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ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE HIDRÓGENO CATALIZADA

POR ACETATO DE COBRE O DE PALADIO

Ana Martínez Asencio

www.ua.es

www.eltallerdigital.com

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS

NITROGENADOS POR AUTOTRANSFERENCIA DE

HIDRÓGENO CATALIZADA POR ACETATO DE

COBRE O DE PALADIO

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante

presentada por la licenciada:

ANA MARTÍNEZ ASENCIO

Alicante, Diciembre de 2013

V.º B.º de los Directores

Fdo.: Miguel Yus Astiz Fdo.: Diego José Ramón Dangla

Catedrático de Química Orgánica Catedrático de Química Orgánica

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante

Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549 Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]

DIEGO A. ALONSO VELASCO, Director del Departamento de

Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

CERTIFICA:

Que la presente memoria titulada “Alquilación de compuestos

nitrogenados por autotransferencia de hidrógeno catalizada por acetato de cobre o

de paladio” presentada por la Licenciada Dña. Ana Martínez Asencio para aspirar

al grado de Doctor en Química, ha sido realizada en este departamento bajo la

dirección de los Doctores Miguel Yus Astiz y Diego José Ramón Dangla.

Alicante, Diciembre de 2013

Diego A. Alonso Velasco

A toda la gente importante en mi vida,

en especial, a mis padres.

PRÓLOGO

Prólogo

11

Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto

de las siguientes publicaciones:

“Copper(II) acetate-catalyzed one-pot conversion of aldehydes into

primary amides through a Beckmann-type rearrangement”. A. Martínez-Asencio,

M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron, 2012, 3948-3951.

“N-Alkylation of poor nucleophilic amines and derivatives with alcohols

bya hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II) acetate: scope and

mechanistic considerations”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón,

Tetrahedron, 2011, 3140-3149. Reconocido como uno de los 10 artículos más

citados de Tetrahedron.

“Palladium(II) acetate as catalyst for the N-alkylation of aromatic

amines, sulfonamides and related nitrogenated compounds with alcohols by a

hydrogen autotransfer process”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón,

Synthesis-Stuttgart , 2011, 3730-3740.

“N-Alkylation of poor nucleophilic amine and sulfonamide derivatives

with alcohols by a hydrogen autotransfer process catalyzed by copper(II)

acetate”. A. Martínez-Asencio, M. Yus, D. J. Ramón, Tetrahedron Letters, 2010,

325-327. Reconocido como uno de los 25 artículos más citados de Tetrahedron y

reseñada en Synfacts, 2010, 343-343.

La investigación incluida en esta memoria ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e

Innovación (CTQ2011-24151) y por una beca de carácter predoctoral concedida por la

Universidad de Alicante.

RESUMEN

SUMMARY

RESUM

Resumen 15

En la presente memoria se describe el desarrollo y empleo de

metodologías para la síntesis de diferentes compuestos nitrogenados.

En el primer capítulo se llevaron a cabo reacciones catalizadas por

acetato de cobre(II). Se estudió la alquilación de aminas, carboxamidas,

fosfinamidas y sulfonamidas a través de un proceso de autotransferencia de

hidrógeno, empleando alcoholes como fuente del electrófilo. También se

desarrollaron metodologías para la síntesis de aminas secundarias, mediante la

reacción aza-Wittig indirecta, y para la síntesis de amidas primarias, a través de

un reordenamiento de tipo Beckmann a partir de aldehídos.

En el segundo capítulo se estudiaron reacciones catalizadas por acetato

de paladio(II). Se diseñó un protocolo de alquilación de aminas, tanto por un

proceso de autotransferencia de hidrógeno como a través de la reacción aza-

Wittig indirecta, y se comprobó la selectividad de este protocolo para la

alquilación de carboxamidas y, especialmente, sulfonamidas.

Summary

16

The present work describes the development and use of different

methodologies for the synthesis of nitrogenous compounds.

In the first chapter, different reactions catalyzed by copper(II) acetate

were performed. The alkylation of amines, carboxamides, fosfinamides and

sulfonamides through a hydrogen autotransfer process, using alcohols as the

source of electrophile was studied. Also, the synthesis of secondary amines by a

indirect aza-Wittig reaction, and for the synthesis of primary amides, via a

Beckmann rearrangement from aldehydes, was accomplished by a copper(II)

acetate catalyzed process.

In the second chapter, similar reactions catalyzed by palladium(II)

acetate were studied. A protocol was designed for the alkylation of amines by

both a hydrogen autotransfer process or by through an indirect aza-Wittig

reaction. And the selectivity of the process for the alkylation of carboxamides

and especially sulfonamides was established.

Resum

17

En aquest treball es descriu el desenvolupament i l´ús de diferents

metodologies per a la síntesi de compostos nitrogenats.

En el primer capítol es va dur a terme el disseny de reaccions catalitzades

per acetat de coure(II). Es va estudiar lálquilació d'amines, carboxamides,

fosfinamides i sulfonamides a través d'un procés de autotransferència d'hidrogen,

emprant alcohols com a reactius de partida. També es van desenvolupar

metodologies per a la síntesi d'amines secundàries, mitjançant la reacció aza-

Wittig indirecta, i per a la síntesi de amides primàries, a través d'un reordenament

de Beckmann a partir d'aldehids.

En el segon capítol es van estudiar reaccions catalitzades per acetat de

pal·ladi(II). Es va dissenyar un protocol dálquilació d'amines, tant per un procés

de autotransferència d'hidrogen, com a través de la reacció aza-Wittig indirecta. I

es va establir un mètode per autotransferència d'hidrogen, altament efectiu, per la

alquilació de carboxamides i, especialment, sulfonamides.

PREFACIO

Prefacio

21

En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante,

desde el año 2004, se viene desarrollando una nueva línea de investigación en el

campo de la formación de enlaces C-C y C-N a través de un proceso de

autotransferencia de hidrógeno, una estrategia sintética altamente eficiente y

respetuosa desde el punto de vista medioambiental.

La presente memoria está inspirada en esta aproximación sintética, y en

base a ello se justifica el diseño de protocolos simples y económicos para la

formación de enlaces C-N, con el fin de generar compuestos nitrogenados, cuyo

interés reside especialmente en su papel como reactivos de partida para la

producción de fármacos y compuestos bioactivos.

Lo que antecede puede justificar el orden expositivo que sigue:

I. INTRODUCCIÓN

II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

CAPÍTULO I: “Reacciones catalizadas por acetato de cobre(II)”

CAPÍTULO II: “Reacciones catalizadas por acetato de

paladio(II)”

III. PARTE EXPERIMENTAL

IV. CONCLUSIONES

V. BIOGRAFÍA*

VI. ÍNDICE

* A lo largo de la presente memoria las referencias bibliográficas han sido recogidas como notas

a pie de página de manera continua.

INTRODUCCIÓN

Introducción

25

1. Síntesis de compuestos nitrogenados

La síntesis de las moléculas orgánicas1 empleando metodologías que sean

eficientes, selectivas e inocuas desde el punto de vista medioambiental, es uno de

los retos más grandes que se le plantea hoy día a la Química Orgánica.2

Sintetizar moléculas que contengan átomos de nitrógeno, y en especial

grupos amino, es un objetivo de gran importancia debido al papel de este tipo de

compuestos como reactivos de partida en la industria farmacéutica y

agroquímica, así como a su participación en numerosos procesos biológicos. En

particular, las aminas secundarias presentan actividades fisiológicas muy

interesantes, por lo que son importantes farmacóforos en numerosos compuestos

biológicamente activos.3

Esta gran importancia ha hecho que existan numerosas aproximaciones a

su síntesis. En el Esquema 1 se presenta una breve clasificación de los principales

métodos para la formación de aminas secundarias. Sin embargo, estos métodos

son a menudo problemáticos debido a las duras condiciones de reacción,

rendimientos generalmente pobres y/o bajas selectividades, como se comentará

brevemente.

1 a) S. L. Schreiber, Science, 2000, 287, 1964-1969; b) D. R. Spring, Org. Biomol. Chem., 2003,

1, 3687-3870; c) M. D. Burke, S. L. Screiber, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 46-58; d) P.

Arya, R. Joseph, Z. Gan, B. Rakic, Chem. Biol., 2005, 12,163-180; e) S. Fergus, A. Bender, D.

R. Spring, Curr. Opin. Chem. Biol., 2005, 9, 304-309; f) K. Itami, J.-I. Yoshida, Chem. Eur. J.,

2006, 12, 3966-3974.

2 a) J. O. Metzger, M. Eissen, C. R. Chim., 2004, 7, 569-581; b) J. F. Jenck, F. Agterberg, M. J.

Droescher, Green Chem., 2004, 6, 544-556; c) G. Parthasarathy, R. Hart, E. Jamro, Ed.: L.

Miner, Clean Technol. Environ. Policy, 2005, 7, 219-229.

3 R. N. Salvatore, C. H. Yoon, K. W. Jung, Tetrahedron, 2001, 57, 7785-7811.

Introducción

26

Esquema 1

El método más clásico, para la síntesis de N-alquilaminas, es la reacción

de aminas con haluros de alquilo.4 Sin embargo, empleando este método es muy

difícil controlar la selectividad de la reacción, obteniéndose productos de

polialquilación, debido al aumento de la nucleofilia y de la basicidad de la amina

después de la primera alquilación. También, hay que señalar que los haluros de

alquilo son generalmente tóxicos por lo que no es muy recomendable su uso de

forma generalizada.3 Otros procesos, como las adiciones tanto nucleófilas,

3 como

radicalarias3 o reductivas,

5 pueden ser utilizados, alcanzando también buenos

rendimientos, pero presentan a su vez problemas similares y un espectro de

sustratos de partida aún mucho más limitado. Además, del problema extra que

supone trabajar con iminas que son generalmente muy inestables.

4 M. B. Smith, J. March, En Advanced Organic Chemistry; Ed.: Wiley, New York, 2001; 5ª edn.,

pp 499-510.

5 a) W. S. Emerson, En Organic Reactions; Ed.: E. Adams, Wiley-Interscience, New York,

1948, pp 175-255. b) G. W. Gribble, Chem. Soc. Rev., 1998, 27, 395-404.

Introducción

27

El problema de quimioselectividad, que se presenta en la síntesis de

aminas, se ha resuelto empleando reactivos electrofílicos que, al contrario de los

haluros de alquilo, originan productos menos reactivos que la amina de partida.

Estos electrófilos alternativos a los haluros de alquilo suelen ser haluros de acilo,

aldehídos, esteres y cetonas. Las amidas no son tan nucleofílicas y la reacción de

N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad. Sin embargo, la amida

obtenida en el proceso anterior tiene que ser reducida con reactivos como

hidruros de aluminio o borohidruros. En el caso de emplear borohidruros se suele

requerir la presencia de aditivos, tales como ácidos de Lewis o Brønsted. Todo lo

anterior hace que esta aproximación de síntesis tampoco sea muy deseada.

Tras la crisis del petróleo, la sociedad tomó conciencia del límite de los

recursos planetarios. Pero es en las últimas décadas, cuando ha surgido la presión

real por desarrollar métodos sostenibles desde el punto de vista medioambiental,

minimizando el número de residuos, el uso de disolventes, evitando el uso de

productos nocivos, etc. Para evaluar el impacto medioambiental de una reacción

existen diferentes parámetros, con sus correspondientes ecuaciones.6 Uno de

estos parámetros es la llamada eficiencia atómica (E. A.), que da una rápida idea

del porcentaje de materia inicial que se incorpora en el producto final, así como

de la cantidad de residuos que se deben reciclar (Ecuación 1).

Ecuación 1

Según esta ecuación, la presencia de grupos salientes de gran peso

molecular, el uso de reactivos en cantidades estequiométricas que solo transfieren

6 a) R. A. Sheldon Green Chem., 2007, 9, 1273-1283; b) R. A. Sheldon Chem. Commun., 2008,

3352-3365.

Introducción

28

una pequeña porción de átomos al producto final, la necesidad de emplear

catalizadores de gran peso molecular o en gran porcentaje, etc., hace que la

eficiencia atómica disminuya. Cabe señalar que la eficiencia atómica de las

metodologías para la producción de aminas secundarias, anteriormente

comentadas, es muy baja.

Por esto, en los últimos años, el interés en este campo se ha centrado en

llevar a cabo dichas reacciones de forma catalítica, destacando entre otros

métodos, las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por paladio y cobre,7 las

hidroaminometilaciones8 y, en especial, las hidroaminaciones.

9 Sin embargo,

estos métodos también presentan ciertos problemas. Así, por ejemplo, la

hidroaminación de alquinos y olefinas muestra una aplicabilidad limitada, debido

al bajo carácter electrofílico del reactivo nitrogenado y la existencia, o posible

síntesis, de la olefina correspondiente. Por ejemplo, no es posible realizar el

proceso de metilación, bencilación, etc., con este protocolo de reacción ya que no

existe la olefina requerida. Además, la regioselectividad de la adición a la olefina

no siempre es buena, o no es la adecuada.

Respecto a las aminaciones de haluros de arilo catalizadas por metales

cabe destacar que la forma más común para sintetizar arilaminas por este método

es empleando como nucleófilo amoniaco o hidróxido de amonio, bajo

7 a) S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholz, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 23-39; b)

J. F. Hartwig, Synlett, 2006, 1283-1294; c) O. Navarro, N. Marion, J. Mei, S. P. Nolan, Chem.

Eur. J., 2006, 12, 5142-5148. d) Y. Aubin, C. Fischmeister, C. M. Thomas, J.-L. Renaud,

Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 4130-4145.

8 a) D. Crozet, M. Urrutigoity, P. Kalck, Chem. Cat. Chem., 2011, 3, 1102-1118.; b) M. Ahmed,

A. B. Seayad, R. Jackstell, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 10311-10318; c) L.

Routaboul, C. Buch, H. Klein, R. Jackstell, M. Beller, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7401-7405;

d) K.-S. Muller, F. Koc, S. Ricken, P. Eilbracht, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 826-835.

9 a) J. Seayad, A. Tillack, C. G. Hartung, M. Beller, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 795-813; b) J.

F. Hartwig, Pure Appl. Chem., 2004, 76, 507-516; c) K. C. Hultzsch, D. V. Gribkov, J. F.

Hampel, J. Organomet. Chem., 2005, 690, 4441-4452; d) T. M. Müller, K. C. Hultzsch, M.

Yus, F. Foubelo, M. Tada, Chem. Rev., 2008, 108, 3795-3892.

Introducción

29

condiciones de alta temperatura y presión. Debido a su gran abundancia y bajo

coste, el amoníaco ha sido considerado como uno de los productos químicos

básicos más interesantes, y por lo tanto, sería muy conveniente utilizarlo para

sintetizar aminas. Sin embargo, el uso directo de amoniaco en estas reacciones es

complicado por varias cuestiones. En primer lugar, por la generación de especies

catalíticamente inactivas por desplazamiento de los ligandos auxiliares del centro

metálico, y en segundo por la falta de control de la reacción bajo condiciones

básicas, debido a la competencia entre el producto de arilado más reactivo y el

amoníaco restante, lo que resulta en la formación de cantidades considerables de

diaril y triaril aminas. Además, aunque los complejos de paladio han demostrado

ser efectivos en la producción de aminas secundarias y terciarias, el número de

catalizadores de paladio para la aminación de haluros de arilo primarios son

escasos. Los esfuerzos para obviar estas limitaciones se han centrado en el uso de

equivalentes sintéticos del amoniaco, incluyendo iminas, amidas y también alil-,

bencil-, o silil-aminas. A pesar de todo, el uso de estos reactivos incrementa el

coste del proceso, aumenta el número de residuos y, además, requiere una etapa

de escisión adicional para liberar la arilamina primaria.

La hidrometilaminación es una estrategia interesante desde el

punto de vista de la eficiencia atómica. Los mayores inconvenientes observados

son debidos a las diversas reacciones secundarias que pueden ocurrir con los

productos intermedios. De hecho, bajo las condiciones de reacción, alcanos y

alcoholes pueden ser obtenidos después de la hidrogenación del alqueno de

partida y del aldehído producido. Además, los aldehídos también pueden

conducir a productos de condensación aldólica, que pueden reaccionar con la

amina para dar subproductos no deseados.

