muscular. A identificação e caracterização

de modelos animais com deficiências musculares semelhantes às descritas nas doenças

humanas constituem importante ferramenta para a avaliação fisiopatológica do respectivo

defeito molecular primário. Além disso, podem ter um papel significativo como modelo

bioquímico e clínico para ensaios terapêuticos.

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development of therapies. Human Mol Genet 2000; 9: 2459-2467.

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Neurociências


21

Hipertermia e Drogas no Brasil – Ceatox

Drug induced hyperthemia in Brasil - Ceatox

Anthony Wong

CEATOX do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – USP.

___________________________________________________________

Hipertermia Maligna – Legislação no Estado de SãoPaulo

Brazilian laws on MH in Brazil. São Paulo City Office

Vereador Paulo Teixeira

O movimento que levou à promulgação da lei nº 10.781, de 9 de março de 2001, se

originou na Sempre Viva e contou com o apoio da Associação Paulista de Medicina, através

do Dr. José Luiz Gomes do Amaral, e dos familiares de portadores.

Com eles, aprendemos que a Hipertermia Maligna é uma síndrome, ligada à uma

herança genética, sem sinais clínicos aparentes, desencadeada por anestésicos gerais

halogenados, bem como por relaxantes musculares despolarizantes. As dificuldades para a

detecção da suscetibilidade nos levou a crer que a conduta mais adequada seria a preventiva.

Percebemos a urgência em obrigar o Poder Público a se preparar para o diagnóstico,

tratamento e registro das ocorrências desta síndrome no Estado.

O desconhecimento da síndrome, a falta de diagnóstico correto e o consequente

tratamento inadequado leva pessoas à morte, e diante deste quadro elaboramos o projeto de

lei 867/99, que tinha como objetivo instituir uma política de prevenção, diagnóstico e

tratamento da hipertermia maligna.

Nosso fundamento foi a determinação constitucional quanto à assistência universal e

integral à saúde, de competência do Estado, bem como a Lei 8.080/90 e a lei estadual 10.083,

de 23 de setembro de 1998 (Código Sanitário).

Neurociências


22

O Governador do Estado vetou parcialmente a lei, retirando as disposições constantes

do inciso II do artigo 2º e as do artigo 3º e 4º – respectivamente, a garantia de que todos os

hospitais públicos e particulares, bem como as demais empresas que prestem assistência

médico-hospitalar, no Estado, diretamente ou por intermediação, possuam medicamentos

apropriados para o combate à doença em questão, especialmente, o Dantroleno Sódico; a

obrigação de tais estabelecimentos terem, em seus estoques, os mencionados medicamentos; e

a sanção caso não cumpram a lei.

O argumento dado pelo Executivo foi: “essa imposição, importando em incalculável

dispêndio, dada a inexistência de estatísticas nacionais de morbi-mortalidade, relativas à

Hipertermia Maligna - HM, que permitam adequado levantamento de dados para que os

estabelecimentos de assistência à saúde possam fazer previsão para estoque inicial e de

manutenção desses medicamentos, revela-se impraticável, daí decorrendo a impossibilidade

da subsistência das disposições ora impugnadas, vetando-se, em decorrência, o artigo 4º, por

desnecessárias as sanções aí previstas, ante a inocorrência de infrações, dado o não

prevalecimento da norma inscrita no artigo 3º do texto. Afinal, (..) o estabelecimento de

medidas de controle da síndrome dependem da constituição de Comissão Técnica para Estudo

e Prevenção da Hipertermia Maligna, composta por membros de diversas instâncias da Pasta,

das Universidades e entidades representativas das categorias médicas envolvidas, o qual

deverá, dentre outras atribuições, realizar estudos epidemiológicos sobre esse agravo à saúde,

conforme determina o artigo 7º, inciso VII, do Código Nacional de Saúde (Lei federal nº

8080/90), tendo em vista as diretrizes do artigo 198 da Constituição da República.”

Este veto foi analisado pela Assembléia Legislativa, que decidiu derrubá-lo em

parte, resgatando o artigo 2º, inciso II do projeto original e o artigo 4º (mas sem a multa) e

mantendo os vetos aos artigos 3º e 5º. A lei ficou assim:

Lei nº 10.781, de 9 de março de 2001

Dispõe sobre a Política Estadual de Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da

Hipertermia Maligna - HM no Estado de São Paulo, e dá providências correlatas.

O GOVERNADOR DO ESTADO DE SÃO PAULO:

Faço saber que a Assembléia Legislativa decreta e eu promulgo a seguinte lei:

Neurociências


23

Art. 1º Fica instituída no Estado a Política para Prevenção, Diagnóstico e Tratamento

da Hipertermia Maligna - HM, que será desenvolvida nos termos desta lei pelo Poder

Executivo em parceria com a sociedade civil.

Art. 2º A Política para Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna -

HM tem como objetivos:

I - prevenir, diagnosticar, tratar e orientar adequadamente os pacientes suscetíveis de

hipertermia maligna e seus familiares;

II - garantir que todos os hospitais públicos e particulares, as empresas de medicina de

grupo, cooperativas de trabalho médico, ou outras que atuem sob a forma de prestação direta

ou intermediação dos serviços médico-hospitalares e operem no Estado, possuam

medicamentos apropriados para o combate da doença, em especial o Dantroleno Sódico;

III - erradicar o número de mortes decorrentes desta síndrome no Estado;

IV - produzir materiais de divulgação para os profissionais do setor da saúde no

Estado contendo as principais informações sobre a hipertermia maligna e as formas de se

evitar os seus efeitos mortais nos pacientes;

V - realizar palestras informativas sobre a hipertermia maligna para médicos e

paramédicos em hospitais de referências no Estado;

VI - implantar um sistema de coleta de dados sobre os portadores da síndrome

visando:

a) manter um Cadastro Estadual com informações sobre a incidência da doença na

população paulista e o número de mortes dela decorrentes;

b) obter elementos informadores sobre a população atingida pela moléstia;

c) contribuir para o aprimoramento das pesquisas científicas sobre a hipertermia

maligna;

d) firmar convênios com os serviços funerários existentes no Estado para que

informem toda vez que houver vítimas da síndrome.

Art. 3º Vetado.

Art. 4º A inobservância dos preceitos desta lei sujeitará os infratores a (vetado)

sanções penais e civis cabíveis em espécie.

Art. 5º O Poder Executivo regulamentará esta lei no prazo de 30 (trinta) dias, a contar

da data de sua publicação.

Art. 6º As despesas decorrentes da execução desta lei correrão à conta de dotações

orçamentárias próprias, suplementadas se necessário.

Neurociências


24

Art. 7º Esta lei entra em vigor na data de sua publicação, revogadas as disposições em

contrário.

Portanto, a diferença central entre a lei e o projeto original está no artigo 3º, que

estabelecia que “os Hospitais e Postos de Saúde, públicos e particulares, as empresas de

Medicina de Grupo, cooperativas de trabalho médico, ou outras que atuem sob a forma de

prestação direta ou intermediação dos serviços médico-hospitalares e operem no Estado de

São Paulo, estão obrigadas a dispor, em seus estoques, dos medicamentos necessários para o

tratamento da Hipertermia Maligna”.

Esta lei serviu como modelo para a apresentção de projetos em outros locais e em

nível federal.

Cerca de um ano após a sanção, foi publicado o Decreto 46.601, de 12 de março de

2002, que regulamentou a lei, estabelecendo que o Programa Estadual de Prevenção,

Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna (PROPREV – HM) insere-se na Política de

Prevenção, Diagnóstico e Tratamento da Hipertermia Maligna (HM) do Estado de São Paulo,

sob a Coordenação da Secretaria da Saúde, e abrange, além da Administração Direta, as

Autarquias, as Fundações instituídas ou mantidas pelo Poder Público, bem como as demais

instituições direta ou indiretamente vinculadas ao Estado, ou com ele conveniadas ou

contratadas para execução de ações e atividades de saúde no âmbito do Sistema Único de

Saúde – SUS/SP.

Caberia à Secretaria da Saúde constituir Grupo Técnico Permanente com as seguintes

atribuições: instituir, organizar e inserir informações/dados no Cadastro Estadual de

Informações sobre a incidência, prevalência e óbitos decorrentes da HM; elaborar no prazo de

120 (cento e vinte) dias, Norma Técnica visando disciplinar os aspectos múltiplos referentes à

prevenção, diagnóstico e tratamento da HM e, no mesmo prazo, protocolo específico para a

investigação clínico-epidemiológico dos casos de HM; promover levantamentos, estudos

epidemiológicos/estatísticos e pesquisas sistemáticas na literatura científica e por meio de

rastreamento na população, com o objetivo de obter informes a respeito da incidência e

prevalência de HM em nosso meio; e divulgar, periodicamente, informações atualizadas sobre

a Síndrome da HM e formas para evitar seus efeitos, visando subsidiar as ações de

profissionais e entidades ligadas à saúde.

O decreto estabelece ainda que as entidades de assistência à saúde do Estado,

integrantes ou não do Sistema Único de Saúde - SUS/SP, que realizam procedimentos

Neurociências


25

médico-cirúrgicos deverão notificar, ao Centro de Vigilância Sanitária da Secretaria da Saúde,

imediatamente após a adoção das condutas terapêuticas indicadas, o diagnóstico de quadros

clínicos de HM, o mesmo se aplicando aos Serviços de Verificação de Óbito - SVO e Instituto

Médico Legal - IML, relativamente aos casos suspeitos de HM verificados nos respectivos

âmbitos de atuação.

Por fim, as entidades de assistência à saúde, integradas ou não ao SUS/SP que

realizam procedimentos com o uso de medicamentos que possam desencadear Hipertermia

Maligna deverão garantir o tratamento específico imediato dos pacientes que vierem a

apresentar quadro clínico de HM, responsabilizando-se civil e criminalmente pela eventual

omissão.

Perguntamos: esta lei tem sido aplicada? Como anda a prevenção, o diagnóstico e o

tratamento da Hipertermia Maligna no Estado de São Paulo? Os médicos, profissionais da

saúde, familiares e portadores aqui presentes podem, melhor do que ninguém, nos dar esta

resposta.

Neurociências


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Doenças do neurônio motor

Motor neuron disease

Marco Antonio Troccoli Chieia

Escola Paulista de Medicina / Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.

O neurônio motor caracteriza-se pela distribuição na região anterior da medula e

tronco cerebral desempenhando papel de integração de impulsos de origem do sistema

nervoso central e atividade muscular. Para estabelecer determinada função, torna-se

necessário uma estrutura aprimorada, de alta atividade metabólica, constituída de um corpo

celular, axônio extenso com ramificações dendriticas freqüentes sustentadas por um

citoesqueleto e porção terminal integrado a junção neuromuscular e músculo esquelético.

O corpo celular apresenta alta atividade oxidativa mitocondrial necessárias para a

produção de enzimas e outras proteínas responsáveis pela manutenção da integridade

funcional, eliminando resíduos tóxicos a célula, estruturando o citoesqueleto para garantia de

um transporte axonal adequado, garantindo a neuroproteção diante do stress metabólico. O

axônio constitui-se de fibras grossas mielinizadas, de rápida condução, transmitindo um

impulso originado por input excitatório glutamatérgico.

As patologias que afetam o neurônio motor caracterizam-se por causarem apoptose

neuronal, isto é dano na estrutura funcional celular, seja por alterações do DNA ou por stress

funcional, ou necrose com agressão direta ao neurônio motor como na poliomielite, além

disto, nota-se que as patologias diferem-se na variabilidade de acometimento anatômico, com

seletividade por locais e organelas especificas, reforçando as várias possibilidades etiológicas.

A doença do neurônio motor é um termo que se aplica a síndromes clínicas com

características próprias como a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), Atrofia Muscular

Progressiva (AMP), Esclerose Lateral Primária (ELP), Paralisia Bulbar Progressiva(PBP).

A Esclerose Lateral Amiotrófica, caracteriza-se por uma doença degenerativa, que

afeta o corno anterior da medula, tronco cerebral e células de Betz do córtex motor, causando

morte no corpo celular do neurônio motor de maneira crônica e rapidamente progressiva com

óbito em torno de 03 a 05 anos após o inicio da sintomatologia .

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27

A incidência é de 1 a 2 casos/100000 pessoas ou 2500 casos por ano, com

predominância em no sexo masculino em relação ao feminino na proporção de 2:1, com idade

média de início em torno dos 50 anos. Os fatores de risco relacionados a doença são traumas

elétricos, mecânicos ou cirúrgicos.

Em 90% dos casos apresenta-se como forma esporádica e 5 a 10% dos casos sob

forma familiar caracterizada por herança autossômica dominante. A etiologia da ELA é

multifatorial sendo a excitoxicidade mediada pelo glutamato e o stress oxidativo como teorias

mais prováveis, sendo a morte do neurônio motor caracterizada por um desequilíbrio entre o

stress celular e seus mecanismos protetores.A forma familiar carrea mutações no gene que

codifica a enzima SOD 1 (superóxido desmutase) , que é responsável pela dismutação do

radical livre superóxido, cujo acúmulo é altamente lesivo, levando a peroxidação das

proteinas celulares e morte.

O quadro clínico da ELA caracteriza-se pela presença de sinais de acometimento do

neurônio superior e inferior, associando o quadro de paresia, atrofia e fasciculações ao de

hiperreflexia, espasticidade, cãibras e sinal de Babinsky. O acometimento bulbar caracteriza-

se por disfonia, disfagia, com paresia da musculatura de língua com atrofia e fasciculações,

associados a sintomas como labilidade emocional e depressão, provenientes do acometimento

do neurônio motor superior; com a progressão da doença há envolvimento da musculatura

respiratória cursando com distúrbio ventilatório restritivo grave.

A paralisia bulbar progressiva tem predomínio no sexo feminino com envolvimento

predominante dos neurônios motores bulbares, labilidade emocional e evolução mais precoce

da musculatura respiratória com evolução a óbito em torno de 06 meses a 03 anos.

Por outro lado a ELP apresenta evolução mais arrastada com presença de sinais de

acometimento do neurônio motor superior exclusivos, em pelo menos três anos antes de

envolvimento do neurônio motor inferior.

O diagnóstico é estabelecido pela história clinica, associada a confirmação com dados

eletrofisiológicos através da eletroneuromiografia, utilizando exames de imagem como

ressonância nuclear magnética e laboratoriais para exclusão de patologias como possíveis

diagnósticos diferenciais. Para facilitar a classificação foram estabelecidas síndromes clínicas

caraterizando a doença como suspeita, possível, provável e definida de acordo com número de

regiões espinhais e bulbares acometidas com envolvimento do neurônio motor inferior e ou

superior. Os diagnósticos diferenciais principais são a Neuropatia Motora Multifocal, um

Neurociências


28

distúrbio imunomediado, e a doença de Kennedy, que apesar do caráter degenerativo,

apresenta o curso mais arrastado.

Os avanços terapêuticos se baseiam no uso de drogas que previnam a apoptose

neuronal inibindo o acúmulo de glutamato e a conseqüente excitotoxicidade, além de drogas

antioxidantes.

A Atrofia Muscular Espinhal caracteriza-se pelo envolvimento puro do motoneurônio

inferior, sem envolvimento sensitivo e do tracto piramidal com evolução progressiva

determinada geneticamente por várias mutações, podendo envolver a musculatura bulbar e

sendo assim também denominada neuropatia motora hereditária. O envolvimento de outros

sítios patológicos não são infrequentes, principalmente nas formas recessivas, em decorrência

das alterações moleculares.

A principal síndrome apresenta-se como atrofia muscular proximal autossômica

recessiva, também chamada como amiotrofia muscular espinhal progressiva (AMEP), que

representa formas graves com óbitos infantis, hipotonia neonatal caracterizando a AMEP tipo

I ou doença de Wernicke-Hoffman, formas intermediárias ou AMEP tipo II com declínio

progressivo e complicações respiratórias na adolescência e o tipo III, também chamada de

Kugelberg-Willander com início na adolescência ou inicio da vida adulta e evolução

lentamente progressiva.O defeito genético encontra-se no cromossomo 5, porção telomérica,

no Exon 6 e 7, local codificador da proteína SMN (Survivor Motor Neuron) responsável pela

sobrevida da população neuronal.Outras formas de acometimento motor proximal são

descritas codificadas por alterações cromossômicas como as formas de envolvimento motor

distal com padrão de herança autossômico dominante como a atrofia muscular da musculatura

peroneira, com envolvimento das cordas vocais, com acometimento exclusivo de membros

superiores e a forma escapuloumeral.

Com relação à síndrome pós pólio, tem uma patologia adquirida, secundária a uma

lesão prévia do corpo celular do neurônio motor inferior pelo vírus da poliomielite, um

enterovírus e após um período de estabilidade clínica que varia entre 15 a 20 anos, começam

aparecer novos sinais e sintomas motores novos, mais exuberantes nos territórios afetados

previamente na medula. Apesar de adquirida a doença parece afetar indivíduos predisponentes

a infecção sendo realizados estudos com gêmeos idênticos para esta comprovação.

A presença de SPP nos indivíduos afetados previamente por poliomielite gira em torno

de 20 a 35% dos indivíduos, sendo os sintomas mais comuns a fadiga, dores articulares, nova

Neurociências


29

fraqueza, associados a atrofia e perda funcional. Novas alterações no estudo eletromiográfico

são comuns em uma pequena parte dos pacientes como fibrilações e fasciculações.

Existem duas prováveis etiologias para SPP sendo aceitas para explicar o novo dano

neuronal. A primeira, proposta por Dalakas em 1995, refere-se ao stress a que são submetidas

as unidades motoras íntegras após a infecção, sendo estes neurônios condicionados ao

trabalho compensatório sem correspondente capacidade metabólica, propiciando a perda

precoce. A outra teoria baseia-se na presença de uma memória imunológica alterada pela

exposição ao vírus e continuadamente mediando agressão celular aos motoneurônios.O

tratamento baseia-se na reabilitação e condicionamento funcional das unidades motoras com

preservação de energia.

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subjets. Muscle and Nerve 1995;18;699-707.

14. Luciano CA, Sivakumar K, Spector SA, Dalakas MC. Eletrophysiologic and histologic studies in

clinically unafected muscles of patients with prior paralitic poliomyelitis. Muscle and Nerve

1996;19:1413-1420.

Neurociências


31

Neuropatia Periférica (S-M e autonômica)

Peripheral neuropathies

Wilson Marques Junior

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, São Paulo.

___________________________________________________________

Miastenia Grave

Myasthenia gravis

Anamarli Nucci

Hospital das Clínicas da Universidade de Campinas – UNICAMP, São Paulo.

A junção neuromuscular (JMN) em mamíferos é uma sinapse química que usa a acetil-

colina (ACo) como neurotransmissor. Anormalidades físico-químicas pré-sinápticas,

sinápticas e pós-sinápticas influenciam negativamente a eficiência da JMN:

Afecções pré-sinápticas: Congênitas ou genéticas // Adquiridas [autoimune: síndrome

de Eaton-Lambert; toxinas: botulismo; drogas].

Afecções sinápticas: Congênitas ou genéticas // Adquiridas.

Afecções pós-sinápticas: Congênitas ou genéticas // Adquiridas [autoimune:

miastenia grave; toxinas; drogas].

Miastenia Grave

A MG preenche os requisitos para sua identificação como uma doença autoimune: o

alvo antigênico é o receptor nicotínico de ACo, localizado na porção pós-sináptica da JNM,

onde se deposita a imunoglobulina G; o anticorpo é conhecido e está presente em cerca de 80

a 90% das formas generalizadas da doença; há reprodução da doença em modelo animal

experimental, através do soro do doente miastênico; a redução terapêutica dos anticorpos

melhora os sintomas da doença.

Neurociências


32

A incidência anual de MG tem sido estimada entre 2 a 6 casos em um milhão de

habitantes. A prevalência da doença tem aumentado, sendo quatro vezes mais elevada em

1990 que em relação aos anos 50. Fatores decorrentes da melhoria tanto em diagnóstico,

quanto em tratamentos são responsáveis pelo fato.

O diagnóstico fundamenta-se na história característica de fraqueza flutuante e de

periodicidade curta (24 horas), localizada ou generalizada, reversível parcial ou totalmente

com o repouso ou drogas anticolinesterásicas. O exame neuromuscular costuma colocar em

evidências a fraqueza. Escores, Protocolo quantificando o déficit motor e escalas funcionais

têm sido recomendadas como instrumentos de avaliação, as quais tanto objetivam a

intensidade da doença em dado momento, quanto são úteis para seguir evoluções e analisar a

eficácia de terapias empregadas, seja na prática clínica ou em pesquisas.

Diagnóstico complementar: 1.) Farmacológico: teste da prostigmina e do edrofônio. A

prostigmina é droga inibidora da acetil-colinesterase (ACe) e em conseqüência aumenta a

probabilidade de interação entre o neurotransmissor e seu receptor, melhorando a força

muscular e revertendo, parcial ou totalmente, o déficit motor. Efeitos colaterais colinérgicos,

muscarínicos, são revertidos pela atropina. Teste da prostigmina falso-positivo e falso-

negativo podem ocorrer.

2.) Eletrofisiológico: estimulação nervosa repetitiva e a eletromiografia de fibra única

(EMG-FU). A estimulação repetitiva (3 Hz) de nervos distais e proximais dos membros, com

decréscimo de amplitude no 4º ou 5º potencial de ação muscular composto, acima de 10 %,

indica teste positivo. Resultados falso-negativo e falso-positivo devem ser conhecidos. EMG-

FU: o teste tem sido relatado como positivo em cerca de 98% dos casos de MG generalizada.

3.) Sorológico: dosagens de anticorpos contra o receptor de ACo (ligador, modulador e

bloqueador). Anti-receptor de ACo ligador: 90% de positividade na MG generalizada e 50 %

na forma ocular. Cerca de 15 a 20 % dos pacientes com MG generalizada não tem anticorpos

anti-receptor de ACo detectáveis, após análise de várias amostragens ⇒ MG soronegativa.

Cerca de 30 a 40 % dos pacientes MG soronegativos possuem anticorpos anti-tirosinaquinase

músculo específica e outros fatores humorais. O sub-grupo de pacientes MuSK positivos

mostra fraqueza localizada predominante (bulbar, facial, língua, faringe) e resposta limitada

ao tratamento imunossupressor convencional, podendo ocorrer atrofia dos músculos

identificados como fracos.

4.) Imagem: a tomografia computadorizada (TC) de mediastino é fundamental na

investigação da MG, considerando-se que a classificação da MG em timomatosa e não

Neurociências


33

timomatosa tem implicações terapêuticas diversas e prognósticos diferentes. A sensibilidade

da TC é de 85 %, a especificidade de 98,7 % e sua acurácia de 95,8 %, no diagnóstico pré-

operatório de timoma.

A avaliação de doenças associadas à MG, principalmente aquelas também autoimunes,

tem interesse prático e prognóstico.

Uma vez definido o diagnóstico de MG, a classificação da MG em não timomatosa ou

timomatosa indica a terapia mais adequada.

Na MG timomatosa tem sido consenso a timectomia, com a retirada mais ampla

possível de tecido tímico e da gordura mediastinal. A cirurgia permite a definição histológica

da neoplasia e seu estadiamento. Pacientes em estágios III e IV da classificação de Masaoka

tiveram sobrevida mínima de 5 anos em 88%, 50% e 70%, respectivamente nos graus III, IVA

e IVB, como resposta a abordagem terapêutica multimodal e agressiva (timectomia, quimio e

radioterapia). Os pacientes com estadiamento I beneficiam-se da timectomia. Naqueles em

estágio II o acréscimo da radioterapia tem sido a conduta padrão em vários serviços, embora

autores sugiram a necessidade de estudos melhor controlados, para definição consensual de

condutas.

O tratamento da MG não timomatosa baseia-se em sintomáticos (anticolinesterásicos)

e imunossupressores. Entre eles, a primeira escolha tem sido a prednisona, com vantagens

(rapidamente eficaz em muitos pacientes, droga de manuseio comum entre os médicos, de

baixo custo, pode ser usada em associação com outros imunossupressores) e também

desvantagens (exige monitoramento clínico-laboratorial constante, tem efeitos colaterais

significativos, principalmente se prescrita em longo prazo). Considerar outras medicações:

azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclofosfamida, ciclosporina e novas opções terapêuticas

emergentes. A timectomia na MG não timomatosa, segundo estudo meta-analítico recente,

patrocinado pela Academia Americana de Neurologia, foi demonstrada como eficaz, no

sentido de aumentar a probabilidade de remissão ou melhora (nível de evidências qualificadas

em classe II).

Intervenções terapêuticas de efeitos mais rápidos são, por vezes, necessárias, como

ocorre na crise miastênica ou nas exacerbações da MG que colocam em risco a vida do

paciente. Nessas circunstâncias, a plasmaferese e a imunoglobulina intravenosa (400

mg/kg/dia, durante 5 dias) devem ser consideradas. Ambas são terapias de alto custo e tem

efeito de duração limitada, entretanto podem ser repetidas. O acesso venoso central,

instabilidade hemodinâmica e infecção são fatores limitantes na indicação de plasmaferese. A

Neurociências


34

agamaglobulinemia A restringe ao uso da imunoglobulina intravenosa. Em nossa experiência

a plasmaferese foi considerada eficaz e segura na MG do adulto.

Referências1.Carandina-Maffeis R, et al. Plasmapheresis in the treatment of myasthenia gravis: retrospective

study of 26 patients. Arq Neuropsiquiatr 2004;62: 391-395.

2. Dumitru D, Amato AA. Neuromuscular junction disorders. In: Dumitru D, Amato AA, Zwarts M

(eds.). Electrodiagnostic medicine. 2ª ed. 2002, Filadelfia: Hanley & Belfus, 1127-1227.

3. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an

evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of

Neurology. Neurology 2000; 55: 7-15.

4. Kesler KA, Wright CD, Loehrer PJ. Thymoma: current medical and surgical management. Semin

Neurol 2004; 24:63-73.

5. Phillips II LH. The epidemiology of myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24: 17-20.

6. Sieb JP. Myasthenia gravis: emerging new therapy options. Curr Opin Pharmacol 2005; 5:303-307.

7. Vernino S, Cheshire WP, Lennon VA. Myasthenia grave with autoimmune autonomic neuropathy.

Auton Neurosci 2001; 88: 187-192.

8. Vincent A, et al. Seronegative myasthenia gravis. Semin Neurol 2004; 24:125-133.

9. Yonger DS, Engel AG, Sanders DB. Advances in diagnosis, pathogenesis and treatment of

myasthenia gravis. Neurology 1997; 48 (supll 5):S1-S80.

Neurociências


35

Miopatias

Myopathies

Alzira Alves de Siqueira Carvalho

Hospital Santa Marcelina – São Paulo.

As desordens musculares podem ser subdivididas em miopatia, quando a patologia é

confinada ao músculo sem nenhuma anormalidade estrutural no nervo periférico, e neuropatia

ou desordem neurogênica na qual a fraqueza muscular é secundária a alteração do nervo

periférico, isto é, da ponta anterior da medula até a junção neuromuscular. Ambas podem ser

subdivididas em hereditária ou adquirida, aguda ou crônica.

Embora os sintomas relacionados ao músculo como fadiga, mialgia e cãibras sejam

extremamente comuns, a maior parte das miopatias tem baixa prevalência. Assim, torna-se

difícil para o clínico, embora com uma boa prática, adquirir experiência no reconhecimento de

diferentes doenças musculares. Cabe lembrar que o paciente com miopatia interessa também a

outros especialistas como neurologistas, reumatologistas, pediatras e ortopedistas

necessitando certa habilidade no manuseio e diagnóstico desses pacientes.

Cada uma dessas desordens tem uma característica que a define: o termo distrofia

muscular é usado para as miopatias geneticamente determinadas, progressivas e degenerativas

sendo subdivididas com base na distribuição clínica , intensidade da fraqueza e no modo de

herança.

As miopatias hereditárias mais comuns são as distrofias musculares de Duchenne e de

Becker que resultam de uma alteração no cromossomo X. As demais distrofias musculares

são caracterizadas geralmente de acordo com o grupo muscular mais acometido, como por

exemplo: distrofia muscular facio-escápulo-umeral, distrofia óculo-faríngea, distrofia

muscular de cinturas associado a um padrão de herança mais comum a cada uma delas.

Da mesma forma, as neuropatias e atrofias musculares espinais são desordens

neurogênicas caracterizadas com base nos achados clínicos, modo de herança e alterações

estruturais.

As miopatias congênitas representam um grupo de desordens mais recentemente

reconhecidas cuja apresentação clínica pode ser semelhante às distrofias musculares ou

Neurociências


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atrofias neurogênicas sendo a anormalidade estrutural específica observada no músculo.

Outras miopatias genéticas incluem as miopatias congênitas tais como doença do core central,

miopatia centronuclear, miopatia nemalínica, miotonia congênita, paralisia periódica e

miopatia mitocondrial. Entretanto, elas variam quanto aos sintomas, intensidade e mutação

genética. Ambos os modos de herança, dominante e recessiva, estão presentes e certas formas

podem ter um padrão ligado ao sexo, afetando principalmente os homens, ou uma herança

materna (miopatias mitocondriais).

As miopatias metabólicas compreendem as síndromes nas quais a alteração metabólica

foi identificada ou presumida e incluem as glicogenoses, miopatias mitocondriais, desordens

do metabolismo lipídico e desordens do canal iônico.

As desordens miotônicas e miastênicas são reconhecidas através de suas características

específicas, clínicas e eletrofisiológicas. As miotonias são desordens dos canais iônicos

enquanto que as miastenias têm uma base imunológica.

As várias desordens adquiridas incluem as miopatias inflamatórias idiopáticas

(polimiosite, dermatopolimiosite e miosite por corpos de inclusão) ou secundárias às

desordens endócrinas ou tóxicas afetando o nervo periférico ou o músculo isoladamente.

A criança hipotônica representa um problema diagnóstico podendo refletir uma

desordem neuromuscular ou estar associada à alteração primária em outro sistema,

particularmente o sistema nervoso central, onde a hipotonia pode ser um sinal dentre outros.

A maioria das desordens musculares produz fraqueza e atrofia muscular especialmente

dos músculos proximais sendo que os músculos distais são menos afetados.

Algumas delas, tais como as distrofias musculares, desenvolvem-se precocemente;

outras mais tardiamente. Algumas pioram progressivamente sem boa resposta ao tratamento;

outras são tratáveis e permanecem estáveis.

As três investigações tradicionais no diagnóstico das desordens musculares são

enzimas, estudo eletrofisiológico e biopsia muscular, mas sempre precedido de um exame

neurológico específico e cuidadoso. Os dois primeiros exames são vistos como procedimentos

“screening’ e o último como definitivo, fornecendo na grande maioria, um diagnóstico mais

exato e definido. Todos têm falhas e limitações e devem ser analisados em conjunto com

quadro clínico e exames complementares. É freqüente a necessidade de um aconselhamento

genético paralelamente.

As miopatias podem ser classificadas em basicamente seis grupos:

• DISTROFIAS MUSCULARES

Neurociências


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• MIOPATIA CONGÊNITA

• DISTROFIA MIOTÔNICA

• MIOPATIAS INFLAMATÓRIAS

• MIOPATIAS METABÓLICAS PRIMÁRIAS

• DOENÇAS DO CANAL IÔNICO

A abordagem diagnóstica variará de acordo com o grupo de desordem suspeita:

Distrofias musculares: biopsia muscular (histoquímica, imunohistoquímica,

(“imunoblotting”) e estudos de DNA).

Distrofias miotônicas: análise do DNA

Miopatias inflamatórias: biopsia muscular (histoquímica, imunohistoquímica,

microscopia eletrônica em casos excepcionais) e biopsia de pele.

Citopatias mitocondriais: dosagens do lactato e piruvato em repouso e após exercício

e amônia; biopsia muscular (histoquímica), estudo do DNA mitocondrial e/ou DNA do

sangue periférico e espectroscopia por ressonância magnética, este último como procedimento

complementar em alguns casos.

Doenças do canal: estudos neurofisiológicos, dosagem de potássio durante as crises

(paralisias discalêmicas), testes provocativos, teste do exercício e estudo do DNA

Miopatias por desordem dos carboidratos: teste do exercício no antebraço, biopsia

muscular (histoquímica), dosagem enzimas (músculo, sangue, fibroblastos), acúmulo de

glicogênio no leucócito, estudo do DNA e espectroscopia por ressonância magnética, este

último como procedimento complementar em alguns casos.

Miopatias por desordem dos lípides:

Análise de urina: ácidos orgânicos e acylcarnitina

Jejum prolongado: ácidos graxos, lactato, piruvato ácido urico, amônia, corpos

cetônicos; dosagem da creatinofosfoquinase(CPK).

Exercício aeróbico; dosagem de carnitina no sangue/músculo

Teste enzimático: músculo, fibroblasto, fígado; estudo do DNA

Cabe aqui um breve comentário sobre a hipertermia maligna associada a desordens

musculares. A primeira, caracterizada como uma condição freqüentemente fatal é com

aumento rápido e persistente da temperatura durante anestesia geral acompanhado de rigidez

muscular, taquicardia, taquipnéia e cianose associada à acidose metabólica e respiratória

Neurociências


38

intensas. Ocorre necrose muscular intensa com mioglobinuria e insuficência renal com altos

níveis de CPK(acima de 50000U/L).

Existe uma provável relação entre hipertermia maligna e doença do core central.

Outras doenças possivelmente relacionadas são: a síndrome de King-Denborough e as

distrofias de Duchenne e Becker. Um grande número de publicações tem sugerido associação

da hipertermia maligna com diferentes desordens neuromusculares como: deficiência da

mioadenilato deaminase, síndrome de Scwartz-Jampel, paralisia periódica, miotonia

congênita, miopatia mitocondrial e miopatia com alteraçõe mínimas, não se confirmando se a

associação é mera coincidência ou se há uma inter-relação.

Tratamento:

São poucas as desordens neuromusculares tratáveis do ponto de vista medicamentoso.

É freqüente a opinião de que, uma vez feito o diagnóstico, nada mais poderá ser realizado. O

paciente ou familiar conhecerão o nome da doença, seu provável modo de herança, serão

informados de sua incurabilidade e que, freqüentemente piorará. A idéia de que a falha em

curar ou prolongar a sobrevida em muitas dessas doenças neuromusculares signifique que não

há nada a fazer é uma triste constatação que freqüentemente nos deparamos por falta de um

conhecimento holístico ou abordagem em termos de reabilitação.

As miopatias estão entre os grupos de desordens mais fascinantes, seja em relação ao

tratamento, seja em relação à pesquisa. Muito do trabalho que permanece por ser realizado em

termos de doenças genéticas será pioneiro através dos pacientes com miopatia.

Referências1. Barnes PRJ, Hilton-Jones D. Myopathies in clinical practice, 1srt ed. London: Martin Dinitz, 2003

2.Brooke MH. A clinician’s view of neuromuscular diseases, 2nd ed. Baltimore: Williams &Wilkins,

1986.

3.Dubowitz V. Muscle disorders in childhood, 2nd ed. London: Saunders, 1995.

Neurociências


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Hipertermia Maligna Anestésica

Anesthetic Malignant Hyperthemia

José Luiz Gomes do Amaral

Professor Titular, Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirúrgica, Escola Paulista de Medicina/ Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.

Definição

A hipertermia maligna (HM) é afecção hereditária e latente, caracterizada por resposta

hipermetabólica aos anestésicos voláteis (halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano e

desflurano) e, provavelmente, succinilcolina.

Etiologia

A HM humana é de herança autossômica dominante. Ela está associada a mais de um

gene, nem todos os susceptíveis compartilhando do mesmo padrão genético.

Fisiopatologia

Em condições normais, os níveis de Ca++ no mioplasma são controlados pelo receptor

rianodina do retículo sarcoplasmático, o receptor dihidropiridina do túbulo transverso e pelo

sistema Ca++-adenosina trifosfatase (Ca++-ATPase). Na crise de HM, em função de desarranjo

da homeostase intracelular do Ca++, é desencadeada hiperatividade contrátil, hidrólise do

ATP, hipertermia, aumento do consumo de O2, produção de CO2 e ácido lático,

desacoplamento da fosforilação oxidativa, lise celular e extravasamento do conteúdo do

citoplasma.