Introducción

30

Un protocolo que ha despertado mucho interés, en este ámbito, es el

proceso de autotransferencia de hidrógeno (Esquema 2),10

mediante el cual un

reactivo típicamente nucleófilo, como es un alcohol, que presenta características

como su fácil manipulación, bajo precio y, generalmente, inocuidad, puede ser

transformado en un aldehído altamente electrófilo. Este aldehído puede ahora

reaccionar con diferentes nucleófilos, en este caso con aminas, para generar las

correspondientes iminas, cuya reducción genera la amina alquilada esperada, y

agua como único residuo. El hecho de que el único subproducto sea agua hace

que la eficiencia atómica de la reacción sea de las más altas posibles. Además, al

ser el subproducto totalmente inocuo, resulta ser una estrategia adecuada desde el

punto de vista medioambiental.

Esquema 2

Desde el punto de vista de la eficiencia atómica, solo la hidroaminación

es competitiva con esta metodología, pero la autotransferencia de hidrógeno

presenta ciertas ventajas, como son la simplicidad del protocolo, la general

disponibilidad de los reactivos de partida y la gran variedad de catalizadores que

permiten llevar a cabo este proceso.

10 a) G. Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2358-2364; b) M. H. S.

A. Hamid, P. A. Slatford, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 1555-1575 c) G.

Guillena, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Rev., 2010, 110, 1611-1641.

Introducción

31

2. La autotransferencia de hidrógeno

El proceso de autotransferencia de hidrógeno,11

también llamado

préstamo de hidrógeno12

o sistema de autoabastecimiento de hidrógenos

activos,13

se puede considerar una reacción de tipo dominó14

que puede seguir

dos caminos ligeramente distintos.

Uno de ellos se denomina activación del producto intermedio (Esquema

3), y comienza con la activación de un primer reactivo, R1-H, mediante la

abstracción de hidrógeno por parte del catalizador. El reactivo generado, R1,

presenta las cualidades que le permiten reaccionar con el compuesto R2 de forma

espontánea, dando lugar a un producto intermedio estable, P, que actúa como

aceptor de hidrógeno regenerando el catalizador y obteniéndose el producto final,

P-H.

Esquema 3

11 R. Martínez, G. J. Brand, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 3683-3686.

12 M. G. Edwards, J. M. J: Williams, Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41, 4740-4743.

13 F. Hoshino, H. Kimura, K. Matsutani, Chem. Abstr., 1980, 92, 41325c; Ger. Offen. Patent

DE2907869, 1979.

14 a) L. F. Tietze, U. Beifuss, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 1993, 32 (2), 131-163; b) L. F. Tietze,

Chem. Rev., 1996, 96, 115-136; c) L. F. Tietze, A. Modi, Med. Res. Rev., 2000, 20, 304-322; d)

H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 1619-1665; e) H. Pellissier, Tetrahedron, 2006, 62, 2143-

213; f) F. Liéby-Muller, C. Simon, T. Constantieux, J. Rodriguez, QSAR Comb. Sci., 2006, 25,

432-438.

Introducción

32

La segunda variante del proceso se denomina de activación del reactivo15

(Esquema 4). Es muy similar a la primera y comienza también con la abstracción

de hidrógeno de uno de los reactivos, R1-H, por parte del catalizador, pero en este

caso el otro reactivo, R2, necesita ser activado por el intermedio Cat-H, dando

lugar a la especie Cat-R2-H que reacciona con R

1, para dar lugar al producto final

(P-H) y regenerar el catalizador.

Esquema 4

La química de los alcoholes esta generalmente dominada por la

nucleofilia del oxígeno, aunque existen algunos ejemplos en los que la adición

de un ácido, tanto de Brønsted como de Lewis, genera especies electrofílicas

catiónicas, pero tanto los alcoholes de partida, como los nucleófilos que se

pueden utilizar en estas reacciones están muy limitados. Gracias a la estrategia

de la autotransferencia de hidrógeno los alcoholes pueden utilizarse para una

gama más amplia de reacciones, que solo está disponible para compuestos

carbonílicos. En particular, los aldehídos y cetonas son generalmente buenos

electrófilos, que se pueden someter a una serie de transformaciones, incluyendo

la adición de nucleófilos duros para formar enlaces C-C (RMgX, RLi, etc),

formación de alquenos (reacción de Wittig, condensación aldólica, etc) y la

15 a) J. F. Bower, E. Skucas, R. L. Patman, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 15134-

15135; b) I. S. Kim, M. J. Krische, Org. Lett., 2008, 10, 513-515; c) I. S. Kim, M.-Y. Ngai, M.

J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 6340-6341; d) F. Shibahara, M. J. Krische, Chem.

Lett., 2008, 37, 1102-1106; e) F. Shibahara, J. F. Bower, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc.,

2008, 130, 14120-14122.

Introducción

33

formación de iminas. Los compuestos de carbonilo también pueden actuar como

C-nucleófilos a través de sus enoles o enolatos, mientras que estas vías de

reacción no están disponibles a partir de alcoholes.

La alquilación de aminas usando alcoholes, con pérdida de agua, es un

proceso termodinámicamente favorecido, donde la pérdida de un enlace

carbono-oxígeno para formar un enlace carbono-nitrógeno se compensa con la

ganancia de un enlace oxígeno-hidrógeno a partir de un enlace nitrógeno-

hidrógeno.16

De hecho, la viabilidad de esta reacción ya se demostró en 1901,

cuando se llevó a cabo la alquilación de anilina usando diferentes alcóxidos de

sodio.17

Hay que señalar que la aminación directa de alcoholes también se puede

producir a través de una proceso de sustitución nucleofílica del grupo hidroxilo

por aminas, en la que la etapa de deshidratación esta favorecida por la presencia

de un ácido de Lewis o por la formación de un complejo con metales de

transición. Sin embargo, la metodología de la autotransferencia de hidrógeno

sucede a través de la deshidrogenación del grupo hidróxilo catalizada por

metales, lo que permite llevar a cabo el proceso a temperaturas más bajas,

además de ampliar el abanico de posibles sustratos.

La transferencia de hidrógeno catalizada por un metal fue observada por

primera vez por Knoevenagel,18

pero su aplicación en Síntesis Orgánica sólo fue

significativa a partir de los años 30, con la introducción de la reacción de

Meerwein-Ponndorf-Verley19 y, más tarde, con la oxidación de Oppenauer,

20

16 J. Pašek, P. Kondelik, P. Richter, Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 1972, 11, 333-337

17 J. U. Nef, Liebigs Ann. Chem., 1901, 318, 137-230

18 E. Knoevenagel, B. Bergdolt, Chem. Ber., 1903, 36, 2857-2860.

19 a) C. F. Graauw, J. A. Peters, H. van Bekkum, J. Huskens, Synthesis, 1994, 10, 1007-1017; b) J.

S. Cha, Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 1032-1053.

Introducción

34

ambas catalizadas por alcóxidos de aluminio. Desde entonces, otros muchos

metales han sido ampliamente estudiados, en particular los de los últimos grupos

de los metales de transición, para su aplicación en la reducción por transferencia

de hidrógeno21

y sus variantes asimétricas.22

Estos metales de transición, con gran capacidad de transferir hidrógeno,

son los que más se han utilizado como catalizadores en las reacciones

autotransferencia de hidrógeno, tanto en procesos de C-alquilación,10

como en los

relativos a la N-alquilación.10

Hasta la fecha, desde la aparición de los

catalizadores homogéneos introducidos por los grupos de Grigg23

y Watanabe,24

han aparecido un gran número de catalizadores basados en sistemas derivados de

distintos metales de transición, como manganeso,25

rutenio,26

paladio,27

iridio28

o

platino,29

que han llevado a cabo esta transformación en fase homogénea, y en

algunos casos en heterogénea.

20 M. J. Fuchter, En Name Reactions for Functional Group Transformations; Eds.: J. Li, J. Jack,

E. J. Corey, Wiley-Interscience: Hoboken, New Jersey, 2007, pp 265-273.

21 a) G. Zassinovich, G. Mestroni, S. Gladiali, Chem. Rev., 1992, 92, 1051-1069 b) S. Burling, M.

K. Whittlesey, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 591-594.

22 a) M. J. Palmer, M. Wills, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 2045-2061; b) S. Gladiali, E.

Alberico, Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 226-236; c) J. -E. Bäckvall, J. Organomet. Chem., 2002,

652, 105-111; d) J. S. M. Samec, J. -E. Bäckvall, P. G: Andersson, P. Brandt, Chem. Soc. Rev.,

2006, 35, 237-248.

23 R. Grigg, T. R. B. Mitchel, S. Sutthivaiyakit, N. Tongpenyai, J Chem. Soc. Chem. Commun.,

1981, 611-612.

24 Y. Watanabe, Y. Tsuji, Y. Ohsugi, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2667-2670.

25 X. Yu, C. Liu, L. Jiang, Q. Xu, Org. Lett., 2011, 13, 6184-6187.

26 a) J. He, J. W. Kim, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 9888-9891;

b) H. Li, X. Wang, F. Huang, G. Lu, J. Jiang, Z.-X. Wang, Organometallics, 2011, 30, 5233-

5247; c) F. E. Fernández, M. C. Puerta, P. Valerga, Organometallics, 2012, 31, 6868-6879.

27 Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.

28 a) P. Fristrup, M. Tursky, R. Madsen, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2569-2577; b) A.

Bartoszewicz, R. Marcos, S. Sahoo, A. K. Inge, X. Zou, B. Martín-Matute, Chem. Eur. J.,

2012, 18, 14510-14519; c) H.-Y. Kuo, Y.-H. Liu, S.-M. Peng, S.-T. Liu, Organometallics,

2012, 31, 7248-7255.

29 W. He, L. Wang, C. Sun, K. Wu, S. He, J. Chen, P. Wu, Z. Yu, Chem. Eur. J., 2011, 17, 13308-

13317.

Introducción

35

Obviamente, el uso de estos metales como catalizadores está limitado

debido a su precio elevado y a la necesidad de emplear ligandos estabilizadores

de los mismos.30

En este sentido, algunos catalizadores de cobre, mucho más

económicos, han demostrado ser bastante eficientes en la N-alquilación de

aminas en procesos heterogéneos

2.1. Cobre como catalizador del proceso de N-alquilación

Los catalizadores de cobre han recibido mucha atención, tanto a nivel

académico, como industrial, por su disponibilidad, precio, actividad, eficiencia,

baja toxicidad y el amplio rango de reacciones que son capaces de catalizar. 31

Hay que señalar que cuando se empezó esta investigación no existían ejemplos

de complejos de cobre en fase homogénea que catalizasen el proceso de N-

alquilación, aunque si había diferentes ejemplos de sistemas heterogéneos que

mostraban cierta actividad.

El cobre metálico y sus óxidos han sido utilizados como catalizadores en

fase heterogénea para la preparación de pirazina, a través de la autotransferencia

de hidrógeno, a partir del 2-aminoetanol en un reactor de flujo continuo. Sin

embargo, el rendimiento obtenido fue muy bajo, incluso a temperaturas de 300

ºC. Además, a las pocas horas de reacción, probablemente debido a su reducción,

el cobre perdía su actividad.32

Para evitar este problema se han introducido otros sistemas de cobre,

como por ejemplo el catalizador llamado cromita de cobre-bario (CuCr2O4-

BaCr2O4), que aumentaba la capacidad de adsorber y almacenar hidrógeno,

30 a) D. Hollman, A. Tillack, D. Michalik, R. Jackstell, M. Beller, Chem. Asian J., 2007, 2, 403-

410; b) K. -i. Fujita, Y. Enoki, R. Yamaguchi, Tetrahedron, 2008, 64, 1943-1954; c) B. Blank,

M. Madalska, R. Kempe, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 749-758; d) A. Tillack, D. Hollmann,

D. Michalik, M. Beller, Tetrahedron. Lett., 2006, 47, 8881-8885.

31 a) A. E. Wendlandt, A. M. Suess, S. S. Stahl, Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 11062-11087;

b) Evano, N. Blanchard, M. Toumi, Chem. Rev., 2008, 108, 3054–3131.

32 J. G. Aston, T. E. Peterson, J. Holowchak, J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 153-154.

Introducción

36

debido a que la asociación entre cobre y el cromo aumentaba la superficie

metálica y el número de sitios ácidos activos.33

Utilizando este catalizador,

diferentes aminas alifáticas pudieron ser convertidas en sus correspondientes

aminas secundarias o terciarias con rendimientos modestos, tal y como aparece

en el Esquema 5.34

Esquema 5

Un protocolo similar (Esquema 6) pudo ser utilizado en la

transalquilación de trietilamina con alcoholes primarios, como octanol y

dodecanol. La reacción ha de ser llevada a cabo a alta presión de hidrógeno y no

tiene lugar a temperaturas inferiores a 250 ºC. 35

Esquema 6

Aunque el mecanismo del proceso no está claro, la reacción podría

empezar con la deshidrogenación de la trietilamina para formar el derivado

imínico correspondiente, que daría lugar a la liberación de dietilamina, a través

de un proceso de hidrólisis, la subsecuente reacción de autotransferencia de

hidrógeno daría lugar al producto de monotransalquilación. Tras otra

33 W. A. Laizer, H. R. Arnold, E. C. Horning, En Organic Synthesys, Collective Volume 2; Ed.:

John Wiley & Sons: New York, 1943, vol 2, pp 142-145.

34 E. J. Schwoegler, J. Edward, H. Adkins, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 3499-3502.

35 H. J. Schneider , H. Adkins, S. M. MeElvain, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4287-4290.

Introducción

37

deshidrogenación del anterior producto, seguida de la misma secuencia de

reacción se forma la amina doblemente transalquilada. Este proceso fue utilizado

en la síntesis de diferentes surfactantes, a partir de trietilamina y alcoholes de

cadena larga, comercialmente asequibles, obteniéndose buenos rendimientos

(74-89 %) a 19 atmosferas de hidrógeno y entre 250 y 300 ºC.36

Por último, el catalizador cromita de cobre-bario fue utilizado en la

síntesis de anilina y ciclohexanamina a partir de una mezcla 9:1 del

correspondiente alcohol y su cetona con amoniaco en presencia de hidrógeno a

240-250 ºC con rendimientos del 85 y 88 %, respectivamente.37

Otros catalizadores soportados de cromo y cobre también han sido

utilizados en procesos tándem, como la reducción de dodecanonitrilo en metanol

y su posterior doble metilación para dar N,N-dimetildodecilamina.38

La reacción

empleando cobre soportado en alúmina consiguió únicamente el producto de la

reducción inicial (78 % de dodecilamina) y el uso de cromo en alúmina dio lugar

a una mezcla de productos, siendo la tridodecilamina el producto mayoritario

con un 32 %. Cuando se utilizó una mezcla de cromo y cobre se obtuvo el

producto deseado con un rendimiento del 77 %. La actividad del catalizador es

muy sensible a la presencia de otras moléculas. Por ejemplo, la formación de

agua parece inhibir el catalizador, por lo que la presencia de hidrógeno fue

necesaria para reducir la adsorción de agua y evitar la formación de otros

productos. La presencia de amoniaco y aminas reduce el número de sitios activos

del catalizador, debido a varios factores como a la formación de nitruro de cobre,

la adsorción irreversible de aminas o a la deposición de compuestos carbonados

y nitrogenados. La mezcla 4:5 de cobre y cromo resultó ser la mejor. La

36 K. Takehara, S. Okajima, T. Agawa, S. Komori, J. Am. Oil Chem. Soc., 1971, 48, 748-751.

37 J. Becker, J. P. M. Niederer, M. Keller, W. F. Hölderich, Appl. Catal. A-Gen., 2000, 197, 229-

238.

38 J. Barrault, N. Essayem, C. Guimon, Appl. Catal. A-Gen., 1993, 102, 151-165.

Introducción

38

asociación de estos metales aumentó el área superficial, la capacidad de

almacenar hidrógeno activo y la acidez.