Incidência

Em geral, a HM incide a cada 50 000 anestesias. Em virtude da exposição aos agentes

desencadeantes (prática clínica) e da natureza genética da síndrome, a incidência de HM varia

nas diferentes populações estudadas. Ocorre em indivíduos das raças branca e amarela. A

susceptibilidade ocorre igualmente em ambos os sexos, ainda que as crises sejam mais

comuns em homens. Episódios de HM são freqüentes em crianças (1/10000 anestesias), e

raros em idosos.

Neurociências


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Quadro clínico

A expressão clínica da HM é variável. Ela surge a qualquer momento durante a

anestesia e até 3 horas após a interrupção da exposição ao agente desencadeante.

Esta condição é expressa por rigidez muscular, aumento do consumo de oxigênio e

produção de CO2, acidemia (respiratória e metabólica), taquicardia, taquipnéia,

hiperpotassemia, rabdomiólise e mioglobinúria. Nem sempre hipertermia é manifestação

inicial ou proeminente da HM.

Hipertermia Maligna.Manifestações clínicas iniciais.

Taquicardia 96,0%Rigidez muscular 83,6%Instabilidade hemodinâmica 85,5%Taquipnéia 85,0%Cianose 71,1%Hipertermia 30,0%

Diagnóstico

Crise de HM

Nas crises, o diagnóstico de HM é fundamentado no quadro clínico. Os exames

complementares têm maior utilidade na avaliação das complicações e da resposta ao

tratamento.

Hipertermia Maligna.Características fundamentais.

Resposta hipermetabólica a anestésicos voláteis ou succinilcolina.Destruição muscular.

Hereditariedade.

A capnografia tem grande valor no diagnóstico precoce da HM e na avaliação da

resposta ao tratamento. Aumento da concentração de CO2 no gás expirado (EtCO2) acima de 5

mmHg merece investigação. De fato, elevações acentuadas do EtCO2, da concentração de

CO2 no sangue venoso (PvCO2), sangue arterial (PaCO2) e diferença veno-arterial de CO2 são

observadas precocemente nos casos fulminantes, mas podem ser atenuadas por

hiperventilação nas crises moderadas.

Neurociências


41

Destacam-se ainda aumentos da potassemia, CPK (12 a 24 horas após o início da

crise), creatininemia e distúrbios da hemostasia. Algumas crises de HM podem ser

acompanhadas de elevação dos níveis de CPK acima de 20 000 UI/L. Todavia, na maioria dos

casos, os valores de CPK não excedem este limiar. O tratamento com dantrolene não parece

afetar a elevação da CPK plasmática. Em cerca de 30% das crises de HM tratadas com

dantrolene, os picos de CPK encontram-se dentro dos níveis associados à maioria dos

procedimentos cirúrgicos. A succinilcolina está relacionada a valores mais expressivos de

CPK. Quando ela não é usada, em 50% dos pacientes com HM, os níveis de CPK

permanecem dentro do esperado para uma operação não complicada por HM.

Biópsia muscular

Teste halotano-cafeína (CHCT: cafeine halothane contracture test). Fora da crise, a

susceptibilidade é confirmada pela resposta de músculo isolado (espécime de biópsia) a

concentrações crescentes de halotano e cafeína (sensibilidade próxima a 100%, falso-positivos

entre 10 e 20%).

A biópsia muscular para realização do CHCT é realizada distante das crises (o

músculo agudamente afetado pode ser irresponsivo) e requer hospitalização (intervenção

cirúrgica, anestesia e observação).

Diagnóstico diferencial

As manifestações clínicas e laboratoriais da HM são inespecíficas e ocorrem em

incidência variável. Taquicardia, taquipnéia, hipercarbia, acidose respiratória, acidose

metabólica, rigidez de masseter, rigidez muscular generalizada, mioglobinúria, rabdomiólise,

arritmias, cianose, má perfusão cutânea, hiperpotassemia, diaforese, elevação da temperatura,

instabilidade hemodinâmica e alterações da coagulação confundem-se com diversas situações

clínicas (KAPLAN, 1991)

Além da HM, diversas situações resultam em elevação da EtCO2: aumento da

produção de CO2 (outras causas de hipermetabolismo e febre), hipoventilação (depressão

respiratória por anestesia profunda em ventilação espontânea, disfunção do ventilador ou

válvulas unidirecionais, vazamentos ou obstrução no circuito de ventilação, balonete do tubo

traqueal não insuflado, intubação endobrônquica acidental, broncoespasmo, secreções ou

sangue obstruindo a árvore respiratória, edema pulmonar, redução da expansão pulmonar por

diminuição da complacência pulmonar, coleções pleurais gasosas ou líquidas, aumento do

Neurociências


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tono muscular do abdomen ou compressão por afastadores). Ao longo das intervenções

laparoscópicas, a insuflação peritoneal com CO2 determina esperada elevação progressiva da

EtCO2.

A elevação da temperatura pode também resultar de calor ambiente (sistemas de

aquecimento mal ajustados), hipermetabolismo (tireotoxicose, feocromocitoma, osteogênese

imperfecta, infecção, reação pirogênica, lesão hipotalâmica; reação a drogas, como

anfetaminas, inibidores da monoamino oxidase, atropina, glicopirrolato, cocaína, anfetamina,

droperidol, metoclopramida, cetamina; síndrome neuroléptica maligna e interrupção do uso de

levodopa).

A definição clínica imprecisa de HM dificulta a estimativa de risco de

susceptibilidade (probabilidade de a exposição de determinado indivíduo a agente anestésico

desencadeante venha a provocar um crise de HM). O problema torna-se ainda mais complexo,

se considerado que nem todo o susceptível desenvolve HM quando exposto e que a

penetrância do gene é variável.

A partir da opinião de experts em HM foi construída uma Escala Clínica Graduada

(CGS-MH) de probabilidade qualitativa (variando da quase impossibilidade à certeza) de

que uma reação adversa sob anestesia corresponda a uma crise de HM, ou que determinado

paciente seja susceptível. Na CGS-HM são considerados fatores relativos a processos

fisiopatológicos distintos. Em cada processo fisiopatológico é considerado APENAS o fator

de maior peso (ou pontuação).

A aplicação da CGS-HM não prescinde de diagnóstico diferencial. Nesta escala, o

julgamento clínico é fundamental para discernir alterações compatíveis com as condições

clínicas, técnica de anestesia ou intervenção cirúrgica daquelas inapropriadas, consideradas

então atribuíveis à HM.

A classificação na CGS-HM não se destina a orientar conduta clínica frente a um

caso de HM: mesmo pontuações baixas podem ser obtidas de episódios frustros de HM e de

indivíduos realmente susceptíveis. Isto é particularmente verdadeiro quando a investigação

clínica e laboratorial é incompleta ou quando faltam antecedentes pessoais e familiares. A

maior aplicação da CGS-HM é a estratificação de populações em investigações clínicas.

Neurociências


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Indicadores de Hipertermia Maligna.

Processo Indicador PontosRigidez Generalizada (exceto shivering)

Espasmo de masseter após succinilcolina15 ou

15Destruição muscular CPK>20 000 UI com Succinilcolina

CPK>10 000 UI sem SuccinilcolinaUrina cor de Coca-ColaMioglobinúria>60 mcg/lMioglobinemia>170 mcg/lPotassemia>6 mEq/l

15 ou15 ou10 ou5 ou5 ou

3Acidose respiratória PETCO2>50 mmHg em Ventilação controlada

PaCO2>60 mmHg em Ventilação controladaPETCO2>65 mmHg em Ventilação espontâneaPaCO2>60 mmHg em Ventilação espontâneaHipercarbia (inapropriada)Taquipnéia (inapropriada)

15 ou15 ou15 ou15 ou15 ou

10Acidose metabólica BEa além de - 8 mEq/l 10Acidemia pHa < 7,25 10Hipertermia Elevação rápida da T (inapropriada)

T> 38,8ºC (inapropriada)15 ou

10Ritmo cardíaco Taquicardia sinusal (inapropriada)

Taquicardia ou fibrilação ventricular3 ou

3Dantrolene & acidose Reversão rápida (respiratória ou metabólica) 5

Susceptibilidade à hipertermia maligna. Indicadores PontosAntecedente em familiar de primeiro grauAntecedente em familiar outro que não de primeiro grau

15 ou5

Antecedente em familiar & pessoal, exceto CK elevada em repouso 10CK elevada em repouso 10

Estimativa de probabilidade.NÃO somar pontos de indicadores de um mesmo processo. Considerar a pontuação

máxima de cada processo.Pontuação Risco de HM Probabilidade

0 1 Quase impossível3 a 9 2 Improvável

10 a 19 3 Algo menos que provável20 a 34 4 Algo mais que provável35 a 49 5 Bastante provável50 ou + 6 Quase certo

Neurociências


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Complicações

As principais complicações da HM vêm a ser hipertensão arterial (fase inicial),

colapso circulatório (choque), arritmias cardíacas, distúrbios da hemostasia (coagulação

intravascular disseminada), insuficiência renal aguda. Freqüentes e eventualmente

fulminantes, tais complicações contribuem para a gravidade da HM.

Tratamento

Fase aguda

1. Interrupção imediata da inalação de anestésicos voláteis e/ou succinilcolina.

2. Hiperventilação com oxigênio puro (não há necessidade de troca do circuito circular ou

sistema de absorção de CO2).

3. Dantrolene sódico: Injeções intravenosas de 2,5 mg/kg, repetidas até o completo controle

das manifestações de HM. Ainda que doses maiores sejam eventualmente necessárias, o

controle das crise de HM é obtido na maioria dos casos com dose total inferior a 10 mg/kg.

Diluir cada frasco-ampola, contendo 20 mg de dantrolene e 3 g de manitol, em 60 ml

de ÁGUA estéril.

4. Bicarbonato de sódio intravenoso, conforme o bicarbonato sérico (em geral, 1 a 2 mEq/kg);

5. Resfriamento ativo: Lavagem gástrica, vesical, retal e cavidades (peritoneal ou torácica)

eventualmente abertas com NaCl 0,9% gelado; colchão hipotérmico e aplicação de gelo na

superfície corporal. Evitar hipotermia, interrompendo o resfriamento com temperaturas

inferiores a 38 oC..

6. Tratamento das arritmias cardíacas (geralmente controladas com o tratamento da

hiperpotassemia e acidemia). Entre os antiarrítmicos, não usar bloqueadores de canais de

Ca++, associados a hiperpotassemia e colapso circulatório.

7. Tratamento da hiperpotassemia, com hiperventilação, bicarbonato de sódio, Solução

“polarizante” (0,15 U de insulina simples/kg em 1 ml/kg de glicose 50%), cloreto de Ca ++

intravenoso - 2 a 5 mg/kg (arritmias graves).

8. Manter diurese acima de 2 ml/kg/hora: Hidratação, manitol ou furosemida.

Fase tardia

1. Face ao risco de recidiva é conveniente observação em Unidade de Tratamento Intensivo

durante pelo menos 24 horas.

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2. Dantrolene intravenoso 1 mg/kg a cada 6 horas, durante 48 horas.

3. Controles a cada 6 horas: temperatura, gasometria arterial, níveis sangüíneos de creatino-

fosfocinase (CPK), potássio e Ca++, coagulograma, mioglobina sérica e urinária.

4. Orientação do paciente e familiares acerca da doença.

Prevenção (cuidados com susceptíveis confirmados ou potenciais)

1. Quando possível, considerar confirmação diagnóstica (biópsia muscular) dos casos

suspeitos de HM e de rigidez de masseter.

2. Evitar exposição a agentes desencadeantes. Resíduos de anestésicos voláteis podem

desencadear crise de HM: recomenda-se evitar circuito de ventilação previamente usado para

administração de halogenados;

3. Monitorização da temperatura central e capnografia;

4. Garantir disponibilidade imediata (na sala de operação) de tratamento específico

(dantrolene sódico);

5. Observação em postanestésico durante pelo menos 3 horas.

Dada a improbabilidade de episódios graves de HM sem prévia exposição a agentes

desencadeantes e o dantrolene não seja completamente isento de efeitos colaterais, sua

administração profilática não é recomendada.

Prognóstico

A HM, já foi associada a mortalidade acima de 70%. Diagnóstico precoce e rápida

instituição de tratamento específico fazem possível reduzi-las a menos de 10%.

Relação entre o prognóstico e tempo desde a exposição ao agente desencadeante e oinício do tratamento com dantrolene.

Tempo decorrido da indução (minutos) Mortes Sobreviventes0-29 0 930-59 0 760-119 0 12120-179 2 4

>180 8 7

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Para obter informações sobre o tratamento de episódios agudos consulte:_______________________

HOT LINEInformações sobre Hipertermia Maligna

(Plantão 24 horas)UNIFESP- EPM011-5575 9873

__________________________________

Referência1. Amaral JLG, Carvalho RB. Hipertermia maligna. In: Anestesiologia: Princípios e Técnicas. J

Manica e col. (Eds.). 3a. edição, Rio de Janeiro: ArtMed, 2004, 1207-1224.

Neurociências


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Síndrome Neuroléptica Maligna

Neuroleptic Malignant Syndrome

Paulo E Marchiori, Nise B Carvalho

Hospital das Clínicas e Universidade de São Paulo.

A síndrome maligna dos neurolépticos (SNM) é causada por um efeito adverso severo

dos neurolépticos, antidepressivos e outras drogas antipsicóticas e é caracterizada por

hipertermia, sinais extrapiramidais, alterações da consciência, pressão arterial flutuante,

incontinência esfincteriana, dispnéia, disfunção autonômica, elevação de

fosfocreatinoquinase (CPK) e leucocitose. O diagnóstico e tratamento da SNM pode ser

difícil, e a síndrome complica em muito a terapêutica psiquiátrica para doenças afins.

Como pode ser implicada pela palavra maligna, a morte pode ocorrer como resultado

da SNM. Setenta e nove por cento dos pacientes com SNM podem ter recuperação completa

e 8% tem recuperação não completa. Em revisão de 202 casos, ocorreu redução da

mortalidade de 25% antes de 1984 para 11,6% após 1984, provavelmente pelo melhor

reconhecimento e intervenção mais precoce. É também conhecida a relação de maior

gravidade naqueles pacientes com doença mental orgânica do que aqueles com psicoses

funcionais, ou aqueles pacientes que desenvolvem mioglobinúria e insuficiência renal aguda.

Complicações da SNM são freqüentemente conseqüência da gravidade da rigidez

muscular e a imobilização que advém desse estado. A ingestão pobre leva a desidratação que

aumenta o risco de rabdomiólise e falência renal aguda. Trombose venosa profunda e

embolismo pulmonar pode ocorrer como conseqüência da rigidez, imobilização e

desidratação. Dificuldade de deglutição e estado mental alterado pode levar a pneumonia

aspirativa, com a subseqüente necessidade de entubação e suporte ventilatório. Outras causas

de falência respiratória incluem o pulmão de choque e a síndrome do desconforto respiratório

agudo.

Muitas outras complicações sérias da SNM são a coagulação intravascular

disseminada, sepsis e infarto agudo do miocárdio. A degeneração cerebelar tem sido atribuída

à hiperpirexia da SNM. Pacientes usuários de lítio, mesmo em níveis séricos não tóxicos, têm

maior risco de síndrome cerebelar e ataxia. Há persistência de sinais e sintomas neurológicos

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como déficits cognitivos e neuropsicológicos após a recuperação da SNM. Por outro lado,

muitos pacientes se recuperam da SNM sem qualquer déficit neurológico.

A medicação neuroléptica deverá ser suspensa imediatamente com suspeita da

existência de SNM. Esta é a mais crítica e decisiva intervenção médica. A descontinuação de

lítio é recomendada. Preconiza-se a suspensão de anticolinérgicos ou sua substituição por

agonistas dopaminérgicos nos casos com resíduos de sinais extrapiramidais ou na

superposicão de síndrome parkinsoniana. Medicações dopaminérgicas agonistas como a

amantadina deverão ser mantidas, assim como sua suspensão poderá agravar a SNM.

Após o reconhecimento da SNM e descontinuação dos neurolépticos, o curso clínico

habitualmente se estende por dois a 14 dias, e as medicações e outras terapêuticas devem ser

gradualmente retiradas enquanto a recuperação é monitorada. Casos prolongados têm

ocorrido, principalmente naqueles pacientes que utilizam preparações neurolépticas de longa

duração, com durações de até 35 dias após a data da ultima injeção.

A maioria dos pacientes com SNM deverá ser tratada em unidades de terapia

intensiva. Casos clínicos com aspectos hemodinâmicos, respiratórios, renais normais ou com

aumento discreto a moderado de creatinofosfoquinase (CPK< 1000 UI), sem alterações

neurológicas, com ingestão espontânea e que respondem rapidamente a antipiréticos,

hidratação poderão ser tratados fora da UTI (sem internação). Os cuidados do paciente

internado deverão ser mantidos até que os sinais vitais sejam normalizados, a hidratação

adequada e o equilíbrio eletrolítico tenham sido obtidos, função cardiorrespiratória e renal

estejam normalizadas e pelo menos duas medidas de CPK sérica mostrem a tendência de

regularização. Estes critérios sugerem que um completo clearance dos neurolépticos pode ser

necessário antes que a completa recuperação ocorra.

Severa e prolongada morbidade da SNM sugere a importância do diagnóstico correto

da desordem psiquiátrica e considerações cuidadosas para o uso de medicação neuroléptica de

depósito, assim como uso de doses mínimas.

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Fisiologia do exercício

Physiology of Exercise



Durante atividade física diferentes mecanismos de suporte energético para o

trabalho muscular são mobilizados. Dependendo do tipo, intensidade e duração do exercício o

metabolismo predominante será anaeróbio alactico, láctico ou aeróbio.

O conhecimento das respostas fisiológicas normais ao exercício permite a

identificação de padrões alterados pelas doenças e conseqüentemente o uso clínico do

exercício físico. Existem particularidades nas respostas fisiológicas ao exercício nas doenças

neuromusculares. Por exemplo, a redução da massa muscular ativa ou um déficit enzimático

especifico podem alterar respectivamente o comportamento das variáveis cardiorrespiratórias

e metabólicas (ácido láctico por exemplo) durante o exercício.