Los catalizadores soportados de cobre y cromo fueron efectivos y

altamente selectivos en la síntesis de aminas alifáticas de cadena larga, las cuales

han sido ampliamente utilizadas en muchos campos, como por ejemplo como

inhibidores de corrosión y aditivos textiles (Esquema 7). Este proceso se llevó a

cabo en un reactor continuo de lecho fijo, con el catalizador formado por CuO

(25%), Cr2O3 (1%), Na2O (0.1%), SiO2 (70%) y agua (4%), consiguiendo

rendimientos prácticamente cuantitativos.39

Los parámetros óptimos dependieron

del aparato utilizado. En sistemas en continuo la temperatura ideal fue de 300 ºC

y la relación amina alcohol varió desde 1 a 1.5.40

Esquema 7

Uno de los factores más importantes estudiados en este proceso fue el

efecto de la presión de hidrógeno. Al llevar a cabo el proceso de forma continua

en ausencia de hidrógeno se observó un importante descenso en la actividad y

selectividad en poco tiempo. Mientras que al realizar el proceso por lotes, esto

no ocurría ya que el hidrógeno activo se genera en la deshidrogenación del

alcohol. Los primeros estudios se decantaron por la adsorción irreversible del

producto resultante de la dimerización del alcohol como motivo principal de la

de la desactivación, junto a la formación de grandes agregados de cobre por

sinterización.41

Pero estudios cinéticos más exhaustivos demostraron que la

39 A. Baiker, W. Richarz, Tetrahedron Lett., 1977, 1937-1938.

40 A. Baiker, W. Richarz, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1977, 16, 261-266.

41 A. Baiker, W. Richarz, Helv. Chim. Acta., 1978, 61, 1169-1174.

Introducción

39

desactivación era debida a la formación de una masa superficial de nitruro de

cobre, que podría formarse por reacción del cobre con el amoniaco y otros

productos originados por la desproporción de la amina inicial (a 197º C o

temperaturas superiores). Esta desproporción, a pesar de estar

termodinámicamente favorecida, puede ser parcialmente inhibida por la alta

presión parcial de hidrógeno.42,43

La adsorción del aldehído formado también

inhibía la reacción. Estos estudios además mostraron que la deshidrogenación

del alcohol y la hidrogenación de la imina intermedia eran los pasos con un

mayor peso cinético. La deshidrogenación del alcohol determinaba la velocidad

de conversión global, y la velocidad del proceso de hidrogenación, junto con la

tasa de desproporción de las aminas, determinaba la selectividad.

Siguiendo un proceso similar, el CuO soportado sobre γ-Al2O3 también

pudo ser utilizado en la alquilación de N,N-dimetilfenilalquilaminas (Esquema

8).44

Un catalizador similar, derivado del óxido de cobre soportado sobre γ-

Al2O3, fue utilizado en la síntesis de distintos (dimetil)aminoalcoholes, a partir

de dimetilamina y el correspondiente diol alifático.45

Esquema 8

42 A. Baiker, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1981, 20, 615-618.

43 a) A. Baiker, W. Richarz, Stud. Surf. Sci. Catal., 1981, 7 , 1428-1429. b) A. Baiker, W. Caprez,

W. L. Holstein, Ind. Eng. Chem., Prod. Res. Dev., 1983, 22, 217-225.

44 A. Baiker, W. Richarz, Synth. Commun., 1978, 8, 27-32.

45 J. Runeberg, A. Baiker, J. Kijenski, Appl. Catal., 1985, 17, 309-319.

Introducción

40

La síntesis de aminas cíclicas, muchas de las cuales son intermedios muy

importantes en la síntesis de fármacos, detergentes y aditivos, ha sido realizada a

partir del aminoalcohol correspondiente en un proceso catalizado por cobre

soportado en γ-Al2O3 ó MgO (Esquema 9).46

Esquema 9

En todos los casos, al utilizar el óxido de cobre (II) soportado en γ-Al2O3

se obtuvo el producto esperado con buenos rendimientos y alta selectividad. Al

utilizar metanol como disolvente los rendimientos fueron mayores, pero se

obtuvo la N-metil amina cíclica correspondiente, debido al proceso de

autotransferencia de hidrógeno con metanol. Hay que señalar que la cantidad de

subproducto aumentó cuando se utilizó el óxido de magnesio como soporte,

obteniéndose los mismos resultados al emplear nitrógeno o hidrógeno como

atmósfera de la reacción. Sin embargo, en ausencia de hidrógeno se observó la

desactivación del catalizador rápidamente.

La metilación de la n-butilamina en atmósfera de hidrógeno a 185º C

pudo llevarse a cabo empleando CuO-ZnO-γ-Al2O3.47

Este estudio evidenció la

relación entre la actividad catalítica del catalizador reducido y su contenido en

cobre iónico. Los resultados obtenidos confirmaron que la etapa determinante de

46 a) W. Hammerschmidt, A. Baiker, A. Wokaun, W. Fluhr, Appl. Catal., 1986, 20, 305-312; b) J.

Kijenski, P. J. Niedzielski, A. Baiker, Appl. Catal., 1989, 53, 107-115.

47 S. Göbölös, M. Hegedüs, I. Kolosova, M. Maciejewski, J. L. Margitfalvi, Appl. Catal., 1988,

169, 201-206.

Introducción

41

la velocidad de reacción, en este caso, era la deshidrogenación del alcohol en los

sitos activos del cobre iónico del catalizador.

Un catalizador preparado por la coprecipitación de Na2CO3, Cu(NO3)2,

Zn(NO3)2 y Al(NO3)2, tras su calcinación, fue empleado en la alquilación de

dietilamina con distintos alcoholes (Esquema 10). La reacción fue llevada a cabo

en un autoclave de acero inoxidable y una relación 5:1 de alcohol:amina. Los

resultados de la monoalquilación selectiva fueron bastante menores en el caso

del metanol que en el resto, lo que sugiere que la deshidrogenación del metanol

es la etapa determinante de la velocidad del proceso. El uso del ZnO-Al2O3 como

catalizador no produjo el producto deseado, lo que mostró que la actividad se

debía a la presencia de cobre. Además, el efecto sinérgico entre las diferentes

especies de cobre y zinc fue vislumbrado al observar que la actividad de CuO-

ZnO-Al2O3 era mucho mayor que la de CuO-Al2O3.48

Esquema 10

Las aminas alifáticas de cadena larga son intermedios industriales

importantes, como ya habíamos señalado, por eso distintos catalizadores han

sido probados en su preparación. Una apuesta de investigación desarrolló

catalizadores coloidales con cierto contenido en cobre, níquel y bario añadidos

en forma de sales de ácidos carboxílicos.13

El estearato de cobre presentaba una

actividad catalítica en la alquilación de dimetilamina con dodecanol mucho

48 T. Yamakawa, I. Tsuchiya, D. Mitsuzuka, T. Ogawa, Catal.Commun., 2004, 5, 291-295.

Introducción

42

mayor que el acetilacetonato de cobre e incluso mayor que CuO-CuCr2O4.49

La

mezcla equimolecular de estearatos de cobre y níquel mostró una actividad

mayor que el estearato de cobre solo. Sin embargo, el estearato de níquel solo no

presentó actividad. La relación cobre/níquel influyó mucho en los resultados,

siendo la relación óptima entre 5:1 y 8:1. Bajo estas condiciones, se observaron

pequeñas piezas de metal en el medio de reacción. Al estudiar el papel del ácido

esteárico se encontró que era un componente imprescindible del catalizador,

previniendo la sinterización del cobre y la coagulación de las nanopartículas de

níquel y cobre. El ácido esteárico tuvo que añadirse como sal de un metal

alcalino o alcalinotérreo, ya que de esta manera se evitaba la reducción en las

condiciones de reacción. Como segundo componente, se encontró que el

estearato de níquel mostraba mayor actividad que los derivados de metales de

Mn, Fe, Co ó Zn. La adición de metales alcalinos o alcalinotérreos estabilizó el

catalizador, siendo el estearato de bario el que daba mejor actividad y

selectividad, consiguiendo un rendimiento de hasta el 96 % al utilizar una

mezcla Cu/Ni/Ba 5:1:1. El rendimiento aumentó hasta el 99 % al incluir calcio

en la mezcla catalítica inicial Cu/Ni/Ba/Ca, 5:1:1:1.50

La incorporación de calcio

al núcleo de Cu-Ni resultó en la formación de aleaciones del tipo CaNi5, y sus

hidruros, siempre en estado coloidal, que incrementaban la actividad en la

hidrogenólisis y prevenían la transalquilación de la amina.51

La generación de pequeñas cantidades de CO, por la descarboxilación

del dodecanal, era una reacción paralela de este proceso que desactivaba el

catalizador de Cu-Ni.52

Esta reacción era un serio problema, cuando el

49 H. Abe, Y. Yocota, K. Okabe, Appl. Catal., 1989, 52, 171-179.

50 H. Kimura, H. Taniguchi, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 287, 191-196.

51 H. Kimura, K. Matsutani, S. -i. Tsutsumi, S. Nomura, K. Ishikawa, Y. Hattori, M. Itahashi, H.

Hoshino, Catal. Lett., 2005, 99, 119-131.

52 H. Kimura, K. Ishikawa, K. Nishino, S. Nomura, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 286, 120-127.

Introducción

43

suministro de amina era insuficiente durante la activación catalítica, por lo que

se añadió óxido de trifenilfosfina, cuya presencia evitaba dicho proceso.

A pesar de que el catalizador era un sistema coloidal, no podía ser

recuperado por filtración simple debido al pequeño tamaño de las partículas,

pero si se pudo conseguir por destilación,53

siendo reutilizado hasta 4 veces, con

una pequeña disminución de su actividad. Esta pérdida de actividad era mucho

mayor si el catalizador no contenía estearato de bario debido a la coagulación de

Cu-Ni. La actividad catalítica del catalizador Cu-Ni-Ba coloidal en comparación

con la de CuO-NiO-SiO2 resultó ser 7 veces mayor, y era más selectivo que el

catalizador de níquel Raney.54

53 H. Kimura, S. –i. Tsutsum, K. Tsukada, Appl. Catal. A-Gen., 2005, 292, 281-286.

54 H. Kimura, Y. Yokota, Y. Sawamoto, Catal. Lett., 2005, 99, 133-140.

CAPÍTULO I

Reacciones catalizadas por sales de

cobre

Capítulo I. Reacciones catalizadas por sales de cobre

47

1. N-Alquilación de aminas

1.1. Optimización de la reacción estándar

En nuestra búsqueda de los catalizadores más simples, baratos y

eficientes para los procesos de autotransferencia de hidrógeno, se optó por

comenzar este proyecto diseñando un protocolo lo más simple y económico

posible para la alquilación de aminas aromáticas. Para ello, en primer lugar se

estudió la reacción con anilina (1a) y alcohol bencílico (2a).

Para la elección del catalizador (Tabla 1), se llevó a cabo esta reacción

empleando una mezcla equimolecular de ambos reactivos en dioxano a 130 ºC,

en presencia de un equivalente de una base fuerte y una cantidad

subestequiométrica (10 mol%) de distintas sales metálicas, (Tabla 1, entradas 1-

8), encontrando que las sales de cobre, cobalto, rutenio y paladio eran efectivas

como catalizadores del proceso.

Al repetir la reacción con estas cuatro sales se observó que la reducción

de la cantidad de catalizador producía un ligero descenso en los rendimientos de

la reacción (Tabla 1, entradas 9-12), especialmente en el caso de la sal de

cobalto. Sin embargo, la sal de cobre continuaba dando rendimientos

cuantitativos. Aunque los derivados de rutenio y paladio mostraban una actividad

inicial muy interesante, al ofrecer el cobre un resultado mejor, y especialmente

por ser el catalizador más económico, la sal de cobre fue elegida como

catalizador inicial del proceso.


48

Tabla 1 Elección del catalizador

Ent. Catalizador (mol%) Rto (%)

1 Al(iOPr)3 (10) 30

2 VCl2 (10) 5

3 Fe(acac)3 (10) <5

4 CoCl2 (10) >99

5 NiCl2 (10) <5

6 Cu(OAc)2 (10) 92 a

7 RuCl2(DMSO)4 (10) 85

8 Pd(OAc)2 (10) 80

9 CoCl2 (1) 30

10 Cu(OAc)2 (1) >99

11 RuCl2(DMSO)4 (1) 82

12 Pd(OAc)2 (1) 80

a1 Día de reacción.


49

A continuación se pasó a estudiar el efecto del contraión de la sal de

cobre (Tabla 2), encontrándose que el acetato de cobre(II) era el que ofrecía los

mejores resultados, con otras sales mostrando una actividad moderada.

Tabla 2 Optimización del contraión del catalizador

Ent. Catalizador Rto (%)

1 CuCl2 40

2 CuCl 50

3 CuI 60a

4 Cu(TfO)2 60

5 Cu(OAc)2 >99

a 4 Días de reacción.

Posteriormente se optimizaron otras variables de la reacción. Así, la

utilización de bases fuertes, como el hidróxido o el terc-butóxido de potasio,

alcanzaron rendimientos satisfactorios. Sin embargo, las sales menos básicas,

como el carbonato de potasio, o cantidades subestequiométricas de base

disminuyeron el rendimiento (Tabla 3, entradas 1-5).

Otros parámetros, como el uso de otros disolventes (Tabla 3, entradas 6 y

7) o distintas temperaturas (Tabla 2, entradas 8 y 9) no produjeron un incremento

del rendimiento. El aumento de la cantidad de alcohol (hasta 4 equivalentes) tan


50

solo mejoró el tiempo de reacción, disminuyéndolo a un día. De modo que las

condiciones seleccionadas fueron las mostradas en la entrada 1 de la Tabla 3.

Tabla 3 Optimización de las condiciones de reacción

Ent. Disolvente T (ºC) Base (mol%) Rto (%)

1 Dioxano 130 tBuOK (100) >99

2 Dioxano 130 tBuOK (100) >99 a,b

3 Dioxano 130 KOH (100) 95

4 Dioxano 130 K2CO3 (100) 15

5 Dioxano 130 tBuOK (10) 40c

6 PhMe 130 tBuOK (100) 84

7 DMSO 130 tBuOK (100) 15

8 Dioxano 170 tBuOK (100) 95b

9 Dioxano 90 tBuOK (100) 48

a 4 Equivalentes de 2a. b

1 Día de reacción. c Se obtuvo N-bencilidenanilina (42%).

1.2. Síntesis de aminas N-alquilsustituidas

Una vez determinadas las condiciones de reacción óptimas se pasó a

estudiar el rango de aplicabilidad de la reacción empleando alcoholes bencílicos

con distintos sustituyentes (Tabla 4, entradas 1-4). Se obtuvieron buenos


51

resultados en todos los casos, independientemente del carácter electrón atrayente

o electrón donor de los sustituyentes, incluso en el caso del sistema

polisustituido (Tabla 4, entrada 3).

Tabla 4 N-Alquilación de aminas aromáticas

Ent. Ar R 3 Rto (%)

1 Ph Ph 3a >99

2 Ph 4-MeOC6H5 3b 85

3 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 3c 90

4 Ph 4-ClC6H5 3d 60a

5 Ph 2-furilo 3e 55

6 Ph Me(CH2)5 3f 7

7 Ph (CH2)5CH 3g 40

8 4-MeOC6H5 Ph 3h 99

9 2-MeOC6H5 Ph 3i 90b

10 3-ClC6H5 Ph 3j 99

a Se obtuvo el compuesto 3a (30%) b5 Días de reacción.

Sin embargo, debe destacarse que en el caso del alcohol 4-

clorobencílico, a pesar de que la conversión fue buena, el rendimiento del

producto 3d fue menor de lo esperado debido a un proceso paralelo de


52

deshalogenación aromática, obteniéndose como subproducto el compuesto 3a

con un rendimiento del 30%.

Al emplear el alcohol 2-furilmetanol como electrófilo el rendimiento fue

bastante menor, ya que es un compuesto sensible a las condiciones de pH

extremas (Tabla 4, entrada 5). Desafortunadamente, hay que señalar que los

rendimientos obtenidos al emplear alcoholes alifáticos fueron incluso menores

(Tabla 4, entradas 6 y 7).

La naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo de anilina

tampoco modificó los excelentes resultados obtenidos para el ejemplo del

alcohol bencílico (Tabla 4, entradas 8-10). En este caso, es destacable que el

posible impedimento estérico causado por los sustituyentes en la posición dos

solo aumentó el tiempo de reacción (Tabla 4, entrada 9). Hay que señalar que el

proceso de deshalogenación aromática no fue observado al utilizar la 3-

cloroanilina (Tabla 4, entrada 10), contrariamente a lo que se había observado

para el caso del alcohol bencílico clorado.

La reacción también pudo llevarse a cabo empleando diferentes aminas

heteroaromáticas (Tabla 5). Cuando se utilizaron sistemas electrónicamente

pobres, como 2-aminopiridina, se obtuvieron rendimientos prácticamente

cuantitativos independientemente del alcohol bencílico utilizado (Tabla 5,

entradas 1-5), permitiendo incluso tiempos de reacción más cortos. El proceso de

deshalogenación anteriormente descrito tuvo un menor impacto en el

rendimiento del compuesto 3n (Tabla 5, entrada 4), que en el caso encontrado

para la alquilación de anilina con el alcohol 4-clorobencílico. Con estos sustratos

también se mejoró el rendimiento de la reacción al emplear alcoholes alifáticos,

como es el caso del 1-heptanol, pese a que el tiempo de reacción debió ser

prolongado hasta 6 días (Tabla 5, entrada 6).


53

La posición relativa del átomo de nitrógeno en el anillo, o la existencia

de más átomos de nitrógeno en el mismo, no tuvo influencia práctica en los

resultados obtenidos (Tabla 5, entradas 7-10).

Tabla 5 N-Alquilación de aminas heteroaromáticas

Ent. Ar R Prod. Rto (%)

1 2-piridilo Ph 3k >99a

2 2-piridilo 4-MeOC6H5 3l >99a

3 2-piridilo 4-MeC6H5 3m >99

4 2-piridilo 4-ClC6H5 3n 90ª,b

5 2-piridilo 2-MeOC6H5 3o >99

6 2-piridilo Me(CH2)5 3p 69c

7 4-piridilo Ph 3q >99

8 4-piridilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3r >99

9 2-pirimidilo Ph 3s >99

10 2-pirimidilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3t 95

a 1 Día de reacción. b Se obtuvo el compuesto 3k (8%). c 6 Días de reacción


54

Por el contrario, la reacción con aminas heteroaromáticas ricas en

densidad electrónica o aminas altamente nucleófilas, como terc-butilamina, no

tuvo lugar ni tras 6 días de reacción.

Al estudiar el proceso de alquilación de aminas secundarias se encontró

que la reacción empleando N-metilanilina no condujo a la formación de ningún

producto, mostrando la selectividad del proceso, que por lo tanto permite llevar a

cabo la alquilación de aminas primarias en presencia de secundarias.

Por el contrario, este método de alquilación sí pudo ser aplicado a

alcoholes secundarios como electrófilos, eso sí, aumentando la cantidad de

equivalentes de base (Tabla 6). Sin embargo, los resultados no fueron tan

satisfactorios como en el caso de utilizar alcoholes primarios. El tiempo de

reacción se prolongó hasta cuatro días y, aún así, los rendimientos fueron

significantemente menores.

Tabla 6 Alquilación empleando alcoholes secundarios

Ent. R1 R

2 Prod. Rto (%)

1 Me Me(CH2)5 5a 25

2 Me Ph 5b 40

Bajo estas condiciones de reacción también fue posible la alquilación de

piridil-2-amina utilizando dioles como agentes di-electrofílicos (Tabla 7). La

optimización de las condiciones mostró que los rendimientos mejoraban al

aumentar el exceso de 2-aminopiridina, siendo la cantidad óptima de un 390


55

mol%, ya que al emplear una cantidad menor se obtenía una mezcla de

productos dialquilados tipo 7 y monoalquilados tipo 8. Sin embargo, solo se

consiguieron rendimientos realmente altos en el caso del alcohol 3-

hidroximetilbencílico (6b).

Tabla 7 N-Alquilación empleando dioles

Ent. 6 1k (mol%) Rto 7 (%) Rto 8 (%)

1 6a 130 - 25a

2 6a 260 - 30a

3 6a 390 - 50a

4 6b 130 50 20

5 6b 260 90 -

6 6b 390 99 -

7 6c 130 35 5

8 6c 260 40 -

9 8c 390 55 -

a El producto obtenido fue la 2-(piridin-2-il)isoindolina.


56

Hay que destacar, que cuando se empleó el alcohol 1,2-fenilendimetanol

(6a), fue el único ejemplo del estudio recogido en la presente memoria en el que

se obtuvo una amina doblemente alquilada. Este hecho, probablemente, es

debido a que la formación intramolecular de un anillo de cinco eslabones está

altamente favorecida (Tabla 7, entradas 1-3). Estos compuestos tienen especial

interés porque pueden ser usados como agentes quelantes de metales55

y para el

reconocimiento de moléculas por enlaces de hidrógeno.56

Hay que señalar que

estas moléculas han sido aceptadas para su posterior estudio in-vitro en el

programa Open Innovation Drug Discovery de Lilly.

A continuación se utilizaron diaminas57

como fuente de nucleófilo

(Tabla 8).

Tabla 8 Síntesis de diaminas alquiladas

Ent. 2a (mol%) tBuOK (mol%) Rto (%)

1 130 100 45

2 260 200 60

3 520 400 88

55 a) S. S. Tandon, S. K. Mandal, L. K. Thompson, R. C. Hynes, Inorg. Chem., 1992, 31, 2215-

2222; b) Z.-P. Deng, S. Gao, L. -H. Huo, H. Zhao, Acta Crystallogr., Sect. E. Struct. Rep.

Online, 2007, E63, m2834 [Sm2834/1-Sm2834/9].

56 a) S. Goswami, K. Ghosh, R. Mukherjee, Tetrahedron, 2001, 57, 4987-4993; b) T. Ema, K.

Hamada, Y. Sugita, Y. Nagata, T. Sakai, A. Ohnishi, J. Org. Chem., 2010, 75, 4492-4500.

57 B. Blank, S. Michlik, R. Kempe, Chem. Eur. J., 2009, 15, 3790-3799.


57

En este caso también se obtuvieron buenos resultados, y como en el caso

anterior fue necesaria la adición de un exceso de uno de los reactivos, en este

caso concreto del alcohol, así como de la base para alcanzar los resultados

deseados. La importancia de estos compuestos radica en su posible utilización en

distintos procesos de autoensamblaje.58

2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados

Una vez quedó demostrada la actividad catalítica del acetato de cobre(II)

en los procesos de N-alquilación de aminas, se llevó a cabo un proceso similar

con otros derivados nitrogenados menos nucleofílicos.

El primer ensayo se llevó a cabo usando carboxamidas como nucleófilos.

Existen ejemplos en la bibliografía de la alquilación de carboxamidas a través de

un proceso de autotransferencia de hidrógeno, empleando complejos de rutenio e

iridio como catalizadores, que ofrecen resultados moderados.59

Bajo las condiciones mostradas en este estudio, la reacción empleando

acetamida no condujo a ningún producto, recuperándose la amida inicial en

cantidades prácticamente cuantitativas. Este resultado pudo ser debido a la

presencia de protones ácidos en la posición α del grupo carbonilo, por lo que se

optó por realizar el estudio con benzamida (Tabla 9). En el caso de benzamida

(11a), los mejores resultados se obtuvieron a 150 ºC en tolueno como disolvente

58 J.-W. Park, J.-H. Park, C.-H. Jun, J. Org. Chem., 2008, 73, 5598-5601.

59 a) E. E. Reid, Am. Chem. J., 1911, 45, 38-47. b) Y. Watanabe, T. Ohta, Y. Tsuji, Bull.

Chem. Soc. Jpn., 1983, 56, 2647-2651. c) G. Jenner, J. Mol. Catal., 1989, 55, 241-

246. d) K.-i Fujita, A. Komatsubara, R. Yamaguchi, Tetrahedron, 2009, 65, 3624-

3628. e) A. J. A. Watson, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, J. Org. Chem., 2011, 76,

2328-2331.


58

(Tabla 9, entrada 2). Bajo estas condiciones, distintos alcoholes pudieron ser

utilizados como electrófilos dando rendimientos muy modestos en todos los

casos ensayados (Tabla 9, entradas 10 y 11).

Tabla 9 Alquilación de carboxamidas.

Ent. Ar Base (100 mol%) Disolvente Prod. Rto (%)

1 Ph tBuOK - 13a 40

2 Ph tBuOK PhMe 13a 85

3 Ph tBuOK Dioxano 13a 40

4 Ph tBuOKa PhMe 13a 80

5 Ph tBuOKb PhMe 13a 25

6 Ph K2CO3 PhMe 13a 60

7 Ph NaAcO PhMe 13a 35

8 Ph

a tBuOK PhMe 13a 45

9 Phc tBuOK PhMe 13a 25

10 1-Naftilo tBuOK PhMe 13b 40

11 3,4-(OCH2O)C6H3 tBuOK PhMe 13c 55

a 50 mol%. b 150 mol%. c 200 mol%.


59

Cuando se pasó a estudiar la N-alquilación de fosfinamidas (Esquema

11).60

Se probaron, sin éxito, numerosas condiciones y tan sólo pudo aislarse el

correspondiente producto alquilado al llevar a cabo la reacción sin disolvente,

obteniendo una gran cantidad de subproductos, entre ellos las aminas

provenientes de la hidrólisis del producto final 15.

Esquema 11

Con el objetivo de aumentar estos rendimientos se repitió la reacción

llevando a cabo la hidrólisis directa del crudo de reacción con ácido clorhídrico

en metanol,61

lo que dio lugar a la amina correspondiente, pero sin mejorar

considerablemente el rendimiento inicial.

Dado los malos resultados obtenidos con las amidas anteriores se pasó a

estudiar la alquilación de sulfonamidas, ya que son compuestos difícilmente

hidrolizables y que presentan un carácter electrofílico menor que las amidas

60 G. W. Lamb, A. J. A. Watson, K. E. Jolley, A. C. Maxwell, J. M. J. Williams, Tetrahedron

Lett., 2009, 50, 3374-3377.

61 P. G. Andersson, D. Guijarro, D. Tanner, D., J. Org. Chem., 1997, 62, 7364-7375.


60

anteriormente testadas en el proceso de alquilación.62

Además, estos productos

son de cierto interés como ligandos para distintos catalizadores metálicos.63

Para el caso de la alquilación de sulfonamidas usando alcoholes como

fuente de electrófilos sí se lograron rendimientos satisfactorios. Se encontró que

las mejores condiciones eran las mismas que en el caso de las carboxamidas,

usando un equivalente de una base fuerte en tolueno (Tabla 10, entrada 2).64

Pese

a que los rendimientos al utilizar una base débil sin disolvente también fueron

buenos (Tabla 10, entrada 5), la baja reproducibilidad de los resultados en estas

condiciones hizo que las mismas fueran descartadas. Al emplear una base aún

más fuerte, como n-butil-litio, el rendimiento mejoró, pero no sustancialmente, y

como su uso suponía una pérdida en la simplicidad del protocolo, también se

descartó.

62 a) M. H. Hamid, C. L. Allen, G. W. Lamb, A. C. Maxwell, H. C. Maytum, A. J. A. Watson, J.

M. J. Williams, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1766-1774. b) F. Shi, M. K. Tse, S. Zhou, M.-M.

Pohl, J. Radnik, S. Hübner, K. Jähnisch, A. Brückner, M. Beller, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131,

1775-1779. c) X. Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2048-2051. d)

M. Zhu, K.-i. Fujita, R.Yamaguchi, Org. Lett., 2010, 12, 1336-1339.

63 a) V. J. Forrat, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 3341-3344; b) V. J.

Forrat, O. Prieto, D. J. Ramón, M. Yus, Chem. Eur. J., 2006, 12, 4431-4445; c) Forrat, V. J.;

Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 2054-2058; d) V. J. Forrat, D. J.

Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 400-405; e) R. Martínez, L. Zoli, P. G.

Cozzi, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 2600-2607; f) V. J. Forrat, D.

J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 65-67.

64 Durante la realización de este estudio apareció un protocolo similar de alquilación de

sulfonamidas usando Cu(OAc)2: a) F. Shi, M. K. Tse, X. Cui, D. Gördes, D. Michaalik, K.

Thurow, Y. Deng, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5912-5915. b) X. Cui, F. Shi, M.

K. Tse, D. Gördes, K. Thurow, M. Beller, Y. Deng, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2949-2958.


61

Las condiciones mostradas en la entrada 2 de la Tabla 10 fueron

aplicadas en la N-alquilación de otras sulfonamidas con diferentes alcoholes

(Tabla 11), obteniendo buenos rendimientos en todos los casos.

Tabla 10 Optimización de la N-Alquilación de sulfonamidas

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 tBuOK Dioxano 40

2 tBuOK PhMe 92

3 K2CO3 PhMe 71

4 nBuLi PhMe 95

5 K2CO3 - 85

6 K2CO3a - 50

7 AcONa - 65

8 AcONaa - 50

a 10 mol%.


62

La naturaleza de los sustituyentes en el anillo del alcohol bencílico no

tuvo ninguna influencia en el resultado del proceso (Tabla 11, entradas 2-5). Hay

que señalar que fue posible utilizar, como electrófilos, alcoholes alifáticos con

buenos resultados (Tabla 11, entrada 6). Incluso el uso de sulfonamidas alifáticas

también produjo rendimientos satisfactorios (Tabla 11, entrada 9).

Tabla 11 Ejemplos de alquilación de sulfonamidas

Ent. R1 R

2 Prod. Rto (%)

1 4-MeC6H4 Ph 17a 92

2 4-MeC6H4 4-MeOC6H5 17b 85

3 4-MeC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17c >99

4 4-MeC6H4 3-ClC6H5 17d >99

5 4-MeC6H4 1-Naftil 17e 94

6 4-MeC6H4 (CH2)5CH 17f 84

7 4-MeOC6H4 Ph 17g 78

8 4-MeOC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17h 89

9 Me Ph 17i 93


63

Algunos de estos productos 17 fueron desprotegidos, utilizando un

protocolo reductivo,65

para dar lugar a las correspondientes aminas primarias con

excelentes rendimientos (Esquema 12).66

Este proceso se inicia con la

desprotonación de la sulfonamida seguida por la ruptura del enlace N-S a través

de una litiación reductora catalizada por naftaleno que, tras la hidrólisis, da lugar

a la amina primaria. El proceso global, N-alquilación de la sulfonamida y

desprotección reductiva, es una alternativa interesante a la monoalquilación

directa del amoniaco, que es un proceso difícil, empleando la autotransferencia

de hidrógeno como estrategia.67

Esquema 12

65 a) D. J. Ramón, M. Yus, Eur. J. Org. Chem., 2000, 225-237; b) I. Gómez, E. Alonso, D. J.

Ramón, M. Yus, Tetrahedron 2000, 56, 4043-4052; c) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez,

Tetrahedron 2002, 58, 5163-5172; d) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez, J. Organomet. Chem.

2002, 663, 21-31; e) M. Yus, D. J. Ramón, I. Gómez Tetrahedron 2003, 59, 3219-3225; f) M.

Yus, D. J. Ramón, O. Prieto, Eur. J. Org. Chem. 2003, 2745-2748.

66 E. Alonso, D. J. Ramón, M. Yus, Tetrahedron 1997, 42, 14355-14368.

67

a) J. T. Richardson, W.-C Lu, J. Chem., 1976, 42, 275-281; b) H. Hamada, Y. Kuwahara, T.

Sato, K. Wakabayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 55-60; c) B. Ohtani, H. Osaki, S. –i.

Nishimoto, T. Kagiya, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 2019-2022; d) R. Yamaguchi, S. Kawagoe,

C. Asai, K.-i. Fujita, Org. Lett., 2008, 10, 181-184; e) C. Gunanathan, D. Milstein, Angew.

Chem. Int. Ed., 2008, 47, 8661-8664; f) K. Yamaguchi, J. He, T Oishi, N. Mizuno, Chem. Eur.

J., 2010, 16, 7199-7207; g) S. Imm, S. Bähn, L. Neubert, H. Neumann, M. Beller, Angew.

Chem. Int. Ed., 2010, 49, 8126-8129; h) D. Pingen, C. Müller, D. Vogt, Angew. Chem. Int. Ed.,

2010, 49, 8130-8133; i) R. Kawahara, K. -i. Fujita, R. Yamamguchi, J. Am. Chem. Soc., 2010,

132, 15108-15111.


64

3. Estudio del mecanismo de la reacción

El mecanismo general propuesto para todas las reacciones llevadas a

cabo en este trabajo es la autotransferencia de hidrógeno por activación del

producto intermedio (Esquema 13). En todos los casos, el proceso comienza con

la activación del alcohol, mediante una abstracción de hidrógeno por parte del

catalizador. El aldehído generado, presenta las cualidades electrofílicas que le

permiten reaccionar con el derivado nitrogenado correspondiente de forma

espontánea, dando lugar a un derivado imínico intermedio, que actúa como

aceptor de hidrógeno, regenerando el catalizador y obteniéndose el producto

final.