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Hipertermia e exercício físico

Exercise Heatstroke

Victor AF Tarini 1, LigiaVilas2, Ricardo Z Pereira3, Acary SB Oliveira4

Trabalho realizado no Setor de Doenças Neuromusculares da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.São Paulo, SP – Brasil.1.Professor de Educação Física, Mestre em Fisiologia do Exercício; 2.Fisioterapeuta;3.Professor de EducaçãoFísica, Mestre em Fisiologia Humana; 4. Médico, Doutor em Neurologia, Chefe do Setor de DoençasNeuromusculares da UNIFESP.

Epidemiologia, Etiologia, Complicações, Fatores de Risco, Intervenções e Prevenção.

Semelhante às catástrofes provocadas pela natureza como terremotos e inundações, as

ondas de calor geradas pelo aquecimento global também provocam muitas mortes. Em julho

de 1995, uma prolongada onda de calor atingiu a cidade de Chicago nos Estados Unidos,

matando mais de seiscentas pessoas. Entre os dias doze e vinte de julho, a temperatura oscilou

entre 33 e 40ºC, atingindo no dia treze um pico de 48ºC.

Entre os meses de agosto e setembro de 2003, cerca de quinze mil pessoas morreram

na França em decorrência de uma forte onda de calor sobre uma região despreparada, pois o

serviço médico estava bastante reduzido em função do período de férias. Ao longo de vinte e

um dias a temperatura atingiu picos de 40ºC.

Em novembro passado, durante a terceira etapa de uma competição de Montain Bike

dentro do Parque Nacional da Serra da Capivara (PI), uma competidora sentiu-se mal após

percorrer parte do trajeto sob sol forte a uma temperatura de aproximadamente 42ºC. Tendo

sido encontrada inconsciente e com a respiração dificultada, foi levada às pressas para um

hospital local, aonde chegou em estado de coma profundo, sendo então transferida mais tarde

para um hospital em Teresina. A ciclista não resistiu e faleceu durante o trajeto. O médico do

hospital de Teresina acredita que a ciclista morreu por hipertermia.

A hipertermia pode se definida como a temperatura corporal central superior a 40ºC,

acompanhada de alterações no estado mental, bem como o comprometimento de múltiplos

órgãos. Contudo, o aumento da temperatura corporal central acima do ponto de ajuste

hipotalâmico (37ºC) já provoca sinais de desconforto.

De modo geral, a hipertermia se apresenta sob duas formas: a clássica (HC), que

geralmente atinge crianças e idosos por exposição prolongada a ambientes com temperaturas

Neurociências


51

elevadas. É caracterizada por uma falha dos mecanismos responsáveis pela regulação térmica.

Alguns fatores foram citados como possíveis causadores deste problema: nos idosos, uma

sensibilidade modificada dos termorreceptores, diminuição da capacidade das glândulas

sudoríparas por alteração da estrutura intrínseca da própria pele e da sua árvore vascular,

menor liberação do tônus vasomotor e vasodilatação menos ativa após o início da

transpiração. Já nas crianças, observa-se uma taxa de transpiração mais baixa e uma

temperatura corporal central mais alta durante a exposição ao calor intenso se comparadas a

adolescentes e adultos apesar de possuírem maior número de glândulas sudoríparas ativadas

pelo calor por unidade de área cutânea.

A outra forma de manifestação da hipertermia é a induzida por esforça (HIE), que

afeta indivíduos fisicamente ativos. Isso é devido a um aumento na temperatura interna pela

atividade prolongada da musculatura, somada a temperatura ambiente e umidade elevadas.

Em ambos os casos, os sinais e sintomas mais freqüentes são: ansiedade, confusão

mental, comportamento bizarro, perda de coordenação, alucinações, agitação, apreensão e

muitas vezes coma. A estes sinais, soma-se a disfunção de vários órgãos como insuficiência

renal aguda, insuficiência hepática, lesão cerebral, insuficiência respiratória, lesão intestinal

isquêmica, pancreatite, hemorragia gastrointestinal, trombocitopenia e coagulação.

Etiologia do estresse térmico e da hipertermia

Parece haver um provável polimorfismo genético que determina a suscetibilidade de

desenvolver a hipertermia. Este polimorfismo parece afetar os genes que regulam a atividade

das citocinas, proteínas de coagulação e uma série de outras proteínas envolvidas no processo

de adaptação ao calor.

Resposta em fase aguda

A resposta em fase aguda é uma reação coordenada que envolve células endoteliais,

leucócitos e células epiteliais que atuam na proteção dos tecidos corporais, bem como no

reparo de um dano que eventualmente ocorra. As interleucinas mediam a resposta

inflamatória sistêmica. Primeiramente, as interleucinas-1 e 6 estão envolvidas no controle do

volume de produção de citocinas em resposta ao aumento de temperatura. A interleucina-6

estimula o fígado a produzir proteínas antiinflamatórias de fase aguda que irão inibir as

espécies reativas de oxigênio além de liberarem enzimas proteolíticas. O aumento na

quantidade de citocinas semelhantes aos fatores de necrose tumoral alfa, é necessário para

Neurociências


52

mediar a febre, promover a leucocitose, sintetizar as proteínas de fase aguda e prevenir o

catablismo muscular.

A etapa seguinte, envolve a produção de proteínas de choque térmico. São proteínas

resistentes ao calor, sua produção é controlada pela transcrição do gene no DNA dos

cromossomos. As proteínas de choque térmico 72 são as primeiras que acumulam no cérebro,

promovendo um estado transitório de tolerância ao estresse térmico. Este mecanismo protege

o corpo da hipertermia, hipotensão arterial e isquemia cerebral. Este parece ser o mecanismo

principal num processo de aclimatação.

Quando a síntese das proteínas de choque térmico é bloqueada ou alterada em função

de um polimorfismo na transcrição gênica ou ainda pela ação de anticorpos, as células se

tornam extremamente sensíveis ao estresse térmico. Por esta razão, alguns indivíduos podem

ser geneticamente propensos a desenvolver síndromes de estresse térmico e até mesmo

hipertermia em função da inabilidade de seu organismo de se proteger por meio da produção

das proteínas de choque térmico.

Resposta em fase aguda exagerada

Durante o exercício extenuante ou em situação de hipertermia, o fluxo sangüíneo é

desviado da circulação mesentérica para os músculos ativos e para a pele, ocasionando uma

isquemia intestinal que por sua vez, permite um aumento da permeabilidade intestinal.

A hipotensão esplâncnica altera as funções imunológicas e de barreira do intestino.

Esta alteração permite o vazamento de endotoxinas e o aumento na produção de citocinas

inflamatórias, que induzirão a ativação de células endoteliais e a eventual liberação de fatores

endoteliais vasoativos como o óxido nítrico e a endotelina. Tanto as citocinas pirogênicas

quanto os fatores derivados do endotélio podem interferir no mecanismo de termorregulação,

pela elevação do ponto de ajuste no qual a sudorese é ativada e por alterarem o tônus

vasomotor particularmente da circulação esplâncnica, por essa razão precipitando a

hipotensão e a hipertermia.

Principais complicações clínicas: coagulação intravascular disseminada

As lesões nas células endoteliais e a trombose microvascular são características

proeminentes da hipertermia.

Insuficiência renal aguada

Neurociências


53

A insuficiência renal aguda apresenta uma incidência de aproximadamente 30% em

indivíduos com HIE e de 50% nos casos de HC. Esta disfunção renal pode afetar o

parênquima ou os túbulos renais.

Rabdomiólise

É a lise do tecido muscular esquelético de natureza aguda, com conseqüente liberação

dos constituintes celulares (mioglobina, creatinoquinase e mediadores inflamatórios), para o

plasma. A mioglobina circulante é filtrada pelos rins e eliminada pela urina (mioglobinúria), o

que precipita uma obstrução tubular renal e portanto, insuficiência renal aguda.

Alterações cardiovasculares

Arritmias bem como hipotensão são característicos neste mal, sendo a hipotensão, o

produto da transferência do sangue da circulação central para os tecidos periféricos na

tentativa de eliminar calor.

Alterações neurológicas

As alterações neurológicas são características marcantes na hipertermia. Geralmente

podem variar em grau de comprometimento, bem como em duração. Estas alterações incluem

delírios, letargia, apreensões e coma.

Fatores de risco para o desenvolvimento das Síndromes induzidas por calor:

Desidratação

Transpiração excessiva, ingestão inadequada de líquidos, vômito, diarréia, bem como

o uso de alguns medicamentos, álcool ou cafeína podem promover a perda de fluídos.

Obesidade

Indivíduos obesos apresentam maior risco de desenvolverem síndromes induzidas por

calor, devido a maior espessura do tecido adiposo que dificulta a perda de calor.

Baixa aptidão física

Indivíduos sedentários ou sem ritmo de treinamento são mais propensos a

desenvolverem síndromes induzidas por calor do que indivíduos treinados.

Neurociências


54

Vestimenta inadequada

O excesso de roupas ou trajes inadequados para a prática de atividades físicas no calor

intenso compromete a habilidade do sistema termorregulatório. Roupas de cores escuras

aumentam a absorção de calor do ambiente, o que promove aumento da temperatura corporal.

Falta de aclimatação ao calor

Drogas

O abuso de drogas em casas noturnas constantemente faz vítimas por todo o mundo.

Tanto que uma organização norte-americana criou uma página na Web a www.dancesafe.org,

dedicada a promover saúde e segurança entre a comunidade de frequentadores de festas Raves

e danceterias. Em um levantamento publicado neste site, mais de 100 pessoas morreram após

tomar “ecstasy” (3,4 metilenodioximetanfetamina) em festas Raves.

Algumas medicações também podem aumentar os riscos de desenvolver síndromes

induzidas por calor, quando associadas a exercícios em dias quentes são elas: beta-

bloqueadores, diuréticos, anticolinérgicos, antidepressivos, antipsicóticos, toxinas naturais,

estricnina, agentes simpatomiméticos e anoréticos, hormônios tireóideos e ruptores da

fosforilação oxidativa.

Doenças

As doenças das vias aéreas superiores comprometem muito a eliminação do calor

podendo aumentar os riscos.

Ambiente

Quando a temperatura externa supera a temperatura da pele, o corpo começa a

absorver o calor do ambiente e passa a depender totalmente da evaporação da transpiração

para eliminar o calor. Para que a transpiração evapore, é necessário que haja um gradiente

favorável. A alta umidade relativa do ar compromete este gradiente inibindo a evaporação. Os

fatores ambientais que influenciam o risco para as síndromes induzidas por calor incluem a

temperatura ambiente, umidade relativa (quantidade de vapor d´água no ar), movimento do ar

e a quantidade de calor radiante vindo do sol e de outras fontes.

Intervenções

Neurociências


55

A plena compreensão das alterações fisiopatológicas que ocorrem ao longo de um

continuum da síndrome hipertermia é fundamental para os cuidados imediatos e adequados,

na tentava de minimizar os danos ao organismo.

As principais medidas combinam bases ressuscitativas com resfriamento intenso,

objetivando reduzir a temperatura corporal. O monitoramento da temperatura retal e ou

esofágea deve ser constante, o que permite acompanhar a evolução do quadro.

As medidas de resfriamento devem ser interrompidas quando a temperatura corporal

atingir 38 a 38,5ºC, para evitar uma reversão hipotérmica. A redução da temperatura corporal

central abaixo de 38,9ºC nos trinta primeiros minutos, aumenta a chance de sobrevivência e

minimiza os danos aos órgãos. O ideal seria reduzir a temperatura corporal central em 0,2ºC

por minuto. Infelizmente, há indícios de que os danos aos tecidos podem continuar ocorrendo

mesmo depois de se atingir este objetivo em 25% dos casos. A tabela 3 sumariza os métodos

de resfriamento.

Uma medida farmacológica que tem sido discutida com freqüência em muitos estudos

é o uso de Dantrolene na tentativa de frear o aumento de temperatura na síndrome de HIE.

Dantrolene é um relaxante muscular que diminui a quantidade de Ca2 liberada pelo retículo

sarcolasmático para o citosol. Como resultado a atividade muscular é deprimida, diminuindo

assim o calor produzido pelo corpo. Apesar de ser bastante eficiente no tratamento da

hipertermia maligna, sua eficiência no tratamento de HIE é controversa. Até o presente

momento não há evidências suficientes para recomendar que esta droga seja usada

rotineiramente no tratamento de HIE.

Prevenção

Alguns documentos já foram elaborados por centros de pesquisas, com recomendações

para minimizar os riscos de desenvolvimento das síndromes induzidas por calor.

É possível prevenir tanto a HC quanto a forma induzida pelo exercício. No caso da

forma clássica, é fundamental que uma atenção especial seja dada a crianças recém-nascidas,

pré-adolescentes, bem como a indivíduos com idades superiores a 65 anos. Os informes

meteorológicos podem salvar vidas. Portanto, é fundamental que seus responsáveis estejam

alerta durante os períodos de calor mais frequente, com o intuito de evitar uma exposição

arriscada.

A redução dos riscos relativos a HIE requer em primeiro lugar aclimatação por parte

daqueles que pretendem participar de competições em ambientes quentes. Esta aclimatação

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56

consiste de sessões de treinamento sob o sol forte a intensidades de esforço moderadas porém

progressivas, de modo que as adaptações fisiológicas aconteçam de forma segura. A ativação

precoce do eixo renina angiotensina aldosterona, promove maior conservação de sódio por

parte das glândulas sudoríparas e dos rins. Um aumento na conservação de sódio gera um

maior volume plasmático, um aumento na taxa de filtração glomerular e uma maior

resistência a rabdomiólise.

Em termos gerais a hidratação exerce um papel fundamental na prevenção relativa às

síndromes induzidas por calor. A reposição dos líquidos deve concentrar-se na manutenção do

volume plasmático, para que a circulação e a transpiração possam progredir em níveis ótimos.

A ingestão de uma quantidade extra de líquidos antes das atividades físicas no calor, pode

proporcionar uma pequena proteção termorreguladora.

Tabela 01. Síndromes induzidas por calor.

Síndromes Sintomas Sinais TratamentoEdema por calor Não há Edema periférico Descanso, elevação

Das extremidadesaclimatação

Contraturas porcalor

Contraturas e doresmusculares

Espasmos musculares Alongamentos, massagemcom gelo e hidratação oral

Síncope por calor Síncope Perda de consciência Descanso, deitar com ospés elevados, monitorarsinais vitais

Exaustão por calor Fadiga, incapacidade decontinuar exercício,tonturas, náuseas, vômitos,síncope, arrepios nopescoço

Hipotensão, desequilíbrio,temperatura corp. centralsuperior a 40,5ºC esíncope

Vias aéreas respiração ecirculação, resfriar,descanso, monitoramentoda temperatura, sinaisvitais e fluidos orais

Hipertermia Evidentes mudanças noestado mental, fadiga,náuseas, vômitos e síncope

Temperatura corp. centralsuperior a 40,5ºC,hipotensão, taquicardia,taquipinéia, síncope,possível ausência desudorese, coma,coagulação intravasculardisseminada, insuficiênciarenal aguda

Vias aéreas respiração ecirculação, resfriar,urgentemente, monitorarsinais vitais, hidrataçãointravenosa se possível eencaminhar urgente àemergência médica

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Referências1. Christianini C. Reportagem sobre a morte da ciclista durante a prova de Montain Bike. 16/11/2004.

http://www.cbc.esp.br/inquerito.htm acessado dia 21/05/2005 20:24 hs.

2. Hadad E, Rav-Acha M, Heled Y, Epstein Y, Moran DS. Heat Stroke: a review of cooling methods.

Sports Med 2004; 34(8): 501-511.

3. Bouchama A, Knochel JP. Medical progress: Heat Stroke. N Engl J Med 2002; 346(25): 1978-1988.

4. Lee-Chiong Jr TL, Stitt JT. Heat stroke and other heat-related illness: The maladies of summer.

Postgrad Med 1995; 98(1): 26-36.

5. McArdle WD, Katch FI, Katch VL. Exercício e estresse térmico. In: McArdle WD, Katch F I,

Katch VL. Fisiologia do Exercício: Energia Nutrição e Desempenho humano, 5ª Edição. Guanabara

Koogan, 2003, 636-667.

7. Jurkat-Rott K, McCarthy T, Lehmann-Horn F. Genetics and pathogenesis of malignant

hyperthermia. Muscle and Nerve 2000; 23: 4-17.

8. Vanakoski J, Seppala T. Heat exposure and drugs: a review of the effects of hyperthermia on

pharmacokinetics. Clin Pharmacokinetc 1998; 34: 311-322.

9. Brewster SJ, O´Connor FG, Lillegard WA. Exercise-induced heat injury diagnosis and

management. Sports Med Arthrosc Rev 1995; 3: 206-266.

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Formas atípicas de Hipertermia Maligna Anestésica

Atypical forms of anaesthetic malignant hyperthemia

Maria Anita Spindola

Programa de Hipertermia Maligna do Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina -UFSC.

Mesmo à luz dos conhecimentos atuais não há, segundo Hopkins, “uma apresentação

clínica que seja específica para HM”. Um grande desafio da HM é a sua expressividade

variável. Não está esclarecida a razão da variabilidade clínica que determina a gravidade de

uma crise de HM. Um fator a ser destacado é a heterogeneidade genética, de locus e alelos.

Os fatores epigenéticos na modulação da resposta clínica também devem ser considerados,

incluindo a mudança de técnicas e agentes utilizados.

Diante dessa variabilidade clínica, várias propostas para classificar a HM foram

apresentadas. A apresentada por Ranclev Twetman destaca-se pela forma didática;

apresentando a HM em quatro formas: forma fulminante, forma frustra, espasmo de masseter

e formas atípicas.

A forma frustra ou abortiva é um quadro menos óbvio; uma ou mais sinais da forma

fulminante estão ausentes ou atenuados. Como os anestesistas estão mais atentos para o

diagnóstico, o reconhecimento de um aumento da ETCO2 e/ou outros sinais precoces

(taquicardia inexplicada, espasmo de masseter, rigidez localizada) e a retirada dos agentes

halogenados pode interromper a crise.