R1

OH

R1

O

Cat

Cat H

R2R2

R1

NR3

R2

H

R1

NR3

H2O

H2NR3

R2

Esquema 13

Durante las distintas síntesis de todos los productos, llevadas a cabo en

este estudio, se tomaron sucesivas muestras del crudo de reacción hasta encontrar

el tiempo de reacción final. En muchas de estas muestras se pudo detectar, por

espectrometría de masas, la presencia del aldehído y la imina correspondientes,

lo que era una prueba indirecta que podía confirmar el mecanismo propuesto y

apuntaba a la etapa de hidrogenación como la determinante de la velocidad del

proceso. Los excelentes resultados encontrados al usar aminas electrónicamente

pobres (Tabla 5) también podrían soportar este hecho, ya que estos buenos


65

resultados podrían ser consecuencia de que el doble enlace imínico es, en este

caso, más reactivo, más electrofílico y más fácilmente reducible.

Otro aspecto a considerar en este mecanismo general de

autotransferencia de hidrógeno, era que el aldehído intermedio podía permanecer

quelado al átomo de cobre, teniendo lugar la formación de la imina sobre su

esfera de coordinación o, alternativamente, podía disociarse para que la reacción

con la amina tuviese lugar fuera de la esfera de coordinación del centro metálico.

Para elucidar este hecho se llevó a cabo el experimento cruzado representado en

el Esquema 14. La aparición de deuterio en ambos productos confirmó que el

aldehído se descoordinaba del centro metálico para formar la imina en el seno de

la disolución y que esta luego volvía a la esfera de coordinación del cobre para

ser reducida, ya que los átomos de deuterio abstraídos del alcohol bencílico

habían sido incorporados indistintamente al grupo metileno de ambos productos

(Figura 1).

Esquema 14


66

Figura 1 13

C-RMN compuesto 3l´.

Otra explicación para esta incorporación de deuterio en ambos productos

podía ser debida a la reversibilidad del proceso de hidrogenación de la imina, y

para discernir esta posibilidad se efectuó el experimento representado en el

Esquema 15. Tras 3 días de reacción no se observó la incorporación de átomos de

deuterio en la amina 3l, recuperándose el material de partida intacto (>99%), lo

que implica que la etapa de hidrogenación era irreversible.

Esquema 15


67

El verdadero papel de la base tampoco estaba muy claro, pero de los

experimentos recogidos en la Tabla 12 podría deducirse que favorece la

deshidrogenación del alcohol. En la bibliografía, bajo otras condiciones, este

paso ha sido señalado como el determinante de la velocidad de la reacción, por lo

que, aunque en nuestro protocolo no sea así, también debería ser un paso con una

energía de activación elevada.

Al realizar la reacción estándar en ausencia de base no se detectaron ni el

producto final esperado 3a, ni la imina intermedia 20 (Tabla 12, entrada 1). Sin

embargo, hay que puntualizar que cuando se añadió únicamente benzaldehído,

bajo las mismas condiciones, se obtuvo la imina 20 correspondiente con un

rendimiento prácticamente cuantitativo (Tabla 12, entrada 2), como era de

esperar al no haber ninguna fuente de hidrogenación para este intermedio. Todo

esto parece indicar que el papel más importante de la base tiene lugar en el

proceso de deshidrogenación del alcohol de partida para formar el aldehído.

Cuando se llevó a cabo la reacción de anilina con una mezcla

equimolecular de benzaldehído y alcohol 4-metoxibencílico en ausencia de base

(Tabla 12, entrada 3) solo se detectó la imina 20. No obstante, al añadir una

cantidad subestequiométrica de base, y sobre todo, al añadir una cantidad

estequiométrica (Tabla 12, entradas 4 y 5), se detectaron solo las aminas

alquiladas esperadas, 3a y 3b, como mezclas prácticamente 1:1. Estos

experimentos muestran que la base podría estar asociada al proceso de

deshidrogenación y formación del hidruro de cobre, probablemente a través de la

desprotonación del alcohol para formar el correspondiente alcoholato, que entra a

formar parte de la esfera de coordinación del átomo de cobre más fácilmente que

el alcohol de partida.


68

Para comprobar que este mecanismo era similar en el caso de los otros

derivados menos nucleofílicos se llevaron a cabo experimentos similares en la

alquilación de sulfonamidas. En el caso del experimento con el alcohol deuterado

(Esquema 16), se volvió a observar la incorporación de deuterio en ambos

productos. Experimentos similares han sido llevados por otros grupos de

investigación64

llegando a conclusiones similares.

Tabla 12 Estudio del papel de la base

Ent. 19a (mol%) R (mol%) tBuOK (mol%) Rto 3 (%) Rto 20 (%)

1 0 Ph (130) 0 0 <5

2 130 - 0 0 99a

3 60 4-MeOC6H5(60) 0 0 15

4 60 4-MeOC6H5(60) 60 3a (20) + 3b (10) 0

5 60 4-MeOC6H5(60) 130 3a (49) + 3b (49) 0

ª Reacción realizada sin Cu(OAc)2.


69

Esquema 16

Para realizar el estudio sobre el papel de la base se realizaron los

experimentos recogidos en la Tabla 13. Como en el caso anterior, la reacción

entre el alcohol bencílico y la sulfonamida no condujo a ningún producto en

ausencia de base (Tabla 13, entrada 1). A diferencia del caso anterior, la

formación de la bencilidensulfonamida 21 a partir del benzaldehído en ausencia

de base tuvo un rendimiento muy bajo, probablemente por el carácter menos

nucleofílico de la amida. Por otra parte, cuando la reacción se llevó a cabo

usando una cantidad equimolecular de benzaldehído y alcohol bencílico, en

ausencia de la base (Tabla 13, entrada 2), la conversión de la sulfonamida fue

buena, obteniéndose el compuesto 17a con un rendimiento del 55% después de 5

días, aumentando la cantidad de producto hidrogenado con el tiempo hasta un

75% a los nueve días. Este hecho podría explicarse teniendo presente que el

disolvente puede actuar como fuente de hidrógeno para la formación del hidruro

de cobre,68

o también a que la reacción de Meerwein-Ponndorf-Verley tiene lugar

68 a) C. S. Cho, B. T. Kim, T. -J. Kim, S.C. Shim,. J. Org. Chem., 2001, 66, 9020-9022; b) C. S.

Cho, B. T. Kim, T. -J. Kim, S.C. Tetrahedron Lett, 2002, 43, 7987-7989.


70

entre el alcohol 2a y la bencilidensulfonamida 21. Todo esto indica que existen,

al menos, dos ciclos catalíticos actuando en el medio de reacción. Uno de los

ciclos se llevaría a cabo en ausencia de aldehído y necesitaría la presencia de

base. El segundo ciclo catalítico sería posible solo cuando hay aldehído en el

medio. Cabe señalar que la reacción de sulfonamida 16a con benzaldehído y el

alcohol de bencílico en presencia de tBuOK (Tabla 13, entrada 5) condujo a la

amida alquilada 17a con buen rendimiento. Sin embargo, en ausencia de la sal de

cobre, sólo la bencilidensulfonamida 21 fue detectada.

Tabla 13 Estudio del papel de la base

Ent. 19a (mol%) 2a (mol%) tBuOK (mol%) Rto 17a (%) Rto 21(%)

1 0 130 0 0 0

2 130 0 0 0 20a

3 60 60 0 55b 40

4 60 60 60 45 0

5 60 60 130 90 0

6 60 60 130 0 85a

ª Reacción llevada a cabo en ausencia de cobre. b Al cabo de cuatro días más el rendimiento del compuesto 17a fue del 75% y del compuesto 21 del 20%.


71

4. Reacción aza-Wittig indirecta

Las reacciones de Wittig y aza-Wittig son, respectivamente, una

excelente herramienta para la formación de alquenos e iminas, principalmente

porque suelen ofrecer altos rendimientos en condiciones de reacción muy

suaves.69

La reacción de aza-Wittig indirecta consiste en la formación de un

enlace carbono-nitrógeno a partir de un alcohol y un fosfaceno catalizada por

un metal según la ruta del Esquema 17.

R1

OH

R1

O

Cat

Cat H

H R1

NR2H

R1

NR2

NR2PPh3

OPPh3

Esquema 17

La conversión de alcoholes en N-alquilaminas siguiendo este proceso fue

llevada inicialmente a cabo por el grupo de investigación del profesor

Williams.70

En este estudio se hicieron reaccionar distintos alcoholes bencílicos

con N-(trifenilfosforaniliden)anilina en presencia del catalizador [IrCl(COD)]2,

69 F. Palacios, C. Alonso, D. Aparicio, G. Rubiales, J. M. de los Santos, Tetrahedron, 2007, 63,

523-575.

70 a) G. Cami-Kobeci, P. A. Slatford, M. K. Whittlesey, J. M. J. Williams, Bioorg. Med. Chem.

Lett., 2005, 15, 535-537; b) G. Cami-Kobeci, J. M. J. Williams, Chem. Commun., 2004, 1072-

1073.


72

1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno y carbonato de potasio, dando lugar a la

formación de distintas N-alquilaminas con rendimientos de moderados a buenos.

(Esquema 18). Este proceso también ha sido llevado a cabo de forma

heterogénea, empleando nanopartículas de níquel,71

aunque con resultados

inferiores.

Esquema 18

4.1 Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-

Wittig indirecta

Para continuar con el estudio del alcance del acetato de cobre como

catalizador de diferentes procesos de autotransferencia de hidrógeno se procedió

a evaluar su utilización en la reacción aza-Wittig indirecta mostrada

anteriormente.

En primer lugar se llevó a cabo la reacción de N-

(trifenilfosforaniliden)anilina (22) con alcohol bencílico (2a) en presencia de

diferentes bases, así como en ausencia de la misma (Tabla 14, entradas 1-4). La

reacción empleando terc-butóxido de potasio dio lugar a la amina 3a con buenos

71 F. Alonso, P. Riente, M. Yus, Eur. J. Org. Chem., 2008, 4908-4914.


73

resultados, siendo el rendimiento en ausencia de base o con otras bases muy

bajo.

Tabla 14 N-Alquilación a través de la reacción aza-Wittig indirecta

Ent. R Base (100 mol%) Prod. Rto (%)

1 Ph - 23a 10

2 Ph K2CO3 23a 15

3 Ph KOH 23a 25

4 Ph tBuOK 23a 77

5 4-MeOC6H5 tBuOK 23b 90

6 3,4-(OCH2O)C6H3 tBuOK 23c 95

7 4-ClC6H5 tBuOK 23d 46a

8 2-furilo tBuOK 23e 62

9 Me(CH2)5 tBuOK 23f 65

10 (CH2)5CH tBuOK 23g 42

a Se obtuvo el compuesto 23a (30%).

Al efectuar la reacción aza-Wittig indirecta con diferentes alcoholes

bencílicos sustituidos se obtuvieron buenos rendimientos independientemente de

la naturaleza electrónica de los sustituyentes (Tabla 14, entradas 5-7). Aunque en

el caso del alcohol 4-clorobencílico volvió a observarse el proceso de


74

deshalogenación, mostrado en el apartado anterior, encontrándose una cantidad

importante del producto deshalogenado 3a. Cabe destacar que aunque los

rendimientos fueron menores a los obtenidos en el caso de la N-alquilación

directa de aminas con alcoholes bencílicos como electrófilos (Tabla 3), este

protocolo sí permite utilizar alcoholes alifáticos como electrófilos en la

alquilación de aminas aromáticas (Tabla 14, entradas 9 y 10). El rendimiento en

el caso de utilizar el 2-furilmetanol mejoró respecto al encontrado en la

alquilación directa (Tabla 14, entrada 8).

5. Síntesis de amidas primarias. Transposición de Beckmann

Las amidas son otro grupo funcional de gran importancia como

intermedios en síntesis orgánica, así como en otras aplicaciones industriales.

Aunque hay un gran número de estrategias para prepararlas,72

la cantidad de

residuos generados al sintetizarlas utilizando estos protocolos clásicos hace que

exista un gran interés en la búsqueda de nuevas alternativas.73

La síntesis de

amidas a través de un reordenamiento de tipo Beckmann74

podría considerarse

una estrategia eficiente. De hecho, alrededor de 3.8 millones de toneladas de ε-

caprolactama se producen al año a través de este proceso a partir de la cetoxima

correspondiente.75

Sin embargo, la preparación de las aldoximas de partida suele

72 S. M. Weinreb, en Science of Synthesis, Vol. 21; Ed.: Thieme, Stuttgart, 2005;

73 a) J. S. Carey, D. Laffan,C. Thomson, M. T. Williams, Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 2337-

2347; b) D. J. C. Constable, P. J. Dunn, J. D. Hayler, G. R. Humphrey, J. L. Leazer, R. J.

Linderman, K. Lorenz, J. Manley, B. A. Pearlman, A. Wells, A. Zaks, T. Y. Zhang, Green

Chem., 2007, 9, 411-420.

74 a) E. Beckmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges,. 1886, 19, 988-993; b) L. G. Donaruma, W. Z. Heldt,

Org. React., 1960, 11, 1-156; c) R. E. Gawley, Org. React., 1988, 35, 1-420.

75 Y. Izumi, H. Ichihashi, Y. Shimazu, M. Kitamura, H. Sato, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2007, 80,

1280-1287.


75

necesitar cantidades estequiométricas de ácidos, como catalizadores, y el uso de

hidroxilamina en exceso, por lo que esta estrategia aún puede ser mejorada.

La primera vez que un catalizador metálico llevó a cabo esta reacción fue

en el siglo XIX,76

cuando se observó que se formaba benzamida al calentar

benzaldoxima y cloruro de cobre, en benceno o tolueno. No obstante, esta

transposición no era general, y además, el aldehído era el producto mayoritario.

No fue hasta 1937, cuando se consiguió llevar a cabo esta transformación con el

catalizador de níquel Raney (Esquema 19).77

Esquema 19

Siguiendo este ejemplo, otros compuestos organometálicos han sido

probados y publicados como catalizadores de esta reacción ofreciendo resultados

de moderados a buenos (Tabla 15).

76 W. J. Comstock, Am. Chem. Soc. J., 1897, 485.

77 R. Paul, Compt. Rend., 1937, 204, 363-365.


76

Para mejorar esta estrategia, evitando los problemas que suponen la

praparación previa de la aldoxima inicial, recientemente se han propuesto nuevos

protocolos que permiten esta síntesis a partir de cantidades estequiométricas de

78 S. K. Sharma, S. D. Bishopp, C. L. Allen, R. Lawrence, M. J. Bamford, A. A. Lapkin, P.

Plucinski, R. J. Watson, J. M. J. Williams, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 4252-4255.

79 N. A. Owston, A. Parker, J. M. J. Williams, Org. Lett., 2007, 9, 3599-3601.

80 S. Park, Y.-a. Choi, H. Han, S. H. Yang, S. Chang, Chem. Commun., 2003, 1936-1937.

81 H. Fujiwara, Y. Ogasawara, M. Kotani, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Chem. Asian J., 2008, 3,

1715-1721.

82 C. L. Allen, C. Burel, J. M. J. Williams, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2724-2726.

83 R. S. Ramón, J. Bosson, S. Díez-Gonzalez, N. Marion, S. P. Nolan, J. Org. Chem., 2010, 75,

1197-1202.

Tabla 15 Reordenamiento de Beckmann catalizado por metales de transición

Ent. Cat. (mol%) Disolvente T (ºC) t (h) Rto (%) Ref

1 Cu(OAc)2 (4) PhMe 80 (MW) 2 74-93 78

2 ZnCl2 ó Zn(NO3)2 (10) Heptano 100 18 31-94 82

3 Ru(PPh3)3(CO)H2 (0.1-1)a PhMe 111 4-8 73-98 79

4 RhCl(PPh3)3 (0.5-1) DMF 150 8-12 73-98 80

5 Rh(OH)x/Al2O3 (4) H2O 160 7 63-92 81

6 In(NO3)3 (0.4-1) PhMe 110 16-18 30-96 82

7 [(IPr)AuCl] (5) AgBF4 (10) - 100 20 28-94 83

a 0.1-1 mol% dppe, 0.4-4 mol%TsOH·H2O.