O espasmo de masseter pode ser considerado, potencialmente, como o primeiro

indicador de uma crise de HM mesmo na ausência de história familiar. Também denominado

rigidez de masseter, pode ser definido como o relaxamento incompleto da musculatura da

mandíbula, interferindo com a intubação, após a administração de succinilcolina,

considerando o uso de uma dose adequada (1 – 2 mg kg -1) e a tentativa de intubação após 1

minuto. Apesar dessa definição, a avaliação de espasmo de masséter é subjetiva e, como tal,

pode gerar controvérsia.

Neurociências


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As formas atípicas constituem-se num desafio diagnóstico e podem apresentar-se

relacionadas ou não à anestesia.

Algumas das formas atípicas relacionadas à anestesia são: a) rabdomiólise

perioperatória, b) início tardio do quadro com halogenado e succinilcolina, c) recorrência

tardia, d) exposição ao isoflurano e succinilcolina sem reação detectável em paciente com

biópsia positiva prévia, e) hipotensão como primeiro sinal de HM.

A febre pós-operatória isoladamente não é indicativa de HM, porém esta só poderá

ser excluída se existirem registros adequados de ETCO2, freqüência cardíaca e respiratória.

Informações adicionais importantes são a presença de imobilidade prolongada por alteração

muscular e urina escura ou avermelhada.

Algumas das formas atípicas não relacionadas à anestesia, ou doenças correlatas, são:

a) Doenças Neuromusculares (Central Core, Síndrome de King-Denborough, Miopatia de

Evans), b) Síndrome Neuroléptica Maligna, c) Choque térmico/Rabdomiólise induzida por

exercício, d) Síndrome HM-Símile em adolescentes do sexo masculino com Diabetes mellitus

e rabdomiólise.

Como quadros suspeitos de HM, com sinais clínicos e laboratoriais sugestivos, não são

posteriormente confirmados como HM, todos os pacientes que apresentarem hipercarbia

inexplicada, ou rabdomiólise, perioperatória ou pós-exercício, são candidatos à biópsia

muscular e teste de contratura “in vitro”, ainda o “padrão-ouro” para definição fenotípica da

HM.

Por se a HM uma condição hereditária, a definição fenotípica do paciente é

extremamente importante não só para ele mas também para seus familiares; a partir dessa

definição podem ser realizados diagnósticos pré-sintomáticos e estudos genéticos em famílias

selecionadas. Porém até o presente momento, esses estudos não podem ainda substituir o

teste de contratura “in vitro”.

Apesar de requerer uma avaliação multidisciplinar, a HM é uma síndrome

especificamente relacionada à anestesia e, por esta razão, deve ser de responsabilidade do

anestesiologista conhecer e conduzir o diagnóstico nas diversas apresentações clínicas da

mesma.

Neurociências


60

Fisiologia da Contração Muscular

Physiology of muscular contraction

Alice Teixeira Ferreira


O músculo esquelético é um órgão especializado na transformação de energia química

em movimento(energia mecânica), desenvolvido para otimizar esta função utilizando um

conjunto bem ordenado de proteínas relacionadas com o movimento.

Os 600 músculos esqueléticos do corpo humano são compostos de centenas à centenas

de milhares de células alongadas, multinucleadas chamadas fibras musculares. Cada fibra

contem as proteínas contrateis Miosina e Actina, que compõe os filamentos grossos e finos

respectivamente, que estão dispostos paralelamente nas miofibrilas que compõe as fibras. As

miofibrilas estão também paralelamente arranjadas e apresentam um padrão de bandas

escuras e claras dispostas em série, que dão o caráter de estrias às fibras de tais músculos. Esta

aparência estriada característica da miofibrila observável na microscopia de luz decorre da

birrefringência diferente das proteínas contrateis:a banda clara, chamada banda-I, é devida a

isotropia (I) da região da miofibrila dada pelos filamentos finos e a banda-A, devida a sua

anisotropia(A), constituída pelos filamentos grossos intercalados aos finos. Os limites laterais

da unidade contrátil chamada de sarcômero são dados pelos discos Z, constituídos por alfa-

Actinina, onde se ancoram os filamentos finos , a Tinina e a Nebulina. Na microscopia de

luz o sarcômero é delimitado por duas linhas Z e contem duas banda-I e uma banda –A central

separando-as.

A contração é definida como a ativação das fibras musculares com a tendência destas

se encurtarem. Ocorre quando o cálcio citosólico ([Ca2+]i) aumenta disparando uma série de

eventos moleculares que levam à interação entre miosina e actina, ocorrendo o deslizamento

desta última sobre os filamentos grosso e o encurtamento dos sarcômeros em série.

Acoplamento Excitação-Contração

Neurociências


61

A despolarização do sarcolema da fibra muscular esquelética se propaga da superfície

para o interior da fibra através dos túbulos-T. Junto aos túbulos se encontram as cisternas do

retículo sarcoplasmático formando com o túbulo T uma estrutura denominada Tríade. Na

membrana dos túbulos se encontram proteínas integrais que a transfixam chamadas Proteínas

DHP por terem afinidade por dihidropiridina, substância inibidora da abertura de seus

canais cálcio-seletivos intrínsecos. A despolarização do túbulo T induz a alteração da

conformação das proteínas DHP. Esta modificação é transmitida aos podócitos que se

encontram em contacto com tais proteínas. Os podócitos são projeções citoplasmáticas de

proteínas integrais da membrana do retículo sarcoplasmático, chamadas Proteínas

Receptoras de Rianodina, cuja isoforma na musculatura esquelética é abreviada por RyR1.

Estas proteínas se encontram concentradas na face da cisterna em contacto com o túbulo T e

contem canais intrínsecos seletivos ao cálcio. Uma vez ativado o RyR1 pela alteração de

conformação da proteína DHP induzida pela despolarização que atingiu os túbulos T, os seus

canais são abertos efluindo cálcio do retículo para o citoplasma da fibra muscular. A mudança

de conformação de RyR1 se transmite à outra proteína ligada à este receptor, chamada

Triadina. Esta última mobiliza o cálcio ligado á Parvalbumina, Calsequestrina e

Reticulina, todas encontradas no interior do retículo sarcoplamático e em contacto entre si,

que liberam mais cálcio. Este íon sae pelo canal de RyR1, que se encontra aberto.

contribuindo para o maior aumento do cálcio citosólico.

O filamento grosso é constituído por moléculas de miosina, dispostas ordenadamente.

Cada molécula de miosina é constituída por dupla hélices enroladas entre si e numa das

extremidades se encontram duas cabeças globulares. O seu arranjo é regular de tal maneira

que as cabeças se dispõe de maneira helicoidal, separadas por 14,5 nm. Existem 294

moléculas por filamento grosso. Como as cabeças têm atividade ATPásica existem 588 sítios

com tal propriedade. O filamento grosso se encontra no centro de um hexágono em cujos

vértices se encontram dispostos os filamentos finos.

O filamento fino é constituído por actina filamentosa (Act-F), que é formada por dois

filamentos de actina globular (Act-G) entrelaçados, por Tropomiosinas fixadas sobre Act-F

por Tropnina em intervalos de 7 Act-Gs. A Troponina é composta de três subunidades

chamadas Troponina C (que tem afinidade por Cálcio, TnC), Troponina I (TnI) e

Troponina T (TnT). A subunidade TnI está ligada a uma das Act-Gs e a subunidade TnT à

Tropomiosina e a TnC ligada a estas duas subunidades.O cálcio ao se ligar à TnC faz com que

o conjunto modifique a sua conformação desligando TnI da AcT-G/F , simultaneamente

Neurociências


62

deslocado a Tropomiosina, expondo os sítios das Act-Gs permitindo a interação com as

projeções das cadeias de miosina, chamadas de cabeça, que constituem o filamento grosso.

Numa reação que envolve a hidrólise de ATP, tem-se o deslizamento dos filamentos finos em

relação aos filamentos grossos , com conseqüente encurtamento dos sarcômeros (aproximação

dos discos Z), com a produção de força ao longo da miofibrila.

A formação de pontes entre Act-F e miosina é reversível, na presença de ATP,

ocorrendo com a modificação da posição da cabeça da miosina de 45 à 90 graus, tendo um

deslocamento de 100 Angstrons. A energia deste processo provem da hidrólise de ATP,

liberando ADP e Pi ( processo de transdução de energia). Pouco se sabe sobre este processo,

sendo as seguintes perguntas ainda não esclarecidas:

1) quantos sítios de ligação da Act-F estão envolvidos num abalo contrátil?

2) qual parte da cabeça da miosina muda de conformação?

3). As duas cabeças da miosina comportam-se de maneira independente?

Referências1. Brian R. MacIntosh. Role of Calcium Sensivity Modulation in Skeletal Muscle Perfomance. News

Physiol Sci 2003; 18: 222-225.

2. Clark KA, McElhinny AS, Beckerle MC, Gregorio CC. Striated Muscle Cytoarchicterure: An

Intricate Web of Form and Function. Ann Rev Cell Dev Biol 2002; 18: 637-706.

3. Geeves MA, Holmes KC. Structural Mechanism of Muscle Contraction. Ann Rev Biochem 1999;

68: 687-728.

4. Brooks SV. Current Topics for Teaching Skeletal Muscle Physiology. Adv Physiol Educ 2003; 27:

171-172.

Neurociências


63

Biópsia e teste de contratura muscular

In vitro contracture test

Helga Cristina Almeida da Silva

CEDHIMA (Centro de Estudo, Diagnóstico e Investigação de Hipertermia Maligna). Departamento deAnestesiologia, Dor e Terapia Intensiva - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo(UNIFESP). Rua Napoleão de Barros, 715 - 5º andar – Vila Clementino, CEP 04024-002 - São Paulo/SP,Brasil. Telefone/FAX: 55 (11) 5571-2746 - 55 (11) 5576-4069. E-mail address: [email protected].

O principal objetivo da avaliação laboratorial nos pacientes suspeitos de hipertermia

maligna anestésica (HMA) é o de investigar a suscetibilidade dos que sobrevivem à crise,

assim como de seus familiares.

O método mais confiável para determinar a suscetibilidade à HMA é o estudo da

contratura do músculo in vitro em presença de halotano e cafeína (in vitro contracture test -

IVCT), havendo positividade a pelo menos uma das duas substâncias em praticamente 100%

dos sobreviventes de um episódio de hipertermia maligna anestésica. Nesse teste, um

fragmento de biópsia muscular é conectado a um transdutor que afere o grau de contração

muscular; o músculo é, então, exposto a dose única ou crescente de cafeína e/ou halotano. A

diferença entre a resposta do músculo de indivíduos normais e dos pacientes suscetíveis está

no grau de contração alcançado e na sua sensibilidade à cafeína e ao halotano. Atualmente

existem dois protocolos básicos para a interpretação do teste: o protocolo norte-americano e o

protocolo europeu, que é aquele empregado no CEDHIMA. O protocolo europeu considera

suscetíveis os pacientes com resposta anormal às duas substâncias (MHS), equívocos (MHE)

os que responderam de forma anormal só a uma delas, e negativos (MHS) os que não

responderam de forma anormal a nenhuma das duas substâncias.

O CEDHIMA investigou 70 pacientes, cujas indicações foram: HMA (42), doença

neuromuscular (10) e síndrome neuroléptica maligna (4); 14 eram controles periódicos. No

grupo teste de 56 pacientes, a média de idade foi de 43 anos (14-84); havia 27 homens e 29

mulheres. No IVCT, 23 pacientes foram negativos para hipertermia maligna (MHN) e 47

foram suscetíveis (MHE/MHS). No grupo MHS/MHE, 12% apresentavam aumento dos

níveis séricos de CPK, 4 pacientes apresentavam alterações na biópsia muscular compatíveis

com doença central core (CCD) e 2, multiminicores (MMC).

Neurociências


64

Referências

1. Ellis FR, Halsall PJ, Ording H ET AL. A protocol for the investigation of malignant hyperpyrexia

(MH) susceptibility. Br J Anaesth 1984; 56:1267-1269.

2. Kozak-Reiss G, Coursange F, Aubert M. Hyperthermies Malignes. In: Encyclopedie Medico-

chirurgicale. Techniques Chirurgicales. Anesthésie - Reanimation, Paris, Ed. Techniques, 36412 E10,

1991, p 1-18.

3. Larach MG. Should we use muscle biopsy to diagnose malignant hyperthermia susceptibility?

Anesthesiol 1993; 79:1-4.

4. Ørding, H for The European Malignant Hyperthermia Group. In vitro contracture test for the

diagnosis of malignant hyperthermia following the protocol of the European MH Group: results of

testing patients surviving fulminant MH and unrelated low-risk subjects. Acta Anaesthesiol Scand

1997; 41:955-966.

Neurociências


65

Estudos genéticos na Hipertermia Maligna eMiopatia de Central Core

Malignant hyperthermia genetics

Patrícia M Kossugue, Viviane P Muniz, Mariz Vainzof

Centro de Estudos do Genoma Humano, Depto. de Genética e Biologia Evolutiva, Instituto de Biologia daUniversidade de São Paulo - IBUSP.

A hipertermia maligna (HM) e a miopatia de Central Core (CCD), obedecem

predominantemente a padrão de herança autossômica dominante. O principal defeito

primário em ambas doenças ocorre no gene RYR1, que codifica o canal de liberação de

cálcio do músculo esquelético, chamado também de receptor de rianodina. O gene RYR1

(19q13.1) contêm 106 exons, sendo 2 modificados por emenda (“splicing”) alternativa e

codifica uma proteína de 5037 aminoácidos, que se organiza em elaborada estrutura

tetramérica, composta por 4 sub-unidades de cerca de 560 kDa cada, formando o canal de

liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático do músculo esquelético. Esta proteína tem

também uma função estrutural, formando um pedúnculo que promove a ligação do retículo

sarcoplasmático e dos túbulos T.

O número de mutações identificadas no gene RYR1 vem crescendo muito, com a

implantação de novas metodologias de triagens. Até a presente data, pelo menos 70 mutações

diferentes já foram descritas em pacientes com HM e mais de 40 em pacientes com CCD. Os

diversos estudos mostraram entretanto, que a freqüência de cada uma das mutações é muito

baixa, variando nas diferentes populações entre 2% e 10% dos casos, sendo algumas delas

encontradas em famílias únicas ou em uma população específica. Embora não exista uma

predominância de certas mutações, 3 regiões grandes vêm sendo consideradas como “hot

spots” para mutações: região 1 (códons 34 a 614), região 2 (códons 2163 a 2458) e a região 3

(códons 4136 a 4973). A análise da distribuição das mutações descritas no gene RYR1 mostra

que a maioria das mutações ligadas a HM estão localizadas nas regiões 1 e 2, enquanto as

ligadas a CCD estão concentradas na região 3 da proteína.

Alem do gigantesco tamanho do gene, um segundo fator que dificulta muito o estudo

molecular é a significante heterogeneidade genética que ocorre na HM. Mutações no gene

Neurociências


66

RYR1 correspondem a cerca de 50% dos casos de HM. Em diversas famílias onde ligação

com o gene RYR1 foi excluída, estudos complementares têm identificado ligação com vários

outros loci, nos mais diversos cromossomos, como em: 17q11-24 (Gene candidato: SCN4A),

7q11-21 (Gene candidato: CACNLA2), 3q13.1 (Genes candidatos: IAP e MSH4ORF2),

1q31-32 (Gene candidato: CACNL1A3), 5p, 1p32 (Gene candidato: CPTII); e ainda restam

famílias cuja ligação com todos os loci citados já foi excluída, sugerindo a existência de pelo

menos mais um lócus. Heterogeneidade genética também foi descrita na miopatia CCD.

Foram identificadas mutações em um segundo gene, MYH7, que codifica a cadeia pesada da

â-miosina, localizado no cromossomo 14, em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica e

presença de cores em biópsia muscular.

Uma grande variabilidade na manifestação clinica tem sido observada tanto na HM

com na CCD. Em grande parte das famílias estudadas, a segregação do fenótipo sugere uma

herança autossômica dominante, mas com penetrância reduzida e expressividade muito

variável. Somente 4 famílias com CCD e herança AR foram descritos ate a presente data no

mundo todo. Interessantemente, em estudo recente finalizado em 5 famílias brasileiras com

pacientes com diagnóstico de CCD, identificamos duas famílias com mutações nos dois alelos

do gene RYR1, compatíveis com padrão de herança autossômica recessiva, sugerindo que

este padrão de herança possa ser mais freqüente do que esperado.

O teste de contratura in vitro é o exame diagnóstico padrão para a HM. Entretanto, a

identificação e descrição de mutações em um número crescente de famílias tem mostrado que

uma correlação total entre os achados nos testes de contratura in vitro e dados moleculares

nem sempre ocorre. Apesar da MHS estar ligada ao gene RYR1 em cerca de 50% dos casos,

são encontradas mutações no gene RYR1 em cerca de apenas 22 a 25% dos indivíduos com

resultados positivos no IVCT. Estudos da literatura relatam em uma mesma família, casos de

indivíduos MHN portadores de mutações no gene RYR1 e diversos indivíduos MHS ou MHE

sem mutações. Heterogeneidade foi observada para a mutação R614C tanto em estudos

internacionais como em uma família brasileira, onde a mutação foi identificada em 3 dentre os

10 indivíduos com resultado positivo para o IVCT. Também para a mutação G1021A, que

corresponde a cerca de 10% das mutações encontradas na população européia, observou-se

esta variabilidade. Foi sugerido que um outro gene ou outra mutação poderia ser a causa deste

padrão discordante entre o teste de contratura in vitro e a mutação, mas esta hipótese ainda

não foi comprovada.

Neurociências


67

Apesar destes resultados, há um consenso internacional de que embora o teste

molecular seja bem mais direto e muito menos invasivo, a realização do estudo de DNA nas

famílias em risco é demorada e muito cara, por causa da grande heterogeneidade de mutações,

bem como a baixa eficiência de sua identificação molecular. Portanto, até que esta

metodologia seja aprimorada para poder ser oferecida de forma eficiente para as famílias em

risco, o teste de contratura continuará a ser o exame mais seguro para prevenir novos

episódios de HM.

Referências1. Davis MR, Haan E, Jungbluth H, et al. Principal mutation hotspot for central core disease and

related myopathies in the C-terminal transmembrane region of the RYR1 gene. Neuromuscul Disord.

2003, 13(2):151-157.

2. Kossugue PM, Muniz VP, Pavanello RCM, et al. Screening for mutations in the C-terminal region

of RYR1 gene identify high frequency of autosomal recessive form of Central Core Disease (CCD)

in Brazil. 10th International Congress of the World Muscle Society, Iguassu Falls, Brazil, September

28 to October 1, 2005.

3. Muniz VP, Silva HCA, Tsanaclis AMC, Vainzof M. Screening for mutations in the RYR1 gene in

families with malignant hyperthermia. J Molec Neurosc 2003; 21(1):35-42.

4. Phillips MS, Fuji J, Khanna VK, et al. The RYR1 gene. The structural organization of the human

skeletal muscle ryanodine repector (RYR1)gene. Genomics 15. 1996, 34 (1):24-41.

5. Sambuughin N, Holley H, Muldoon S, et al. Screening of the Entire Ryanodine Receptor Type 1

Coding Region for Sequence Variants Associated with Malignant Hyperthermia Susceptibility in the

North American Population. Anesthesiol 2005; 102(3):515-521.

Neurociências


68

Anaesthesia in myopathies, metabolic, canalopathiesand dystrophies

Anestesia para Distrofia, Canalopatia e Miopatia Metabólica

Vincenzo Tegazzin

Head of MH Laboratory, Department of Anesthesia and ICU, S.Antonio University-Hospital, Padua, Italy.

Metabolic Myopathies (MM) are a group of muscle disorders caused by biochemical

defects of the skeletal muscle energy system, affecting both substrate utilization and final

mitochondrial oxidation through the Krebs cycle and respiratory chain. The diagnosis of MM

depends mainly on combined clinical, biochemical, histopathological and genetic

investigations (1).

Disorders of fatty acid metabolism such as carnitine palmitoyltransferase II deficiency

(CPTII) produce muscle symptoms after prolonged exercise; in contrast, defects of glycogen

breakdown produce muscle symptoms after moderate exercise.

Mitochondrial disorders present a large spectrum of clinical syndromes associated

with abnormalities of the common final pathway of the mitochondrial energy metabolism and

in the oxidative phosphorylation (1).

In the MM it is important to avoid trigger anesthetic agents such as suxamethonium

and halogenated gases. In normal circumstances, suxamethonium produces a very small but

detectable shift of potassium that can became more evident in MM. Finally, also in healthy

subjects, depolarizing relaxants have been known to cause cardiac dysrhythmias,

hyperkalaemia, myalgia, myoglobinuria that are symptoms already present in MM

individuals. Intravenous anesthetics (propofol, pentotal, opiates, non depolarizing relaxant,

midazolam) must be titrated in fuction of the severity of the disease keeping in mind that

unusual sensitivity to all drugs can occur in MM, as demonstrated by in vitro experiments

where propofol and midazolam inhibit coupling between mitochondrial respiration and

oxidative phosphorilation. Locoregional Anesthesia (LA), when spontaneous breathing can be

maintained, or LA combined with soft GA, is the best choice to improve both postoperative

recovery and analgesia.

Neurociências


69

Chloride and sodium channel myotonia are characterized by hyperexitable membrane

due to nonsense and missense mutations in the specific muscle chloride and sodium channels.

Hypokalemic periodic paralysis (HypoPP) is usually caused by mutations in the L-type

calcium channel and usually neither myotonia or electrical myotonia is present. In the

HypoPP there is loss of function (no myotonia occurs) whereas in the HyperPP there is gain

of function (myotonia occurs). Glucose and insulin that cause hypokalemia can trigger

periodic paralysis. The remedy consists in the administration of potassium. In the patients

with chloride and sodium channel myotonia, depolarizing muscle relaxants, mechanical

stimuli, anticholinesterases and cold environment (shivering) should be avoided. LA can be

used without electrical stimulations. In these patients, Malignant Hyperthermia crisis has been

described only once, so that LA seems to be preferred, keeping in mind that surgical stress,

sodium chloride infusion, LA and hypothermia can induce a paralytic attack in patients with

HypoPP, by decreasing serum potassium. An ECG monitoring is needed to document a pre-

existing QT prolongation.

In the Andersen syndrome, defined by the clinical triad with dyskalemic periodic

paralysis, ventricular ectopy and, sometimes, minor dysmorphic features, succinylcholine,

anticholinesterases, opioids and cold environment during anesthesia must be avoided, paying

attention to potassium level and disturbance of ECG (2). LA with periferal block and mild

sedation could be the right and reasonable choice in case of surgical procedure.

The dystrophies (muscular dystrophies and myotonic dystrophies) are diseases

associated by primary degeneration of muscle tissue and now genetically well characterized.

Patients affected with myotonic dystrophy, the most common inherited muscle disease

in adults, present inability to relax skeletal muscle after stimulation. Its severity is more

related to muscle atrophy and multiple organ involvement rather than to the abnormal

contraction. Atrio-ventricular heart block and arrhythmias may suddenly complicate an

apparently normal cardiovascular condition, during general anesthesia. Patients with muscular

and myotonic dystrophies are at risk of developing malignant hyperthermia syndrome during

general anesthesia using trigger agents. Indeed, depolarizing muscle relaxants can have a

strong stimulating effect on the weak muscle, causing rupture of fibers, myoglobinuria and

rising of serum CK. Recent molecular genetic findings are giving now futher evidence that

anaesthetics act by binding directly to sensitive proteins. It is intriguing that a single amino

acid change in a receptor or channel may cause dramatic changes of the interection between

the drug and the receptor or the channel(4). Furthermore, halogenated gases on cardiac muscle

Neurociências


70

can enhance the arrhythmias by depression of cardiac function reducing amplitude and

prolonging duration of the calcium transient.

Goals of anesthetic management is to preserve the homeostatic status, particularly in

the patients with muscular dystrophies; experimental data and clinical experience suggest that

when practicable, LA is both suitable and safer than general anesthesia. Of course, a

monitoring during anesthesia and in postoperative recovery is imperative. The use of short-

acting sedative to reduce anxiety must be careful.

References

1. Bresolin N, Corti S. Biochemical Screening in Metabolic Myopathies. Proceedings of “

Neuromuscular Diseases and Anaesthesia” meeting, 2004, (in press).

2. Lehmann-Horn F. Muscle Channelopathies and anesthesia: Non dystrophic myotonias and

periodic paralysis. Proceedings of “Neuromuscular Diseases and Anaesthesia” meeting, 2004,

(in press).

3. Vincenti E, Scarpa R. Regional Anesthesia in Myopathic Patients. Proceedings of

“Anestesia e Malattie Neuromuscolari”meeting. Edizioni Minerva Medica, 1998.

4. Franks NP, Lieb WR. Do general anaesthetics act by competitive binding to specific

receptors? Nature 1984; 310: 599-601

Neurociências


71

Anestesia para insuficiência respiratória restritiva

Anaesthesia in restricitive respiratory insufficiency

Cláudia Lütke


Sendo a respiração – em definição simplista – a adequada captação de oxigênio e a

correta eliminação de dióxido de carbono, entende-se por insuficiência respiratória falha(s)

neste processo.

Tais falhas podem ocorrer tanto na ventilação propriamente dita como no controle

neural da mesma. Podem ainda envolver a difusão e/ou perfusão. Não raro, mais de uma etapa

encontra-se comprometida.

Classicamente, a insuficiência respiratória divide-se em síndromes obstrutivas e

restritivas. As síndromes restritivas, por sua vez, subdividem-se em intrínsecas e extrínsecas.

As doenças neuromusculares são exemplos raros de insuficiência respiratória restritiva

extrínseca, isto é, os pulmões são primariamente normais. A limitação é dada pela

incapacidade de os músculos respiratórios exercerem sua adequada função de “fole torácico”.

A insuficiência respiratória gerada por esta classe de doenças é, portanto, do tipo ventilatório.

As doenças neuromusculares diferem enormemente entre si, tanto no início do

comprometimento respiratório, quanto na intensidade e evolução (1, 2, 3).

As distrofias musculares têm caráter progressivo e a idade de início do

comprometimento da musculatura varia largamente entre os diferentes tipos de distrofias

musculares e miopatias – por volta dos 20 anos na Distrofia de Duchenne e 40 na distrofia

escapulo-umeral. Como agravante à disfunção das fibras musculares, até 80% dos pacientes

podem apresentar cifoescoliose associada, o que diminui a complacência da parede torácica.

A instalação da insuficiência respiratória nos casos de Esclerose Lateral Amiotrófica

caracteriza fase avançada da doença e a progressão é geralmente rápida a partir de então.

A Miastenia Gravis tem caráter auto-imune, com a presença de anticorpos contra

receptores de acetilcolina na junção neuro muscular. Especial atenção deve ser dada ao

Neurociências


72

emprego de bloqueadores neuromusculares durante anestesia geral em pacientes portadores da

doença.

Este tópico será abordado em detalhes em outra exposição.

A Esclerose Múltipla, neuropatia desmielinizante, caracteriza-se por alternância de

surtos de atividade e remissão. Desta forma, o suporte ventilatório mecânico pode fazer parte

do tratamento de suporte durante a evolução natural da doença mais precocemente que na

ELA.

A Síndrome de Guillain-Barré constitui quadro de poliradiculoneurite aguda,

geralmente em caráter ascendente – com envolvimento da musculatura respiratória. Em

cinqüenta por cento dos casos há relato de quadro infeccioso respiratório ou gastointestinal

precedente às manifestações neurológicas.

Na Doença de Parkinson, a depleção dopaminérgica desencadeia movimentos

involuntários, tremor de repouso, perda .da mímica facial e rigidez de extremidades (tipo roda

denteada). O surgimento de franca insuficiência respiratória é raro. Todavia existe grande

tendência a aspiração e, conseqüentemente, surgimento de pneumonias. A apnéia obstrutiva

do sono é outro evento bastante comum nestes pacientes.

O comprometimento respiratório no Acidente Vascular Encefálico depende do local

acometido. No entanto, o mal-funcionamento da musculatura de vias aéreas superiores é

freqüente, levando também a episódios de aspiração. Envolvimento do tronco encefálico

geralmente necessita ventilação mecânica controlada precoce, em razão do acometimento do

centro respiratório.

De forma análoga, o nível da lesão no traumatismo raqui-medular determina o grau de

insuficiência respiratória. Tais pacientes mantêm a competência do centro respiratório e

normalidade – ou quase normalidade - de complacências pulmonar, de parede torácica e

abdominal.

Tendo em vista o maior risco de aspiração e necessidade de VM pós-operatória, a

técnica de anestesia regional deve ser preferida sempre que possível (4). Bloqueios espinhais

todavia não devem envolver níveis acima de T10, com o objetivo de não impor redução

adicional à função da musculatura respiratória.

As técnicas infra-claviculares são melhor opção que as vias interescalênica e

perivascular subclávia para bloqueios do plexo braquial, por não determinarem bloqueio

frênico.

Neurociências


73

A ventilação mecânica controlada deve ser empregada nos casos de anestesia geral,

objetivando a otimização das trocas gasosas. A redução da capacidade residual funcional e

tendência ao desenvolvimento de atelectasias, complicações próprias da anestesia, podem ter

seu impacto minimizado com o emprego de pressão positiva ao final da expiração (PEEP) e

frações inspiradas baixas de oxigênio.

O comprometimento da expansibilidade torácica e a limitada capacidade de tosse são

os principais determinantes da necessidade de suporte ventilatório mecânico no período pós-

operatório.

Referências1.Unterborn JN, Hill NS. Options for mechanical ventilation in neuromuscular diseases. Clin Chest

Med 1994; 15(4): 765-81.

2. Dierdorf SF. Rare co-existing diseases. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (eds.) – Clinical

Anesthesia. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1989, 439-58.

3. Ward NS, Hill NS. Pulmonary function testing in neuromuscular disease. Clin Chest Med 2001;

22(4):769-781.

4. Stoelting RK, Dierdorf SF. Chapter 15: Restrictive Lung Disease. In: Anesthesia and Co-Existing

Disease, 4th. Ed., Philadelphia: Churchill Livingstone, 2002.

Neurociências


74

Anestesia para Miastenia Gravis

Anaesthesia in Miastenia gravis

José Luiz Gomes do Amaral

Professor Titular, Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva Cirúrgica, Escola Paulista de Medicina /Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.

Definição

A miastenia gravis (MG) é doença auto-imune determinada pela ligação de auto-

anticorpos às sub-unidades alfa dos receptores de acetilcolina (nAchRs) na junção

neuromuscular.

Patologia

Observa-se nos portadores de MG redução (a aproximadamente 30% do normal) da

densidade de nAchRs na placa mioneural secundária à ligação com auto-anticorpos e perda

das dobras (lise focal) das membranas celulares devida a fixação de complemento.

Cerca de 80% dos pacientes com MG têm anticorpos circulantes contra acetilcolina

(soropositivos). Em 70% dos soronegativos encontram-se anticorpos contra o receptor

tirosina-cinase (MuSK) específico do músculo esquelético.

Em 70% dos casos de MG observa-se hiperplasia folicular linfóide do timo, cujos

centros germinativos produzem anticorpos contra nAchRs. Observa-se timoma entre 10% e

15% dos casos e hiperplasia tímica na maioria dos pacientes mais jovens. Dos pacientes com

timoma 30 a 50% são igualmente acometidos de MG.

Os pacientes com timoma geralmente não melhoram após a operação, enquanto 68%

dos que não o apresentam o fazem entre 6 e 24 meses. Aceita-se que os anticorpos anti-

nAchRs sejam produzidos em outros locais além do timo, visto que a timectomia não cura,

nem previne MG.

Cerca de 12% dos portadores de MG têm outra doença autoimune associada.

Estresse, gravidez e infecções são apontados como fatores desencadeantes, enquanto

que a anestesia parece não contribuir para o surgimento de MG.

Neurociências


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Incidência

A prevalência de MG varia de 0,25 a 2 casos por 100 mil indivíduos A MG é mais

comum em mulheres jovens (abaixo de 30 anos) e homens em meia-idade, (acima de 50

anos).

Quadro clínico

A fadiga (fraqueza muscular que piora com o exercício) é a principal característica da

doença. Ela surge, na maioria dos casos, nos músculos oculares (diplopia, visão borrada, ptose

palpebral), estendendo-se a outros grupamentos musculares, eventualmente comprometendo a

deglutição (disfagia) e fonação (disartria) (manifestações denominadas “bulbares”) e a

ventilação.

A crise miastênica é definida como rápida instalação de fraqueza muscular

culminando em insuficiência respiratória aguda. Ela pode levar ao diagnóstico de MG ou

decorrer de posologia inadequada de anticolinesterásicos.

O diagnóstico é confirmado pela resposta ao cloreto de edrofônio (teste do

Tensilon®). Após a injeção de dose teste (1 a 2 mg), a administração de 10 mg de edrofônio

segue-se de rápida (entre 1 e 5 minutos) melhora da ptose ou da capacidade vital.

Tratamento

O tratamento com anticolinesterásicos constitui a base do tratamento da MG.

Piridostigmina (Mestinon) é administrada até 120 mg, a cada 3 horas (30 mg de

piridostigmina oral equivalem a 1 mg intravenoso).

Além dos anticolinesterásicos (neostigmina ou piridostigmina), o tratamento de MG

inclui timectomia, imunossupressão inespecífica com corticosteróides, imunoglobulina (IVIg,

rituximab [anticorpo monoclonal contra o antígeno CD20 das células B] e outros agentes,

como azatioprina [2,5 a 3,5 mg/kg] ou ciclosporina). A plasmaferese é indicada nas

manifestações bulbares graves, nas crises miastênicas ou no preparo pré-operatório dos

pacientes não controlados com as medidas anteriormente descritas.

Prognóstico

Registra-se sobrevida acima de 5 anos de 85 a 90% tanto em pacientes jovens, como

idosos, tratados de crises miastênicas ou portadores de timoma submetidos a timectomia.

Neurociências


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Anestesia e miastenia gravis

O anestesiologista assume a atenção de pacientes portadores de MG em diferentes

circunstâncias. Nos cuidados pré-, intra e pós-anestésicos (em timectomias ou outras

intervenções) e no tratamento da insuficiência respiratória aguda (para assistência ventilatória

em crises miastênicas ou colinérgicas).

O pré-operatório do paciente com MG envolve consulta ao neurologista assistente,

avaliação da medicação em uso, do impacto do tratamento com imunossupressores, eventual

otimização da posologia de anticolinesterásicos (mantidos até o dia da intervenção) ou

realização de plasmaferese.

Os testes de função pulmonar fornecem parâmetros úteis para o planejamento do pós-

operatório. A ventilação prolongada (acima de 3 horas) é mais provável quando a capacidade

vital forçada encontra-se aquém de 40 ml/kg ou 2,9 litros. A escala de Osserman, destinada a

avaliar a intensidade das manifestações clínicas de MG, não guarda correlação consistente

com a probabilidade de ventilação artificial prolongada no pós-operatório. Pacientes tratados

com 750 mg ou mais de piridostigmina também têm maior risco de dificuldades à

desintubação. Aos tratados com corticosteróides adiciona-se o risco de fraqueza muscular

induzida por destes agentes.

Estimuladores da motilidade gástrica, como a metoclopramida, e inibidores da

secreção ácida, como a ranitidina, são recomendados no pré-operatório, enquanto geralmente

os opióides e os diazepínicos são evitados. O uso de bloqueadores neuromusculares no

miastênico requer consideração de diversos fatores:

A redução do número de nAchRs traz relativa resistência à ação dos agentes

despolarizantes, como a succinilcolina e o mivacúrio. A dose de succinilcolina recomendada

para intubação em seqüência rápida em portadores de MG chega a 1,5 a 2 mg/kg. Por outro

lado, o uso crônico de anticolinesterásicos e a plasmaferese diminuem a atividade da

butirilcolinesterase, o que prolonga o efeito da succinilcolina e do mivacúrio. O bloqueio tipo

fase 2 é mais comum nestes casos.