77

aldehído y cloruro de hidroxilamonio, utilizando catalizadores derivados de zinc,

rutenio, rodio, paladio e indio (Tabla 16). Estas nuevas condiciones ofrecen

mejores resultados. Sin embargo, el uso de bases, aditivos orgánicos y

disolventes, o la dificultad requerida para la preparación del catalizador, son

problemas que aún permanecen sin resolver eficientemente.

El mecanismo clásicamente aceptado para este reordenamiento

catalizado por metales, consiste en la formación de un intermedio nitrilo por

deshidratación de la oxima coordinada al metal, y la posterior hidratación de este

84 D. Gnanamgari, R. H. Crabtree, Organometallics, 2009, 28, 922-924

85 H. Fujiwara, Y. Ogasawara, K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46,

5202-5205.

86 M. A. Ali, T. Punniyamurthy, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 288-292.

Tabla 16 Reordenamiento de Beckmann catalizado por metales de transición a

partir de aldehídos

Ent. Cat. (mol%) Disolvente T (ºC) t (h) Rto (%) Ref

1 ZnCl2 (15) a PhMe 110 20 93 82

2 TerpyRuPPh3Cl2 (1)b PhMe 110 17 82-90 84

3 Rh(OH)x/Al2O3 (4 )

c H2O 160 7 73-90 85

4 In(NO3)3 (5) PhMe 110 20 85 82

5 Pd(OAc)2 (5) c DMSO:H2O(3:1) 100 14-17 70-93 86

a 2 Eq. NaHCO3 y 2 eq. de cloruro de hidroxilamonio.

b 1 Eq. NaHCO3 y (NH2OH)2·H2SO4. c (NH2OH)2·H2SO4.


78

intermedio para formar la amida, a través un ataque nucleofílico del agua. Sin

embargo, existen inconsistencias respecto a este aspecto, que sugieren que el

agua podría no ser el nucleófilo real, ya que, por ejemplo, la reacción tiene lugar

en medios completamente anhidros, y además, muchos de los catalizadores

utilizados no son activos en la hidratación de nitrilos con agua. Estas

inconsistencias quedan solventadas con un mecanismo alternativo que propone a

otra molécula de aldoxima como nucleófilo (Esquema 20).87

Esquema 20

5.1. Preparación de amidas primarias

Para continuar con el proyecto en curso sobre el uso de metales simples y

de bajo coste en procesos de transferencia de hidrógeno, se pensó que algunos de

estos catalizadores podrían servir como catalizadores no solo de la transposición

de Beckmann, a partir de aldehídos, sino a partir de alcoholes, a través de un

proceso tándem con una transferencia de hidrógeno seguida por la transposición

87 C. L. Allen, R. Lawerence, L. Emmett, J. M. J. Williams, Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 3262-

3268.


79

de Beckmann. O incluso, proporcionar una nueva vía para la síntesis de amidas

secundarias, a través de un proceso combinado de transposición de Beckmann y

autotransferencia de hidrógeno.

Para ello, se empezó estudiando el reordenamiento del compuesto 24a

con diferentes catalizadores metálicos (Tabla 17).

Tabla 17 Optimización del catalizador para el reordenamiento Beckmann

Ent. Cat. (mol%) Rto (%)

1 Al(iOPr)3 0

2 Co(OAc)2 76

3 Cu(OAc)2 99 (53)a

4 RuCl2(DMSO)4 80

5 Rh(OAc)2 96 (32)a

6 Pd(OAc)2 96 (66)a

7 IrCl3 68

a Rendimiento con un 0.1 mol% de catalizador

La reacción en dioxano a 110 ºC en presencia de un ácido de Lewis

típico, como el triisopropóxido de aluminio, no condujo a la formación de

benzamida, recuperándose la oxima inicial. Sin embargo, al utilizar una sal de un

metal de transición, como el acetato de cobalto, sí se produjo el reordenamiento

esperado con un rendimiento razonable. Mejores resultados se obtuvieron al


80

utilizar acetato de cobre(II) como catalizador, ya que el rendimiento fue

prácticamente cuantitativo, y la reducción de la cantidad de catalizador hasta un

0.1 mol% condujo a un rendimiento moderado (Tabla 17, entrada 3). Resultados

similares se obtuvieron al utilizar los acetatos de rodio o paladio (Tabla 17,

entradas 5 y 6).

Una vez demostrada la actividad catalítica de estas sales de metales de

transición, se pasó a estudiar la transformación directa a partir de benzaldehído

(Tabla 18).

Tabla 18 Optimización del catalizador para la transposición de Beckmann directa

Ent. Cat. Rto (%)

1 Co(OAc)2 31

2 Cu(OAc)2 99 (91)a

3 ZnCl2 41

4 RuCl2(DMSO)4 96

5 Rh(OAc)2 74

6 Pd(OAc)2 0

7 InCl3 86

8 IrCl3 0

a 1 Día de reacción.


81

De esta forma se evita la síntesis previa de la benzaldoxima, haciendo el

proceso global más respetuoso con el medio ambiente. Se eligió como

condiciones modelo una mezcla equimolecular de benzaldehído e hidroxilamina

en agua a 110 ºC.

La tendencia en el rendimiento fue muy similar a la observada en la

Tabla 17, con el acetato de cobre(II) dando los mejores rendimientos, incluso a

tiempos de reacción menores (Tabla 18, entrada 2). Sin embargo, se encontró que

el acetato de paladio no conducía a la formación de la amida bajo estas nuevas

condiciones (Tabla 18, entrada 6).86

De acuerdo con estos resultados, se estableció que el acetato de cobre era

el mejor catalizador para el proceso tándem de condensación y transposición de

Beckmann, y se prosiguió optimizando el resto de condiciones (Tabla 19).

Tabla 19 Optimización fuente de hidroxilamina

Ent. 26 (mol%) Rto 25a (%)

1 NH2OH (100) 77

2 NH2OH (200) 24

3 NH2OH·HCl (100) 0a

4 NH2OH·HCl (100) b 0

a

a Se obtuvo la benzaldoxima 25a (15%) b Reacción llevada a cabo con KOH (100 mol%)


82

Cuando la reacción fue llevada a cabo con un exceso de hidroxilamina

(Tabla 19, entrada 2), sorprendentemente, el rendimiento fue mucho menor que

al emplear cantidades equimoleculares (Tabla 19, entrada 1). Se probó a cambiar

la fuente de hidroxilamina por el clorhidrato de hidroxilamonio (Tabla 19,

entradas 3 y 4), pero esto sólo condujo a la formación de la aldoxima con un 15%

de rendimiento, incluso al emplear un equivalente de hidróxido de potasio para

neutralizar el ácido y liberar la hidroxilamina.

Posteriormente, la reacción se llevó a cabo con diferentes disolventes y a

distintas temperaturas (Tabla 20). La reacción empleando tolueno condujo a un

rendimiento moderado, mientras que en agua, o sin disolvente, pudo obtenerse la

amida esperada con rendimientos casi cuantitativos (Tabla 20, entradas 1-4).

Tabla 20 Optimización las condiciones de reacción

Ent. Disolvente T (ºC) Rto 25a (%)

1 Dioxano 110 77

2 PhMe 110 38

3 H2O 110 99

4 - 100 90

5 H2O 75 64a

6 H2O 110 91a

7 H2O 130 81a

a 1 Día de reacción.


83

Respecto al efecto de la temperatura en el rendimiento se encontró que la

temperatura óptima era 110 ºC, obteniéndose rendimientos menores tanto a

temperaturas inferiores como superiores.

La cantidad de catalizador empleada no tenía un efecto importante en el

rendimiento de la reacción, pudiendo reducirse hasta un 2 mol% con excelentes

resultados (Tabla 21). Finalmente, se llevó a cabo el proceso bajo las mejores

condiciones de reacción encontradas en ausencia de catalizador (Tabla 21,

entrada 5), en ese caso no se detectó la formación de la amida 25a, obteniéndose

únicamente la benzaldoxima (24a) con buen rendimiento.

Tabla 21 Optimización cantidad catalizador

Ent. Cu(OAc)2 (mol%) Rto 25a (%)

1 10 99

2 5 99

3 2 99

4 1 84

5 0 0a

a Se obtuvo la benzaldoxima (24a) (86%)

Una vez optimizadas las condiciones, se pasó a aplicar este protocolo de

reacción a diferentes sustratos con el fin de estudiar el alcance de la aplicabilidad

de la reacción (Tabla 22).


84

Tabla 22 Síntesis de diferentes amidas primarias

Ent. R Prod. Rto (%)

1 Ph 25a 99

2 2-ClC6H4 25b 93

3 3-ClC6H4 25c 97

4 4-ClC6H4 25d 98

5 4-CNC6H4 25e 69

6 4-NO2C6H4 25f 75

7 2-MeOC6H4 25g 61

8 4-MeOC6H4 25h 78

9 3,4-(OCH2O)C6H3 25i 93

10 2-Naftil 25j 72

11 2-Furil 25k 67

12 2-Tienil 25l 99

13 PhCH=CH 25m 74

14 CH3(CH2)8 25n 61

15 PhCH(CH3) 25o 99


85

La reacción dio excelentes resultados al utilizar aldehídos aromáticos,

independientemente de la presencia de grupos electrón donores o grupos electrón

aceptores. Incluso, la posición relativa de estos sustituyentes no tuvo ninguna

influencia sobre los resultados (Tabla 22, entradas 1-9).

La reacción también alcanzó buenos resultados para el 2-

naftalenocarbaldehído y otros derivados heteroaromáticos (Tabla 22, entradas 10-

12). La metodología pudo aplicarse tanto a aldehídos α,β-insaturados, tales como

cinamaldehído, como a aldehídos alifáticos con resultados similares (Tabla 22,

entradas 13-15). Una idea del posible interés que pueden generar estas amidas es

que el producto 25l ha sido aceptado para su posterior estudio in-vitro en el

programa Open Innovation Drug Discovery de Lilly.

Para estudiar la reciclabilidad del catalizador se llevó a cabo la reacción

de conversión de benzaldehído (19a) en benzamida (25a) en las condiciones

establecidas. Una vez agotado el tiempo de reacción, se realizó el lavado del

crudo de reacción con éter dentro del matraz de reacción, por triplicado,

extrayendo la benzamida en la fase orgánica con un rendimiento cuantitativo y

utilizando la fase acuosa para llevar a cabo un segundo ciclo. Para este nuevo

ciclo se añadió una mezcla equimolecular de 4-clorobenzaldehído (19d) e

hidroxilamina, calentando a 110 ºC durante dos días. Tras enfriar se realizó la

extracción con eter de la misma forma, obteniéndose la 4-clorobenzamida (25d)

con el rendimiento esperado y sin trazas de benzamida. Esto indica que el

catalizador puede ser reutilizado y que el protocolo no contamina el medio de

reacción, por lo que puede ser reutilizado sin ningún tratamiento previo. La

realización de esta secuencia de ciclos alternativos pudo ser repetida hasta diez

veces sin pérdida de actividad tal y como queda representado en el Gráfico 1.


86

Gráfico 1

Por último, se probó la transformación realmente deseada de alcoholes en

amidas a través de un reordenamiento de Beckmann combinado con una

transferencia de hidrógeno (Esquema 21). Se probaron numerosas condiciones de


87

reacción, pero los resultados no fueron satisfactorios en ningún caso. Tan sólo se

logró detectar la formación de amida de forma ocasional, al emplear una mezcla

de alcohol bencílico, un equivalente de carbonato potásico y un equivalente y

medio de estireno, como sumidero de hidrógeno, en dioxano a 110 ºC y con la

adición de hidroxilamina después de dos días desde el comienzo de la reacción.

Sin embargo, el rendimiento fue únicamente del 10% al cabo de cinco días de

reacción y, además, este resultado no fue reproducible al variar ligeramente las

condiciones para su optimización.

Esquema 21

CAPÍTULO II

Reacciones catalizadas por sales de

paladio

Capítulo II. Reacciones catalizadas por sales de paladio

91

1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación

Un metal clásico en numerosos procesos catalíticos en Síntesis Orgánica

es el paladio. Y al igual que en el caso del cobre, cuando se comenzó este

estudio no existían ejemplos de sistemas homogéneos que catalizasen el proceso

de alquilación de aminas por autotransferencia de hidrógeno.

Sin embargo, ciertos catalizadores heterogéneos sí habían sido

utilizados. Así, por ejemplo, en 1931, el negro de paladio fue utilizado, por

primera vez, en la auto-alquilación de bencilamina alcanzando buenos

rendimientos (96 %), siendo la propia bencilamina la fuente de nucleófilo y

electrófilo al mismo tiempo. Sin embargo, al emplear alcoholes como

electrófilos los rendimientos fueron algo menores.88

Cuarenta años después, al

modificar las condiciones de reacción, el mismo catalizador se mostró más

eficaz siendo capaz de alquilar diferentes aminas con alcohol bencílico.89

Otros catalizadores, como paladio soportado en óxido de magnesio90

o

de hierro,91

también han sido utilizados en este proceso ofreciendo buenos

rendimientos, pero siendo en todos los casos las temperaturas empleadas

superiores a 160 ºC.

2. N-alquilación de aminas

A parte de los ejemplos anteriormente citados, no hay estudios sobre las

posibilidades de catálisis de otras sales de paladio más sencillas y baratas, para la

reacción de aminas con alcoholes, por lo que, se procedió a estudiar el paladio en

88 K. Kindler Liebigs Ann. Chem., 1931, 485, 113-126.

89 S. Murahashi, T. Shimamura, I.; Moritani J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1974, 22, 931-932.

90 A. Corma, T. Ródenas, M. Sabater, J. Chem. Eur. J., 2010, 16, 254-260.

91 Y. Zhang, X. Qi, X. Cui, F. Shi, Y. Deng. Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1334-1338.


92

fase homogénea como metal catalizador del proceso de autotransferencia de

hidrógeno.

Inicialmente, para la optimización de las condiciones se utilizó la reacción

entre la anilina (1a) y dos equivalentes de alcohol bencílico (2a) catalizada por

un 10 mol% de diferentes sales de paladio, en presencia de un equivalente de

base, en dioxano a 130 ºC.

La reacción usando acetato de paladio dio un resultado excelente, en

comparación con su sal de cloruro, permitiendo reducir la cantidad de

Tabla 23 Optimización del catalizador.

Ent. Catalizador (mol%) Rto (%)

1 PdCl2 (10) 61a

2 Pd(OAc)2 (10) >99

3 Pd(OAc)2 (1) 94

4 28a (10)b 60

5 28b (10)b 20

a 2 Días de reacción. b


93

catalizador hasta tan sólo un 1 mol% (Tabla 23, entradas 1-3). Otras fuentes de

paladio, tales como los catalizadores Alonso-Nájera,92

ofrecieron peores

resultados (Tabla 23, entradas 4 y 5).

A continuación, se analizó la posible influencia del disolvente (Tabla 24),

obteniéndose los mejores resultados al emplear tolueno y dioxano.

El siguiente aspecto estudiado fue la naturaleza de la base (Tabla 25). La

reacción, en dioxano, dio malos resultados en ausencia de base o utilizando una

base débil, dando el hidróxido de cesio el mejor rendimiento químico en tan sólo

18 h.

92 D. A. Alonso, C. Nájera, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 2891-2902.

Tabla 24 Optimización del disolvente

Ent. Disolvente Rto (%)

1 Dioxano 94

2 DMF 5

3 H2O 67

4 - 45

5 PhMe 88


94

Tabla 25 Optimización de la base

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 KOH Dioxano 94

2 tBuOK Dioxano 72

3 K2CO3 Dioxano <5

4 - Dioxano 21

5 CsOH Dioxano 94a

6 tBuOK PhMe 84

7 K2CO3 PhMe 85

8 CsOH PhMe 96a

9 CsOHb PhMe 58

a 18 Horas de reacción. b 50 mol%.

Utilizando las anteriores bases en tolueno (Tabla 25, entradas 6-9), también

se encontró que la base que ofrecía mejores rendimientos en menos tiempo era el

hidróxido de cesio, siendo el rendimiento incluso un poco más alto que en el

caso de utilizar dioxano (Tabla 25, entrada 5). El rendimiento fue menor cuando

la reacción se llevó a cabo utilizando sólo medio equivalente de esta base (Tabla

25, entrada 9).