Com relação ao bloqueio não despolarizante, observa-se na MG acentuada

potencialização da atividade dos agentes desta classe, intensificação de seu efeito, acelerando

o início da ação e prolongando sua duração. A ED95 do vecurônio reduz-se a 40-55% do

observado em indivíduos normais e a do atracúrio, 58%. A monitoração com estimulador

neuromuscular (train of four) permite titular com segurança os bloqueadores. Em razão da

Neurociências


77

ampla variabilidade entre indivíduos, a dose inicial do bloqueadores neuromusculares

adespolarizantes é habitualmente reduzida a 1/5 a 1/10 da ED95.

Na condução do bloqueio neuromuscular dá-se preferência ao atracúrio visto dispensar

antagonismo com anticolinesterásicos.

O efeito relaxante muscular induzido pelos anestésicos voláteis é acentuado nos

portadores de MG, enquanto o comportamento dos barbitúricos, cetamina, propofol e

etomidado não é afetado. A depressão respiratória induzida pelos opióides merece atenção

particular no paciente miastênico. A anestesia regional pode agravar a fraqueza muscular e

deprimir a ventilação em razão do bloqueio motor (sobretudo quando alcança os primeiros

segmentos torácicos) e da redução da sensibilidade da membrana pós-juncional determinada

pelo anestésico local. Nesse contexto, para intervenções pélvicas ou em extremidades

inferiores, a raquianestesia “baixa” reúne as vantagens de mínimo comprometimento dos

músculos acessório das ventilação e limitada absorção sistêmica de anestésico local. A

anestesia (e analgesia pós-operatória) peridural torácica, combinada com anestesia geral é

recomendada em timectomia e outras intervenções realizadas nos segmentos torácicos e

abdômen superior.

Antibióticos como os aminoglicosídeos e a polimixinas, mas também as penicilinas,

sulfonamidas e tetraciclinas; os antiarrítmicos, como lidocaína, procaína e fenitoína;

betabloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio podem acentuar a fraqueza muscular da

MG e são evitados no peri-operatório.

Alguns aspectos particulares da MG exigem especial atenção no pós-operatório:

Ainda que alguns portadores de MG possam exigir entre 24 e 48 horas de ventilação artificial

pós-operatória, na maioria dos casos a desintubação é possível ao final das intervenções.

Evita-se antagonizar o bloqueio neuromuscular, aguardando-se a recuperação

espontânea. Sugere-se interromper a administração de anticolinesterásicos nas 24 horas

seguintes à anestesia, visto este fármaco poder aumentar a produção de secreção nas vias

aéreas e dificultar a desintubação, bem como aumentar o risco de fístulas após anastomoses

intestinais.

A recuperação da CV (capacidade vital), aferida por sucessivas espirometrias, auxilia

na condução da interrupção progressiva da ventilação artificial.

Os acometidos da forma “bulbar” de MG têm elevada probabilidade de aspiração

pulmonar durante as crises miastênicas, evidenciada pela incidência de pneumonia em 25 a

33%.

Neurociências


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Neurociências


79

Anestesia para suscetíveis à Hipertermia Maligna

Anaesthesia in MH susceptible patients

Luiz Bomfim Pereira da Cunha

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ.

______________________________

Aspectos farmacológicos do Dantrolene Sódico

Dantrolene

Oscar Pires

Universidade de Taubaté – UNITAU, São Paulo.

1. Introdução

A redução dos índices de mortalidade pela hipertermia malígna (HM) é conseqüência

do emprego de dantrolene sódico, 1-[[[5-(4-nitrofenil)-2-furanil]-metileno]amino]-2-4-

imidazolidinodiona, um derivado hidantoínico lipossolúvel, sintetizado em 1967 graças a

estudos de Snyder no laboratório Norwich-Eaton-Pharmaceuticals administrado por via oral

ou intravenosa1.

O dantrolene sódico é um relaxante muscular que inibe a liberação de Ca++ do retículo

sarcoplasmático durante o acoplamento excitação-contração2 causando redução dose

dependente das concentrações de cálcio intracelular em suínos3 e em humanos susceptíveis4.

A formulação para uso intravenoso é apresentada em frascos-ampola de 70 ml,

contendo 20 mg de dantrolene, 3,0g de manitol e hidróxido de sódio. O conteúdo de cada

frasco ampola deve se rdiluído em 60 mlde água estéril.

2. Farmacodinâmica

2.1. Músculo esquelético

Neurociências


80

Estudos experimentais sugerem que o dantrolene atua intracelularmente nas fibras

musculares esqueléticas inibindo a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático, induzida

por cálcio, e consequentemente a contração muscular, sem afetar o potencial de ação5.

Mutação em um ponto do canal de liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático no músculo

esquelético, também chamado de receptor de ryanodine (RYR1) predispõe a HM6,7,8 .

2.2. Músculo liso vascular e cardíaco

Estudos realizados com diferentes isoformas de ryanodine sugerem ação seletiva sobre

receptores específicos do músculo esquelético (RYR1) e de diversos outros tecidos incluindo

cérebro (RYR3), porém sem ação sobre receptores do músculo liso vascular e cardíaco

(RYR2)2,9,10,11, outros estudos mais recentes in vitro revelaram alterações latentes, no

miocárdio de suínos susceptíveis, manifestas durante exposição ao halotano12. Não obstante,

têm se registrado arritmias cardíacas tipo fenômeno de Wenckebach13 e bloqueio átrio-

ventricular total e, parada cardíaca quando em interação com verapamil e diltiazem14.

Foi relatado bloqueio de canais de cálcio do músculo liso da artéria mesentérica

superior de ratos antagonizando o tromboxane A215. A inibição por dantrolene de

Anthopleurin-A, um potente peptídeo cardioestimulante, em ratos e coelhos foi relatada por

Bayley16 e a redução da força de contração de átrio esquerdo de coelhos sem alterar o período

refratário efetivo, sugere que o efeito inibitório do dantrolene sobre o músculo cardíaco

decorre de ação sobre o retículo sarcoplasmático e não sobre a excitabilidade do sarcolema17.

Salata demonstrou efeito seletivo de dantrolene sobre a fibra de Purkinje de cães,

prolongando a duração do potencial de ação em 90% na repolarização e no período refratário

da fibra normal com depressão do plateau e da força de contração18.

Embora o dantrolene não apresente efeito significativo sobre o potencial

transmembrana em repouso, altera a velocidade de condução nas fibras de Purkinje da fase

zero interferindo com a corrente lenta para o interior celular19.

2.3. Outros sistemas e órgãos

Em neurônios o dantrolene atua prevenindo a injúria mediada por excesso de

estimulação por glutamato, atuando por longo período, o que sugere processo de depressão de

estoques de cálcio intracelular7.

Neurociências


81

Sobre a função respiratória, gatos e ratos anestesiados que receberam dantrolene

apresentaram depressão da resposta ao twitch em vários grupos musculares, mas apresentaram

pouco efeito sobre a respiração20,21.

A liberação de insulina estimulada por glicose foi inibida por dantrolene em ilhotas

pancreáticas isoladas de ratos, não obstante o estímulo por leucina, arginina, ouabaína e

potássio não sofreu inibição. Estes resultados sugerem que dantrolene interfere com a

mobilização de estoques de cálcio das células β22. Contudo em outro estudo in-vitro

dantrolene apresentou efeito oposto potencializando o estímulo à liberação de insulina por

glicose23.

Dantrolene intraperitoneal em ratos, na dose de 25 a 50 mg.kg-1, causou significativo

aumento da adrenal, reduzindo os níveis séricos de glicocorticóides e as isoenzimas do

citocromo P-450 após 5 dias24.

Hepatotoxicidade atribuída ao dantrolene atinge aproximadamente 1,0% dos usuários

e é observada com o uso oral25.

Fêmeas de ratos Sprague-Dawley tratadas com dantrolene sódico durante 18 meses na

dosagem de 15, 30 e 60 mg.dia-1 apresentaram aumento da incidência de tumores mamários

benignos e malignos comparadas com controles paralelos, além de, na dose mais elevada

haver aumento na incidência de linfangiomas e angiosarcomas hepáticos26. Contraria esses

dados, outros estudos com tratamento por 30 meses em 344 ratos Sprague-Dawley ou Fischer

ou em camundongos da cepa HaM/ICR26.

A segurança para utilização na gravidez não foi estabelecida, sendo classificado pela

FDA (Food and Drug Aministration) como fármaco de categoria C, cuja segurança na

gestação em humanos não foi determinada e em estudos animais foram positivos para risco

fetal ou não foram realizados e o fármaco não deve ser administrado, a não ser em condições

onde os benefícios compensem os potenciais riscos26. No pós-parto determina atonia uterina27.

Outros efeitos adversos do dantrolene incluem náuseas, vômitos, mal estar, tonturas e

irritação local devido ao elevado pH da solução após preparo (9,5)28.

3. Farmacocinética

A baixa solubilidade do dantrolene e de seus metabólitos em muitos solventes,

incluindo água e sua degradação pela luz são fatores que alteram a análise farmacocinética29.

Como resultado o pré-tratamento com dantrolene por via oral não é freqüentemente

recomendado e não provisiona o mesmo resultado que dantrolene por via intravenosa30.

Neurociências


82

3.1. Absorção e Concentração plasmática

Estudos em animais demonstram que o intestino delgado é o maior sítio de

absorção do dantrolene. Baseado em dados de excreção urinária e biliar, aproximadamente

70%, da dose administrada, é absorvida31.

Após administração oral de 100 a 125 mg de dantrolene em 24 voluntários sadios, o

pico de concentração plasmática foi de 0,7 a 1,7mg.L-1 em período de 3 a 6 horas após

administração32,33. Entretanto, estas concentrações são falsamente elevadas devido a não

separação seu metabólito, 5-hydroxy34. Estudos mais recentes, após administração oral de

50mg a voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de dantrolene e de 5-

hydroxidantrolene variaram de 0,5 a 0,95 mg.L-1 e 0,11 a 0,3 mg.L-1 entre 4 a 8 horas e 6 a 8

horas respectivamente35. Tratamento profilático com 2,5 mg.kg-1 de dantrolene em seis

pacientes com suspeita ou comprovação da síndrome de hipertermia maligna demonstrou

concentração plasmática máxima de 4,3 a 6,5 mg.L-1 36. Concentrações plasmáticas

proporcionalmente semelhantes de dantrolene e 5-hydroxy-dantrolene foram relatadas por

Meyler37 e Wuis38 após 100 mg de dantrolene por via oral em voluntários sadios.

A administração de dantrolene nas doses de 50, 100, 200 ou 400 mg.dia-1 e a medida

de sua concentração sangüínea e de 5-hydroxydantrolene não se elevou após 2 semanas de

tratamento39. Em contraste foi relatado que a concentração plasmática de metabólitos de

dantrolene (5-hydroxydantrolene e dantrolene acetilado reduzido) elevou-se após tratamento

prolongado por mais de dois meses40. Ambos os estudos demonstraram elevação da

concentração plasmática de dantrolene após tratamento por longo período e a não elevação

quando o tratamento foi com administração de dose única39,40.

Em gestantes susceptíveis à hipertermia maligna, a administração oral de dantrolene

resultou em relação plasmática fetal-materna de 0,4 mg.dl-1, indicando transferência

placentária, o que é explicado pelas características lipofílicas do fármaco41. A secreção de

dantrolene no leite materno após administração de doses terapêuticas com bolus de 160mg

repetidos totalizando 760mg em episódio suspeito durante cesariana foi confirmada com pico

(1,2 mg.ml-1) 36 h após administração, com meia vida (T1/2) no leite materno de 9,02 h

sugerindo segurança para o recém nascido na amamentação após 2 dias do término da

administração do dantrolene intravenoso42.

Dantrolene foi quantificado em 1,39 µg.ml-1 no sangue venoso do cordão umbilical de

recém nascidos sem demonstrar efeitos colaterais (Morison, 1983). Concentração sérica

Neurociências


83

neonatal de 0,72 ± 0.36 µg.ml-1 e meia vida (T1/2) de aproximadamente 20 h não implicaram

em efeitos adversos25.

3.2. Níveis terapêuticos

Estudos farmacológicos demonstraram relação inversa entre a concentração plasmática

de dantrolene e a contratura muscular ao twitch32,43.

Em seis de sete pacientes com espasticidade, houve melhora dos sintomas após

administração do dantrolene, mas não houve correlação entre a concentração plasmática e os

efeitos, contudo concentrações menores que 0,3 mg.L-1 foram associadas a efeitos

semelhantes a placebo, porém efeitos de sedação e vertigens foram relacionados com o pico

de concentração plasmática37.

Pacientes sadios recebendo dantrolene, por via oral e endovenosa, apresentaram

correlação entre o aumento da concentração plasmática e depressão do twitch37 e da

porcentagem da depressão da força de contração13.

A dose limiar efetiva administrada ou a concentração plasmática para controle da

hipertermia maligna é difícil de ser determinada em suínos e eticamente impossível em

humanos13. Não obstante, estudos em suínos mostraram que 3,5 mg.kg-1 de dantrolene via

intravenosa promoveu 95% da depressão máxima da força muscular, sendo profilática e

terapêutica para o uso de halotano e suxametônio44.

Estudo multicentrico demonstrou no homem, a dose de dantrolene utilizada com

sucesso para o tratamento de hipertermia maligna foi de 2,5 mg.kg-1 45 versus 2,4 mg.kg-1 em

suínos13. Esses dados são importantes para a recomendação da dose profilática de dantrolene

de 1,0 a 2,0 mg.kg-1 4 vezes ao dia por um a dois dias no pré-operatório46.

3.3. Distribuição

Estudos em animais mostram que o dantrolene possui alto volume de distribuição com

altas concentrações nos intestinos e fígado. Ocorre interação entre dantrolene e albumina

humana in vitro em pelo menos dois sítios da proteína40.

Similar às proteínas plasmáticas, o retículo sarcoplasmático do músculo esquelético de

suínos possui duas classes de sítios de ligação ao dantrolene, uma com o dobro de afinidade

que a outra47.

3.4. Metabolismo e excreção

Neurociências


84

O dantrolene, no homem é metabolizado pelo sistema microssomial hepático,

principalmente por hidroxilação na posição 5 do anel da hidantoína, por redução do grupo

nitro e acetilação do grupo amino48,49.

O metabólito 5-hidroxidantrolene (5-OHD) apresentou aproximadamente metade da

potência do dantrolene na inibição da contração do músculo gastrocnêmio em ratos48.

Em crianças a concentração plasmática de 5-hidroxidantrolene após tratamento com

múltiplas doses de dantrolene foi 30 a 50% da concentração do dantrolene49 e 15 a 20% da

dose administrada por via oral é excretada por via renal38,49,50. Aproximadamente 79% da

droga é excretada pela urina na forma de 5-hidroxidantrolene, 18% na forma acetamido e 4%

na forma dantrolene inalterado49.

O clearance renal do 5-OHD foi estimado entre 1,8 a 7,8 L/h em voluntários sadios

após administração da dose oral de 100 mg, enquanto a eliminação fecal da droga e de seus

metabólitos foi insignificante38.

A excreção biliar de dantrolene em pacientes submetidos à colecistectomias após

administração de 100 mg de dantrolene por via oral foi menor que 1% da dose administrada50.

A meia vida de eliminação (T1/2β) do dantrolene apresentou variação entre 6 e 9 horas

com extremos em 3 e 22 horas31,37,38,49, enquanto que a de seu metabólito (5-OHD) foi de 15,5

h com extremos em 8,1 e 29,4 horas37. Grande variedade individual na meia vida de

eliminação do dantrolene ocorre, não pela diferença na eliminação do 5-OHD, mas

provavelmente dos metabólitos não detectáveis ou pela lenta eliminação final38. Estudo

farmacocinético de pacientes com hipertermia maligna a meia vida de eliminação após

administração de 2,5 mg.kg-1 em período de 10 a 30 min foi de 12 horas36.

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48. Ellis KO, Wessells FL. Muscle relaxant properties of the identified metabolites of dantrolene.

Naunyn-Schmiedeberg’s. Arch Pharmacol 1978; 301(3): 237-240.

49. Lietman PS, Haslan RHA, Walcher JR. Pharmacology of dantrolene sodium in children. Arch

Phys Med Rehabil 1974; 55: 388-392.

50. Meyler WJ, Vermeer GA, Agoston S et al. Excretion patern of dantrolene sodium and metabolites

in patients with and without cholecystectomy. Proceedings of the World Conference on Clinical

Pharmacology and Therapeutics, London, 1980; Abstract 0796.

Neurociências


88

Prevenção e tratamento de Hipertermia no Esporte

Treatment and prevention of exercise hyperthermia


Escola Paulista de Medicina / Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP.

A prevenção da Hipertermia em atletas portadores de deficiência pode ser um

problema importante na preparação destes atletas. A utilização dos padrões gerais de

prevenção contra a desidratação e o excesso de calor, com as devidas adaptações, gerou

resultados satisfatórios na Equipe Paraolímpica Brasileira.

Os atletas realizaram um período de aclimatização de 12-14 dias na fase pré –

competição, com ajustes nas cargas de treinamento e monitoração rigorosa da FC e do peso

corporal diário.

Nenhum caso de hipertermia ou desidratação aguda foi observado na competição

paraolímpica.

Os mesmos princípios podem ser usados para prevenção da hipertermia em indivíduos

de riscos, não atletas.

Neurociências


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Sociedade Civil e Hipertermia Maligna – Sempre

VivaNon – Governamental Groups and MH – Sempre Viva Group

Rogerio Firme

Tópicos abordados:

1. O que é a Sempreviva?

2. Por que Sempreviva?

3. Como foi constituída?

4. Em que consiste seu trabalho?

5. Ações políticas da Sempreviva

6. Conquistas da Sempreviva

7. Ações atuais da Sempreviva

8. Precisamos de parcerias para poder continuar nosso trabalho.

SEMPREVIVA

ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE COMBATE A HIPERTERMIA MALIGNA

Neurociências


90

Correlações clínicas, morfológicas e funcionais do músculo estriadoesquelético de pacientes que se submeteram ao teste de contratura muscularin vitro para o diagnóstico de hipertermia maligna.

Helga CA Silva1,2, Débora R Ramadan1, Ana MC Tsanaclis2, José LG Amaral1.1. Dept. Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP; 2. Dept. Patologia da Faculdade de Medicina daUSP.

Introdução. A hipertermia maligna (HM) é uma síndrome hipermetabólica desencadeada por

anestésicos voláteis halogenados e succinilcolina, em indivíduos predispostos geneticamente,

com herança autossômica dominante. A HM está relacionada principalmente ao gene RYR1

(cromossomo 19), que codifica o canal rianodina ou liberador de cálcio do retículo

sarcoplasmático do músculo esquelético. Portanto, a HM está associada a uma falência na

homeostase do cálcio nas fibras musculares, sendo caracterizada por elevação sustentada do

cálcio mioplasmático que leva à hipercontratura muscular, ao hipermetabolismo e à

hipertermia. O teste-padrão para a detecção de suscetibilidade à HM é o teste de contratura

muscular in vitro (IVCT). Nesse teste, um fragmento de biópsia muscular é conectado a um

transdutor que afere o grau de contração muscular; o músculo é, então, exposto a doses

crescentes de cafeína (C) ou halotano (H). A diferença entre a resposta do músculo de

indivíduos normais e de pessoas suscetíveis está no grau de contração alcançado e na sua

sensibilidade às drogas. O principal objetivo do presente trabalho foi analisar se as

características clínicas de um grupo de pacientes que realizou o IVCT para o diagnóstico de

HM, bem como as características morfológicas e funcionais dos seus músculos, estão

influenciando nos resultados do IVCT e, conseqüentemente, se estão ligadas à suscetibilidade

à HM.

Casuística e metodologia. Foi realizada análise retrospectiva da amostra de indivíduos

investigada no CEDHIMA (Centro de Estudo, Diagnóstico e Investigação de Hipertermia

Maligna) no período 1997-2001. Foram analisados os dados demográficos (idade, sexo) e

clínicos (antecedentes pessoais -AP- e familiares - AF, doenças associadas, exame físico e

neurológico). A seguir foram analisados os seguintes parâmetros do IVCT: área transversa,

tétano físico e químico, contração máxima nos primeiros 10 minutos e durante o teste,

concentração limiar (CL) e específica, resultado parcial de cada teste - H ou C, e resultado

global. Finalmente analisou-se o estudo anatomopatológico do músculo esquelético quanto à

percentagem de fibras I e II, alterações e diagnóstico. Os dados foram analisados quanto à

Neurociências


91

normalidade, comparados por meio dos testes do qui-quadrado e teste t, e correlacionados

com os testes de Pearson e Spearman.

Resultados. Da amostra de 63 indivíduos (14: controles, 5: dados suficientes), foram

analisados 44 pacientes (22 masculinos/22 femininos; média de idade 37+16 anos (14 a 84).

A investigação foi motivada por AP (2%) ou AF (71%) de HM anestésica, doença

neuromuscular (20%) e síndrome neuroléptica maligna (7%). Houve positividade no IVCT a

pelo menos uma das duas substâncias em 89% deles (positivos: 65%H/35%C). Alteração

mitocondrial foi o achado mais freqüente nas biópsias (38%). Houve diferença significante

entre os resultados do teste de cafeína (positivo ou negativo) e a percentagem de tipo de

fibras. Correlações significantes: idade e CL-H (p 0,0372).

Conclusões. No atual estudo, o diagnóstico de HM foi influenciado pela idade dos pacientes e

pela porcentagem do tipo de fibras musculares presentes nos fragmentos de músculo usados

para a realização do IVCT, mostrando assim a importância de se levar em conta uma idade

mínima para indicação do teste e a necessidade de padronização de um tipo de músculo para a

sua realização.

Teste de esforço cardiopulmonar na avaliação da resposta ao exercício nahipertermia maligna.

Helga CA Silva1, João J Leite2

1. Dept. Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP; Dept. Patologia da Faculdade de Medicina daUSP. 2.Serviço de Pneumologia do Instituto do Coração do HC/FMUSP.

Introdução. Hipertermia maligna anestésica, ou hipertermia maligna (HM) propriamente

dita, é uma reação hipermetabólica grave que ocorre, em pacientes geneticamente suscetíveis,

após a administração de anestésicos inalatórios halogenados e relaxantes musculares

despolarizantes tipo succinilcolina. Clinicamente, a HM caracteriza-se por hipertermia,

rigidez muscular, rabdomiólise, acidose e evolução rápida para o óbito. Pacientes suscetíveis à

HM podem raramente apresentar outras complicações, como hipertermia desencadeada por

esforço físico. Pacientes suscetíveis à HM, mesmo assintomáticos, geralmente apresentam

algum grau de doença neuromuscular, detectável por meio do exame clínico, do nível sérico

de enzimas musculares, dos estudos eletrofisiológicos, do estudo anatomopatológico, da

espectroscopia e dos testes metabólicos. Entre esses últimos estão testes dinâmicos, como o

teste de esforço cardiopulmonar (TECP), que analisa as modificações cardiovasculares,

Neurociências


92

respiratórias e metabólicas que ocorrem durante esforço físico padronizado. O objetivo deste

estudo foi: avaliar a resposta ao TECP em uma amostra de pacientes suscetíveis à HM.

Casuística e metodologia. Após consentimento informado, foram avaliados dois grupos,

controle (GC) e teste (GT). O GC foi formado por 12 indivíduos sem antecedentes de HM,

sem doenças pré-existentes, assintomáticos, com exame clínico e força muscular normais,

investigados durante avaliação de rotina anual. O GT constou de 11 pacientes com

diagnóstico de suscetibilidade à HM, estabelecido pelo teste de contratura muscular in vitro

em resposta ao halotano e à cafeína, segundo o protocolo europeu. No TECP foi utilizado o

protocolo do tipo rampa, com bicicleta como ergômetro, e carga de 7,5/10/15 w.min-1, a

depender das condições de cada indivíduo estudado. As variáveis analisadas foram potência

do trabalho desenvolvido - PT (watts), freqüência cardíaca de pico do exercício - FC

(batimentos/minuto), freqüência respiratória (incursões/minuto), ventilação minuto -VE

(litros/minuto), consumo oxigênio -VO2 (ml/min), gás carbônico expirado - VCO2 (ml/min),

quociente respiratório - QR (CO2/O2). Os dados entre os dois grupos foram comparados,

após o teste de normalidade, por meio do teste do qui-quadrado e do teste t não pareado.

Resultados. Não houve diferenças entre os grupos quanto à idade (GC: 40+12; GT 31+12,5

anos) e gênero (GC: 7femininos/5 masculinos; GT: 7/4). Da mesma forma, não houve

diferenças quanto à PT (GC:82+18%; GT: 82+21% do previsto), FC (GC:86,5+11%; GT:

83+9%), VO2 de pico de exercício (GC:89+15%; GT: 81+17%), VO2 no limiar ventilatório

(GC:57,7+9,7%; GT: 57,7+12,2%) e QR pré-teste (GC:0,86+0,06; GT: 0,86+0,15). Houve

diferença significativa entre os grupos no valor do QR de pico de exercício (GC:1,18+0,08;

GT: 1,09+0,07; p<0,01).

Conclusões. A presença de diminuição do QR de pico do exercício, em pacientes com HM,

pode resultar de vários fatores, tais como: diminuição da massa muscular, exercício

fragmentado, maior custo energético do trabalho (maior VO2 para mesma PT), utilização de

músculos habitualmente inativos e mesmo utilização preferencial de lípides pela fibra

muscular. É necessário estudar maior número de pacientes com HM por meio de outros

protocolos metabólicos e dinâmicos que possam levar a melhor discriminação das alterações

encontradas.

Neurociências


93

Triagem de mutações na região C-terminal do gene RYR1 identifica altafreqüência de formas autossômicas recessivas de Miopatia de Central Core(CCD) no Brasil.

Patrícia M Kossugue1, Viviane P Muniz1, Rita CM Pavanello1, Mayana Zatz1, Helga CSilva2, Juliana G Giannetti3, Júlia FO Paim 4, Mariz Vainzof1.1) Centro de Estudos do Genoma Humano, IBUSP; 2-) Depto. de Patologia, FMUSP; Depto de Anestesiologia,UNIFESP; 3) UFMG, Belo Horizonte, MG; 4) RSHAL, Belo Horizonte, MG.

A miopatia de Central Core (CCD) é associada à hipotonia neonatal, fraqueza muscular

lentamente progressiva, possíveis deformidades ósseas e susceptibilidade à Hipertermia

Maligna (HM). O achado histológico predominante na biópsia muscular é a presença de

“cores”, lesões dos sarcômeros localizadas centralmente, ou não no interior da fibra

muscular. O primeiro gene responsável identificado, RYR1 (19q13), codifica o canal de

liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático. O gene é muito grande, composto por mais

de 160 kb, contendo 106 exons, o que dificulta significativamente o seu estudo.

Recentemente, verificou-se que a região terminal do gene agrega grande parte das mutações

já descritas em pacientes com CCD. Na grande maioria das famílias descritas, o padrão de

herança é autossômico dominante. Apenas quatro famílias com herança autossômica

recessiva (AR) foram descritas, sendo que duas delas apresentam quadro clínico muito grave.

Estamos realizando uma triagem de mutações no gene RYR1 em pacientes com CCD

pertencentes a 9 famílias brasileiras. O estudo molecular está sendo realizado em DNA

genômico. Os exons 94 a 106 são amplificados por PCR, a detecção das mutações está sendo

feita por técnica de SSCP, e a confirmação das alterações encontradas, por sequenciamento

automático das amostras.

Até a presente data, a análise de 3 exons (94, 101 e 102) foi finalizada. Identificamos 6

mutações (3 descritas e 3 novas) em 5 das famílias estudadas. Além disso, identificamos 2

famílias com 3 pacientes moderadamente afetados portadores de mutações em ambos alelos

do gene RYR1, indicando um padrão de herança autossômico recessivo. Constatamos em um

dos pacientes a mutação V4849I em homozigose. Os pais são consangüíneos e ambos

portadores assintomáticos da mutação. Os 2 pacientes da segunda família são heterozigotos

compostos para duas mutações novas (R4558Q/A4846V) transmitidas por cada um dos pais

assintomáticos. As 2 mutações recém descritas não foram encontradas em 100 cromossomos

normais; além disso, estão localizadas em regiões evolutivamente conservadas. Estes dados

favorecem a possibilidade dessas mutações serem patogênicas.

Neurociências


94

A identificação de 2/5 famílias com herança autossômica recessiva, sugere que este padrão

de herança possa ser mais freqüente do que esperado, e poderia explicar a falta de

penetrância e a expressividade muito variável observada em portadores de mutações neste

gene em algumas famílias. Assim, mutações descritas em indivíduos assintomáticos e

consideradas como não-patogênicas podem ser potencialmente responsáveis por um quadro

de miopatia quando presente em ambos alelos, em homozigose ou hetorozigose composta.

Além disso, deve-se considerar o risco de susceptibilidade à Hipertermia Maligna nos pais

heterozigotos assintomáticos.

O estudo de mutações no gene RYR1 é muito importante para o diagnóstico de pacientes,

para o aconselhamento genético e melhor caracterização da Miopatia de Central Core. O

presente estudo irá permitir estimar a proporção de mutações no gene RYR1 na população

estudada. Além disso, a identificação destas mutações irá permitir uma análise mais

detalhada de seu efeito, relacionando-as com os padrões de “cores” observados nas biópsias

musculares dos respectivos pacientes. A correlação genótipo/fenótipo é de fundamental

importância para a compreensão do mecanismo fisiopatológico da miopatia CCD.

FAPESP-CEPID, CNPq, PRONEX.

Neurociências


95

NORMAS PARA PUBLICAÇÃOA Revista Neurociências é voltada à Neurologia e às ciênciasafins. Publica artigos de interesse científico e tecnológico,realizados por profissionais dessas áreas, resultantes de estudosclínicos ou com ênfase em temas de cunho prático. São aceitosartigos em português, inglês e espanhol. Os artigos devem serinéditos e fica subentendido que serão publicadosexclusivamente nesta revista, com o que se comprome em seusautores. O Corpo Editorial da revista reserva-se o direito deavaliar, aceitar ou recusar artigos. Quando aceitos, sugerirmodificações para aprimorar seu conteúdo, se necessário,aperfeiçoar a estrutura, a redação e a clareza do texto. Parapublicação, será observada a ordem cronológica de aceitação dosartigos. Os artigos são de responsabilidade de seus autores.Submissão do artigo: os artigos devem ser encaminhados aoEditor Chefe em disquete mais três cópias do texto originaldigitado ou via e-mail e poderão ser utilizados editores de texto“Word”, alternativamente no formato “doc”. Adotar asrecomendações abaixo.Título: em português e em inglês ou espanhol e em inglês,sintético e restrito ao conteúdo, mas contendo informaçãosuficiente para catalogação. A Revista prefere títulosinformativos.Autor(es): referir nome(es) e sobrenome( s) do modo comopreferir para indexação, seu grau e posição. Referir a instituiçãoem que foi feita a pesquisa que deu origem ao artigo. Referir otítulo maior de cada autor ou grupo de autores, ex.: 1- Professor-adjunto, 2- Pós-graduando, 3- Residente. Identificar o autor eendereço para correspondência.Resumo e Summary Summary: devem permitir uma visãopanorâmica do trabalho, contendo objetivos, métodos, resultadose conclusões. Não exceder 200 palavras. Orientamos os autores aproduzirem resumos estruturados.Unitermos e Keywords: Máximo de 6 (seis), referir após oResumo e o Summary, respectivamente. Como guia, consultedescritores em ciências da saúde (http://decs.bireme.br).Texto: apresentar a matéria do artigo seqüencialmente:introdução, material (casuística) e método, resultados,comentários (discussão e conclusões), referências bibliográficas,eventualmente agradecimentos, suporte financeiro. Não repetirno texto dados que constem em tabelas e ilustrações.Quadros, Gráficos e Tabelas: até cinco, apresentadas empáginas separadas e no final do texto. Em cada uma, devemconstar seu número de ordem, título e legenda.Figuras: até duas ilustrações com tamanho não superior a 6 cmx 9 cm cada uma. Fotos em preto e branco bem contrastadas;eventuais detalhes com setas, números ou letras. Identificar cadailustração com seu número de ordem, nome do autor e do artigo,com etiqueta colada no verso e nela marcada na parte superior.Não grampear e nem colar as ilustrações, embalar cada uma emseparado. Encaminhar separadamente as respectivas legendas.Ilustrações reproduzidas de textos já publicados devem seracompanhadas de autorização de reprodução, tanto do autorcomo da publicadora. Ilustrações em cores podem serpublicadas; dado seu custo elevado, será de responsabilidade dosautores, assim como o custo por número de tabelas e ilustraçõesacima dos mencionados e desde que sua publicação sejaautorizada pela editora. O material recebido não será devolvidoaos autores. Manter os negativos destas.Referências: Até cerca de 30 (para artigos originais ou deatualização), restritas á bibliografia essencial ao conteúdo doartigo. Para artigos de revisão, até 100 referências. Todos os

autores e trabalhos citados no texto devem constar na listagemde referências bibliográficas. No texto, as citações devem seguiro sistema numérico, isto é, são numerados por ordem de suacitação no texto, utilizando-se números arábicossobrescritossegundo o estilo Vancouver(www.icmje.org). Porexemplo: “....o horário de ir para a cama e a duração do sono nainfância e adolescência6-12,14,15.” As referências devem serordenadas consecutivamente na ordem na qual os autores sãomencionados no texto. Listar todos os autores no máximo de 6,quando forem 7 ou mais, listar os 3 primeiros seguidos de “etal.”.a) Artigos: Autor(es). Título do artigo. Título do periódico(abreviados de acordo com o Index Medicus) ano; volume:página inicial – final. Ex.: Wagner ML, Walters AS, Fisher BC.Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in adultswith restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1499-504.b) Livros: Autor(es) ou editor(es). Título do livro. Edição, senão for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local depublicação: editora, ano, total de páginas. Ex.: Ferber R, KrigerM. Principles and practice of sleep medicine in the child.Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1995, 253p.c) Capítulos de livros: Autor(es) do capítulo. Título do capítulo.In: Editor(es) do livro. Título do livro. Edição, se não for aprimeira. Tradutor(es), se for o caso. Local de publicação:editora, ano, página inicial e página final. Ex.: Stepanski EJ.Behavioral Therapy for Insomnia. In: Kryger MH; Roth T,Dement WC (eds). Principles and practice of sleep medicine. 3rded. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, p.647-56.d) Resumos: Autor(es). Título. Periódico ano; volume(suplemento e seu número, se for o caso): página(s). Quando nãopublicado em periódico: Título da publicação. Cidade em que foipublicada: editora, ano, página(s). Ex.: Carvalho LBC, Silva L,Almeida MM, et al. Cognitive dysfunction in sleep breathingdisorders children. Sleep 2003; 26(Suppl):A135.e) Comunicações pessoais só devem ser mencionadas no textoentre parênteses.f) Tese: Autor. Título da obra, seguido por (tese) ou(dissertação). Cidade: instituição, ano, número de páginas. Ex.:Fontes SV. Impacto da fisioterapia em grupo na qualidade devida de pacientes por AVCi (Tese). São Paulo: UNIFESP, 2004,75p.g) Documento eletrônico: Título do documento. Endereço naInternet, data e hora do acesso. Ex.: Agentes dopaminérgicos notratamento da Síndrome das Pernas Inquietas. Diponível no site:http:// www.sindromedaspernasinquietas.com.br, acessado em10/05/2005, às 14h.Categoria: O próprio autor deve indicar a qual categoriapertence seu texto.a) artigo originalb) artigo de revisãoc) artigo de atualizaçãod) relato de casoEndereço para submissão de artigos para revista Neurociências:Prof.Dr. Gilmar Fernandes do Prado – Editor ChefeR: Cláudio Rossi, 394 – Jardim da GlóriaSão Paulo - SP - BrasilCEP: 01547-000Telefone/fax: 5081-6629E-mail: [email protected]@yahoo.comhttp://www.unifesp.br/dneuro