Después de estos resultados, se estudió el efecto de la temperatura (Tabla

26, entradas 1-3), a temperaturas más bajas, como se esperaba, se necesitó un


95

tiempo de reacción más largo. Mientras que a 150 ºC, la reacción dio excelentes

resultados en tan sólo 12 horas, lo que nos permitió reducir la cantidad de

catalizador hasta 0,5 mol% sin ningún efecto sobre el rendimiento (Tabla 26,

entrada 4). Una disminución mayor hizo caer sustancialmente el rendimiento del

producto 3a.

Tabla 26 Optimización de la temperatura y cantidad de catalizador

Ent. Temperatura Pd(OAc)2 (mol%) Rto (%)

1 90 1 80a

2 150 1 98

3 170 1 98

4 150 0.5 98

5 150 0.1 63

a 24 Horas de reacción.

Una vez optimizadas las condiciones de reacción, nos enfrentamos al

problema de la aplicabilidad de la reacción usando otras aminas aromáticas

(Tabla 27), empezando por la alquilación de la anilina con diferentes alcoholes

bencílicos y cambiando la naturaleza electrónica de los sustituyentes en el anillo.

La reacción usando diferentes alcoholes bencílicos para-sustituidos dio

prácticamente los mismos buenos resultados, independientemente del carácter


96

electrón donor o electrón atrayente de los sustituyentes (Tabla 27, entradas 2-5),

incluso utilizando un derivado polisustituido (Tabla 27, entrada 3).

Tabla 27 Alquilación de aminas aromáticas


1 Ph Ph 3a 98

2 Ph 4-MeOC6H5 3b 97

3 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 3c 75

4 Ph 4-ClC6H5 3d 70a

5 Ph 4-IC6H5 3a 82

6 Ph 2-furilo 3e 47

7 Ph Me(CH2)5 3f 67

8 Ph (CH2)5CH 3g 23

9 4-MeOC6H5 Ph 3h 95

10 2-MeOC6H5a Ph 3i 46

11 3-ClC6H5 Ph 3j 63b

a Se obtuvo el compuesto 3a (21%). b Se obtuvo el compuesto 3a (32%).


97

Sin embargo, cabe señalar que en el caso del alcohol 4-clorobencilíco

(Tabla 27, entrada 4), el proceso paralelo de deshalogenación, ya detectado en el

Capítulo I, disminuyó el rendimiento del compuesto 3d, y en el caso de utilizar

el alcohol 4-yodobencílico (Tabla 27, entrada 5) el único producto aislado fue la

amina alquilada deshalogenada 3a. En el caso de utilizar un compuesto sensible

a las condiciones extremas de pH como 2-furilmetanol (Tabla 27, entrada 6)

como electrófilo, el rendimiento fue algo menor. Los rendimientos obtenidos con

alcoholes alifáticos fueron inferiores a los encontrados para los alcoholes

bencílicos (Tabla 27, entradas 7 y 8), con el alcohol con impedimento estérico,

debido a la β-sustitución, dando el rendimiento más bajo.

A continuación, se estudiaron otras anilinas sustituidas. La reacción con

aminas electrónicamente enriquecidas dio un rendimiento satisfactorio en el caso

de la amina para-sustituida (Tabla 27, entrada 9), mientras que la amina más

impedida estéricamente dio un resultado modesto (Tabla 27, entrada 10),

mostrando una vez más la importancia del impedimento estérico de los reactivos

para obtener buenos resultados.

En la reacción con 3-cloroanilina, electrónicamente empobrecida, la

conversión fue del 95%, no obstante, el rendimiento fue únicamente del 63%

debido al problema con el proceso de deshalogenación ya mencionado (Tabla

27, entrada 11).

La reacción pudo llevarse a cabo utilizando aminas heteroaromáticas tales

como 2-piridilamina, 4-piridilamina, 2-pirimidilamina y 2-benzotiazolamina

(Tabla 28), siguiendo en todos los casos las tendencias anteriormente

encontradas para anilina.


98

Tabla 28 Alquilación de aminas heteroaromáticas


1 2-piridilo Ph 3k 87

2 2-piridilo 4-MeOC6H5 3l 91

3 2-piridilo 4-MeC6H5 3m 95

4 2-piridilo 4-ClC6H5 3n 74ª

5 2-piridilo 2-MeOC6H5 3o 91

6 2-piridilo Me(CH2)5 3p 48

7 4-piridilo Ph 3q 97

8 4-piridilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3r >99

9 2-pirimidilo Ph 3s 80

10 2-pirimidilo 3,4-(OCH2O)C6H3 3t 55

11 benzotiazol-2-ilo Ph 3u 96

12 benzotiazol-2-ilo 4-MeOC6H5 3v 95

13 benzotiazol-2-ilo 4-ClC6H5 3w 98

14 benzotiazol-2-ilo (CH2)5CH 3x 58

a Se obtuvo el compuesto 3a (19 %).


99

Es interesante señalar que al llevar a cabo la alquilación clásica de la 2-

benzotiazolamina con haluros de alquilo, la alquilación tiene lugar sobre el

nitrógeno menos básico, el endocíclico, proporcionando como productos 2-

iminobenzotiazoles 3-sustituidos. Sin embargo, al utilizar la estrategia de la

autotransferencia de hidrógeno sólo fueron obtenidos los sistemas N-sustituidos-

2-aminobenzotiazoles (3u-x).93

3. N-alquilación de otros derivados nitrogenados

Una vez que se demostró la actividad catalítica y la aplicabilidad del

acetato de paladio(II) como catalizador en la alquilación de aminas, se examinó

el problema de su utilización con otros sistemas nitrogenados menos nucleófilos,

tales como amidas, empezando por las carboxamidas. La reacción entre

benzamida y alcohol bencílico, generando la correspondiente amida secundaria

13a, dio un rendimiento bastante pobre bajo las condiciones optimizadas para las

aminas, por tanto, se llevó a cabo otro pequeño proceso de optimización (Tabla

29).

93 F. Li, H. Shan, Q. Kang, L. Chen, Chem. Commun., 2011, 47, 5058-5060.


100

Tabla 29 Optimización N-alquilación de carboxamidas

Ent. Eq. 2a T (ºC) Base (100 mol%) Disolvente Rto (%)

1 2 150 KOH PhMe 16

2 2 150 K2CO3 PhMe 82

3 2 130 K2CO3 PhMe 10

4 3 150 K2CO3 PhMe >99

5 3 150 K2CO3 H2O 5

6 3 150 K2CO3 Dioxano >99

7 3 150 K2CO3 - 15

8a 3 150 K2CO3 PhMe 30

a Racción llevada a cabo con un 0,1 mol% de Pd(OAc)2.

El cambio de la base por una más débil y menos nucleofílica, como el

carbonato de potasio, produjo un aumento importante en el rendimiento de la

reacción (Tabla 29, entrada 2). Mientras que la disminución de la temperatura

tuvo un impacto negativo en el rendimiento químico (Tabla 29, entrada 3). El

aumento de la cantidad de alcohol bencílico, hasta 3 equivalentes, condujo a

elevar el rendimiento a un nivel casi cuantitativo (Tabla 29, entrada 4). El uso de

otros disolventes, o la ausencia del mismo, disminuyó el rendimiento de la

reacción, excepto para el caso de dioxano que ofrecía el mismo resultado (Tabla

29, entradas 5-7). Por último, cabe señalar que al disminuir aún más la cantidad

de catalizador sí se producía un drástico descenso del rendimiento.


101

Bajo las condiciones optimizadas se pudo realizar la alquilación de la

benzamida con diferentes alcoholes bencílicos dando lugar a resultados

satisfactorios (Tabla 30, entradas 1-5). Aunque, como en los casos anteriores, la

existencia del proceso de deshalogenación redujo el rendimiento para el alcohol

4-clorobencílico (Tabla 30, entrada 5).

La reacción dio resultados modestos utilizando compuestos alifáticos,

tanto al actuar como electrófilos (Tabla 30, entrada 7), como para el caso de

emplear amidas alifáticas (Tabla 30, entradas 8 y 9).

Tabla 30 N-alquilación de carboxamidas

Ent. R1 R

2 Prod. Rto (%)

1 Ph Ph 29a >99

2 Ph 4-MeC6H5 29b 88

3 Ph 4-MeOC6H5 29c 80

4 Ph 3,4-(OCH2O)C6H3 29d 94

5 Ph 4-ClC6H5 29e 55a

6 Ph 1-C10H7 29f 53

7 Ph (CH2)5CH 29g 26

8 Me Ph 29h 30

9 tBu Ph 29i 11

a Se obtuvo el compuesto 29a (25%)


102

A continuación, se examinó la posibilidad de la alquilación de

sulfonamidas (Tabla 31).

Tabla 31 Optimización N-alquilación de sulfonamidas

Ent. Base (100 mol%) Disolvente Pd(OAc)2 (mol%) Rto (%)

1 tBuOK PhMea 10 82

b

2 KOH PhMea 10 93

b

3 K2CO3 PhMea 10 >99

b

4 K2CO3 PhMea 0.05 81

5 K2CO3 PhMe 0.05 >99

6 K2CO3 PhMe 0.01 88

7 K2CO3 Dioxano 0.05 95

8 K2CO3 H2O 0.05 7

9 K2CO3 - 0.05 69

10 K2CO3 PhMec 0.05 <5

a Atmósfera de argón. b 1 Día de reacción. c Reacción llevada a cabo a 100 ºC.


103

Se comenzó la optimización utilizando un 10 mol% de catalizador bajo

atmósfera de argón para estudiar el efecto de la base, presentando el carbonato

de potasio los mejores resultados (Tabla 31, entradas 1-3). Bajo estas

condiciones, la cantidad de catalizador de paladio pudo ser reducida a un 0,05

mol%, disminuyendo ligeramente el rendimiento (Tabla 31, entrada 4).

Sin embargo, cuando la reacción se repitió bajo condiciones similares,

pero utilizando aire como atmósfera de la reacción, el rendimiento de

sulfonamida N-alquilada fue prácticamente cuantitativo (Tabla 31, entrada 5). La

reducción de la cantidad de catalizador hasta un 0,01 mol% tuvo un efecto

ligeramente negativo en el resultado (Tabla 31, entrada 6). Otros disolventes

tales como dioxano o agua, o condiciones libres de disolvente presentaron peores

resultados (Tabla 31, entradas 7-9), así como el uso de temperaturas más bajas.

Finalmente, este protocolo pudo ser utilizado con otros alcoholes

bencílicos, obteniendo los compuestos esperados con rendimientos casi

cuantitativos en todos los casos, incluyendo un alcohol bencílico clorado (Tabla

32, entradas 1-5). Sin embargo, la reacción utilizando alcoholes alifáticos dio un

rendimiento modesto (Tabla 32, entrada 6).

Cabe señalar que otras sulfonamidas de partida pudieron ser utilizadas con

excelentes resultados, incluyendo aquellas con otro grupo funcional o

sulfonamidas alifáticas (Tabla 32, entradas 7-9).


104

Tabla 32 N-alquilación de sulfonamidas

Ent. R1 R

2 Prod. Rto (%).

1 4-MeC6H4 Ph 17a >99

2 4-MeC6H4 4-MeOC6H5 17b 98

3 4-MeC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17c 97

4 4-MeC6H4 3-ClC6H5 17d >99

5 4-MeC6H4 1-Naftil 17e 95

6 4-MeC6H4 (CH2)5CH 17f 27

7 4-MeOC6H4 Ph 17g 89

8 4-MeOC6H4 3,4-(OCH2O)C6H3 17h 98

9 Me Ph 17i 93


105

4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-

Wittig indirecta

Para terminar con este estudio sobre el uso de paladio como catalizador

homogéneo en la alquilación de compuestos nitrogenados a través de un proceso

de autotransferencia de hidrógeno, se estudió su utilización en la reacción aza-

Wittig indirecta.

Para ello, se llevó a cabo la reacción de N-(trifenilfosforaniliden)anilina

(22) con dos equivalentes de alcohol bencílico (2a), 10 mol% de acetato de

paladio(II) y carbonato de potasio en tolueno a 150 º C, dando el compuesto

esperado 3a con un rendimiento modesto después de dos días, siendo la imina

correspondiente el producto mayoritario (Tabla 33, entrada 1). El cambio a una

base más fuerte permitió acelerar el proceso de hidrogenación, aumentando el

rendimiento de la bencilamina 3a hasta el 94% en el caso de utilizar hidróxido

de cesio (Tabla 33, entrada 3).

El uso de otros disolventes tuvo poco impacto sobre los resultados (Tabla

33, entradas 4-6), así como el aumento de la temperatura (Tabla 33, entrada 7).

Sin embargo, la disminución de la temperatura tuvo un importante impacto

negativo, no sólo en el rendimiento del producto 3a, sino también en la

conversión de la reacción (Tabla 33, entrada 8).

Bajo las mejores condiciones encontradas, la cantidad de catalizador pudo

ser reducida hasta 1 mol%, obteniendo el mismo resultado, pero una disminución

mayor sí disminuía de manera considerable el rendimiento de la amina alquilada

(Tabla 33, entrada 10).


106

Tabla 33 Optimización de la reacción aza-Wittig indirecta

Ent. Pd(OAc)2 (mol%) Disolvente Base T (ºC) Rto (%)

1 10 PhMe K2CO3 150 25a

2 10 PhMe KOH 150 53b

3 10 PhMe CsOH 150 94

4 10 Dioxano CsOH 150 87

5 10 H2O CsOH 150 85

6 10 - CsOH 150 88

7 10 PhMe CsOH 170 90

8 10 PhMe CsOH 100 7

9 1 PhMe CsOH 150 97

10 0.5 PhMe CsOH 150 79

a Se obtuvo N-Bencilidenanilina (62%). b Se obtuvo N-Bencilidenanilina (32%).

A continuación se examinó el uso de otros alcoholes, encontrando que los

derivados bencílicos daban resultados excelentes, con la excepción del ejemplo

clorado, debido al proceso de deshalogenación, como ya se ha mencionado en

distintos apartados anteriores (Tabla 34, entradas 1-4). Por último, cabe señalar


107

que la reacción funcionó bien en el caso de utilizar un alcohol alifático α-

sustituido, pero no tanto con el lineal (Tabla 34, entradas 6 y 7).

Tabla 34 N-Alquilación a través de la reacción aza-Wittig indirecta

Ent. R Prod. Rto (%)

1 Ph 23a 97

2 4-MeOC6H5 23b 97

3 3,4-(OCH2O)C6H3 23c 95

4 4-ClC6H5 23d 65a

5 2-furilo 23e 99

6 Me(CH2)5 23f 46

7 (CH2)5CH 23g 93

a Se obtuvo el compuesto 23a (18%).

PARTE EXPERIMENTAL

Parte Experimental

111

1. GENERAL

1.1. DISOLVENTES Y REACTIVOS

Todos aquellos reactivos que aparecen en la presente memoria, y cuya

preparación no haya sido descrita, fueron adquiridos con el mejor grado

comercial posible (Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Fluka, Fluorochem, Merk), y se

usaron sin previa purificación. Los disolventes empleados (hexano, acetato de

etilo, dietil éter, metanol, etanol) fueron del mejor grado asequible

comercialmente. Los disolventes empleados en las reacciones que precisaron

condiciones anhidras fueron secados antes de su uso, según los procedimientos

descritos en la bibliografía.94

1.2. INSTRUMENTACIÓN

Los puntos de fusión se midieron en un microscopio de platina

calefactora Reichert Thermovar.

La pureza de los compuestos volátiles, y los análisis cromatográficos

(CGL) se realizaron con un equipo Younglin 6100GC dotado de un detector de

ionización de llama (FID) y con una columna capilar HP-5 (entrecruzamiento 5%

PH ME siloxano) de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 m

de grosor de lámina, empleando nitrógeno (2 mL/min) como gas portador, 10 psi

de presión en el inyector, 270 ºC de temperatura del bloque de inyección, 0.75

94 D. D: Perrin, W. L. F. Armarego, En Purification of Laboratory Chemicals; Ed.: Pergamon

Press, Oxford, 1988; 3ª edn.

Parte Experimental

112

L de volumen de muestra inyectado y 5 mm/min de velocidad de registro. El

programa seleccionado fue de 60 ºC de temperatura inicial durante 3 minutos y

15ºC/min de velocidad de calentamiento hasta 270 ºC, donde se mantuvo la

temperatura durante quince minutos. Los tiempos de retención (tr) se dan en

minutos bajo estas condiciones.

Para la técnica de cromatografía de capa fina (CCF) se emplearon

cromatoplacas prefabricadas Merck de 2020 cm de área y gel de sílice 60, sobre

soporte de plástico y con indicador fluorescente sensible a λ = 254 nm.

Los espectros de IR (cm-1

) se obtuvieron con un espectrofotómetro

Nicolet Impact 400 D-FT, para el que las muestras se prepararon en película

capilar sobre cristales de cloruro de sodio en el caso de Líquidos, o se prepararon

las correspondientes pastillas de bromuro de potasio, en una proporción

aproximada de 0.5-1 % en masa para las muestras sólidas. También se utilizó un

espectrofotómetro de reflectancia total atenuada (ATR) JASCO 4100LE (Pike

Miracle), para el que no es necesario ningún tratamiento de la muestra.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-NMR) y

carbono (13

C-NMR) se realizaron en las unidades de Resonancia Magnética

Nuclear de los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante

en un espectrómetro Bruker AC-300 ó Bruker Avance-400, usando cloroformo

deuterado como disolvente (si no se indica lo contrario) y tetrametilsilano (TMS)

como referencia interna (si no se indica lo contrario). Los espectros de resonancia

magnética nuclear de protón se realizaron a 300 ó 400 MHz, mientras que los de

carbono se hicieron a 75 ó 100 MHz. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en

partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hz.

Parte Experimental

113

Los análisis de espectrometría de masas se realizaron con un

espectrómetro Agilent GC/MS-5973N, realizándose los estudios en la modalidad

de impacto electrónico (EI) a 70 eV como fuente de ionización y helio como fase

móvil. Las muestras fueron introducidas por inyección a través de un

cromatógrafo de gases Hewlett-Packard HP-6890, equipado con una columna

HP-5MS de 30 m de longitud, 0.25 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor

de película (entrecruzamiento 5 % PH ME siloxano). Los iones que derivan de

las rupturas se dan como m/z con intensidades relativas porcentuales entre

paréntesis.

Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se

realizaron en las unidades de Espectrometría de Masas de los Servicios Técnicos

de Investigación de la Universidad de Alicante con un espectrómetro Finningan

MAT95-S.

La cromatografía en columna se realizó en columnas previamente

empaquetadas (12 mm 7.5 ó 15 cm) utilizando una bomba para

cromatografía tipo Büchi Pump (Controller C-610 con Module C-601). La

muestra se introdujo en la columna previa preparación de una pastilla con sílice,

eluyendo con las mezclas de los disolventes indicados en la purificación de cada

compuesto en particular y creciendo en polaridad (hexano, acetato de etilo y

metanol). También se realizaron con columnas de vidrio, utilizándose como fase

estacionaria gel de sílice Merck 60, con un tamaño de partícula de 0.040-0.063

mm (sílice flash), ó 0.063-0.2 mm. Ésta se introdujo en la columna previa

preparación de una papilla con el eluyente inicial, eluyendo con mezclas de

hexano y acetato de etilo de polaridad creciente, a no ser que se especifique otra

cosa.

Parte Experimental

114

2. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3

CATALIZADA POR Cu(OAc)2

Procedimiento General: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025

mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmoles, 0. 175g) en dioxano

anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol

2 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 130 ºC

en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una

disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 ×

10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de

NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se

eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se purificó

por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue

necesario, obteniéndose los correspondientes productos 3.

N-Bencilanilina (3a).95

Líquido amarillo; tr: 13.6; Rf: 0.50

(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3404, 3053, 1601, 1504, 1323, 749; 1H

RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.88 (s, 1H, NH), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.59-6.62 (m,

2H, NCCH), 6.68-6.72 (m, 1H, NCCHCHCH), 7.15-7.20 (m, 2H, NCCHCH),

7.25–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 48.20,

112.80 (2C), 117.50, 127.20, 127.40 (2C), 128.60 (2C), 129.20 (2C), 139.40,

148.10; MS (EI) m/z (%): 184 (M++1, 13 %), 183 (M

+, 100), 182 (38), 180 (10),

106 (20), 91 (100), 77 (18), 65 (14).

95 R. Martínez, D. J. Ramón, M. Yus, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 2176-2181.

Parte Experimental

115

N-(4-Metoxibencil)anilina (3b).95

Líquido amarillo; tr: 18.1 ; Rf: 0.53

(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3428, 3084, 2844, 1597, 1499, 1324;

1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 1H, NH), 4.24 (s, 2H,

CH2), 6.61-6.65 (m, 1H, NCCH), 6.69-7.73 (m, 1H, NCCHCHCH), 6.87 (d, 2H,

J= 8.6 Hz, OCCH), 7.14-7.19 (m, 2H, NCCHCH), 7.28 (d, 2H, J= 8.6 Hz,

CH2CCH). 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 47.80, 55.28, 112.80 (2C), 114.00

(2C), 117.50, 128.80 (2C), 129.20 (2C), 131.40, 148.20, 158.80; MS (EI) m/z

(%): 213 (M+, 30 %), 212 (13), 211 (20), 210 (23), 121 (100), 91 (65), 77 (22), 51

(13).

N-Piperonilanilina (3c).96

Sólido blanco, tr: 16.3; Pf: 80-81 ºC (acetato

de etilo); Rf: 0.42 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (KBr): 3411, 3052, 2776,

1603, 1504, 1250, 928, 749; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.00 (s, 1H, NH),

4.23 (s, 2H, CH2), 5.94 (s, 2H, OCH2), 6.60-6.65 (m, 2H, NCCH), 6.68-6.75 (m,

1H, NCCHCHCH), 6.80-6.90 (m, 3H, (CH2(CH)2C(CH)), 7.15-7.20 (m, 2H,

NCCHCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 48.15, 100.95, 108.05, 108.30, 112.85

(2C), 117.60, 120.60, 129.25 (2C), 133.30, 146.70, 147.90, 148.00; MS (EI) m/z

(%):227 (M+, 40%), 136 (10), 135 (100), 77 (17).

N-(4-Clorobencil)anilina (3d).95


(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3427, 3041, 1602, 1505, 1268, 1091,

749; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.05 (s, 1H, NH), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.60-

6.65 (m, 2H, NCCH), 6.70-6.75 (m, 1H, NCCHCHCH), 7.15–7.20 (m, 2H,

NCCHCH), 7.25-7.30 (m, 4H, ClCCHCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 47.60,

112.85 (2C), 117.80, 128.65 (2C), 128.70 (2C), 129.30 (2C), 132.50, 137.95,

96 B. Sreedhar, J. Org. Chem. 2009, 74, 8806-8809.

Parte Experimental

116

147.80; MS (EI) m/z (%): 219 (M++2, 19%), 218 (11), 217 (65), 216 (52), 215

(94), 214 (100), 127 (22), 125 (66), 104 (18), 89 (18), 77 (70), 76 (10), 51 (23).

N-Furilanilina (3e).97

Líquido amarillo; tr: 12.3; Rf: 0.29 (hexano/acetato

de etilo 9:1); IR (líquido): 3411, 3317, 3052, 1603, 1504, 1254, 920, 749; 1H

RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.01 (s, 1H, NH), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.23 (d, 1H,

J=2.8 Hz, CH2CCH), 6.32 (dd, 1H, J= 2.8 Hz 1.1 Hz, OCHCH), 6.68 (d, 2H, J=

8.6 Hz, NCCH), 6.74 (t, 1H, J= 7.4 Hz, NCCHCHCH), 7.18 (dd, 2H, J= 7.4 Hz

8.6 Hz, NCCHCH), 7.36 (d, 1H, J= 1.1 Hz, OCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ

14.10, 106.95, 110.30, 113.10 (2C), 118.00, 129.20 (2C), 141.90, 147.60, 152.70;

MS (EI) m/z (%): 173 (M+, 55%), 172 (54), 171 (51), 170 (25), 144 (13), 143

(12), 142 (12), 117 (11), 115 (17), 105 (10), 91 (10), 82 (10), 81 (100), 77 (41),

65 (13), 63 (11), 53 (26), 52 (14), 51 (34).

N-Heptilanilina (3f).98



1466, 1319, 991, 747; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 3H, J= 6.7 Hz,

CH3), 1.30-1.35 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2CH2), 1.60-1.65 (m, 2H, NCH2CH2),

3.09 (t, 2H, J= 7.2 Hz, NCH2), 4.70 (s, 1H, NH), 6.60 (d, 2H, J= 7.6 Hz, NCCH),

6.68. (t, 1H, J= 7.3 Hz, NCCHCHCH), 7.40–7.45 (m, 2H, NCCHCH); 13

C RMN

(75 MHz, CDCl3): δ 14.10, 22.60, 27.15, 29.10, 29.55, 31.80, 44.00, 112.65 (2C),

116.90, 129.20 (2C), 148.40; MS (EI) m/z (%):191 (M+, 16%), 106 (100), 77

(14).

97 V. V. Kouznetsov, L.Y. Vargas Mendez, M. Sortino, Y. Vasquez, M. P. Gupta, M. Freile, R. D.

Enriz, S. A. Zacchino, Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 794-809.

98 Q. Jang, C. Zhang, M. Luo, J. Am. Chem. Soc., 2008, 136, 5840-5841.

Parte Experimental

117

N-(Ciclohexilmetil)anilina (3g).99 Líquido amarillo; tr: 13.5; Rf 0.55


747; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.95-1.05, 1.10-1.30, 1.35-1.41 y 1.65-1.75

(4m, 2, 3, 1 y 5H, NCH2CHCH2CH2CH2), 2.94 (d, 2H, J= 6.7 Hz, NHCH2),

3.62 (s, 1H, NH), 6.58 (dd, 2H, J= 8.5 Hz 0.9 Hz, NCCH), 6.66. (td, 1H, J= 7.3

0.9, NCCHCHCH), 7.15–7.20 (m, 2H, NCCHCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3) δ

25.95 (2C), 26.55, 31.25 (2C), 37.50, 50.55, 112.55 (2C) 116.80, 129.15 (2C),

148.60; MS (EI) m/z (%): 189 (M+, 21%), 107 (10), 106 (100).

N-Bencil-4-metoxianilina (3h).95

Líquido marrón; tr: 18.0; Rf: 0.43


740; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.72 (s, 3H, CH3), 4.27 (s, 2H, CH2), 6.59 (d,

2H, J= 8.85 Hz, NCCH), 6.77 (d, 2H, J= 8.85 Hz, NCCHCH), 7.25–7.40 (m, 5H,

CH2CCHCHCH); 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 49.20, 55.80, 114.05 (2C),

114.85 (2C), 127.10 (2C), 127.50, 128.55 (2C), 139.65, 139.85, 152.15; MS (EI)

m/z (%): 213 (M+, 12%), 212 (15), 211 (90), 210 (15), 197 (15),196 (100), 167

(24).

N-Bencil-2-metoxianilina (3i).95



735; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.84 (s, 3H, CH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 4.63 (s,

1H, NH), 6.55-6.60 (m, 1H, NCCH), 6.65-6.70 (m, 1H, NCCHCH), 6.75-6.85 (m,

2H, OCCHCH), 7.25–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH); 13

C RMN (75 MHz,

CDCl3): δ 48.00, 57.35, 109.30, 110.05, 116.60, 121.20, 127.10, 127.50 (2C),

99 Y. Yamane, Org. Lett., 2009, 11, 5162-5165.

Parte Experimental

118

128.50 (2C), 138.05, 139.50, 146.50; MS (EI) m/z (%): 213 (M+, 32%), 212 (21),

211 (100), 210 (20), 196 (20), 1995(10), 182 (13), 180 (30), 167 (26),134 (15),

120 (41), 106 (16), 105 (15), 104 (33), 92 (14), 91 (37), 89 (10), 77 (25), 65 (18),

63 (12), 51 (12).

N-Bencil-3-cloroanilina (3j).95


(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3428, 3051, 1597, 1324, 1067, 782; 1H

RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.11 (s, 1H, NH), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.45-6.50 (m,

1H, NCCHCH), 6.60-6.65 (m, 1H, NCCHCl), 6.65-6.68 (m, 1H, NCCHCClCH),

7.05-7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.25–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH); 13

C RMN (75

MHz, CDCl3): δ 48.05, 111.10, 112.45, 117.40, 127.40, 127.45 (2C), 128.70

(2C), 130.20, 135.00, 138.70, 149.20; MS (EI) m/z (%): 218 (M++1, 11%), 217

(61), 216 (52), 215 (92), 214 (100), 138 (12),113 (11), 111 (34), 91 (75), 89 (13),

77 (14), 76 (11), 75 (21), 51 (10).

N-Bencil-2-piridilamina (3k). 95

Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf: 99-101 ºC

(acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ): 3313, 3056,

1597, 1532, 1294, 748; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 2H, J= 5.8 Hz,

CH2), 4.98 (s, 1H, NH), 6.35 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.55-6.60 (m, 1H,

NCCHCH), 7.25–7.30 (m, 1H, NCNCHCH), 7.30–7.40 (m, 5H,

CH2CCHCHCH), 8.08 (d, 1H, J= 5.1 Hz, NCH); 13


46.25, 106.70, 113.10 (2C), 127.20, 127.35 (2C), 128.60, 137.40, 139.10, 148.15,

158.60; MS (EI) m/z (%): 185 (M++1, 13%), 184 (100%), 183 (54), 182 (19), 181

(45), 154 (10), 107 (20), 106 (86), 91 (46), 79 (82), 78 (35), 77 (11), 65 (16), 52

(14), 51 (18).

Parte Experimental

119

N-(4-Metoxibencil)-2-piridilamina (3l).95

Sólido incoloro; tr: 18.3; Pf:

125-126 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.52 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ):

3323, 3036, 1601, 1573, 1242, 770; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H,

CH3), 4.41 (d, 2H, J= 5.7 Hz, CH2), 4.90 (s, 1H, NH), 6.35 (d, 2H, J= 8.6 Hz,

NCCH), 6.55–6.60 (m, 1H, NCCHCH), 6.86 (d, 2H, J= 8.4 Hz, CH2CCHCH),

7.27 (d, 2H, J= 8.4 Hz, CH2CCH), 7.35-7.40 (m, 1H, NCNCHCH); 8.08 (d, 1H,

J= 5.1 Hz, NCNCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.75, 55.20, 106.70,

113.00, 113.95 (2C), 128.65 (2C), 131.10, 137.40, 148.10, 158.60, 158.80; MS

(EI) m/z (%): 214 (M+, 57%), 213 (34), 136 (22), 121 (100), 79 (30), 78 (23).

N-(4-Metilbencil)-2-piridilamina (3m).95


77-79 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.52 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ):

3390, 3040, 1603, 1574, 766; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H, CH3),

4.45 (d, 2H, J= 5.8 Hz, CH2), 4.88 (s, 1H, NH), 6.37 (d, 1H, J= 8.5 Hz, NCCH),

6.50–6.60 ( m, 1H, NCCHCH), 7.15 (d, 2H, J= 7.9 Hz, CH2CCH), 7.23 (d, 2H,

J= 7.9 Hz, CH2CCHCH), 7.35-7.45 (m, 1H, NCNCHCH), 8.10 (d, 1H, J= 4.1 Hz,

NCNCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 20.85, 45.85, 106.45, 112.65, 127.15

(2C), 128.90, 129.10 (2C), 135.80, 137.50, 147.60, 158.50; MS (EI) m/z (%): 199

(M+, 14%), 198 (100), 197 (45), 196 (16), 195 (33), 183 (16), 120 (83), 105 (60),

103 (11), 91 (14), 79 (76), 78 (34), 77 (20), 52 (11), 51 (12).

N-(4-Clorobencil)-2-piridilamina (3n).95


104-105 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.50 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr):

3449, 3016, 1602, 1509, 1276, 770; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 2H,

Parte Experimental

120

J= 5.9 Hz, CH2), 4.92 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.60-6.65 (m,

1H, NCCHCH), 7.25–7.30 (m, 4H, CH2CCHCH), 7.30–7.45 (m, 1H,

NCNCHCH), 8.10 (d, 1H, J= 4.0 Hz, NCNCH); 13


45.55, 106.65, 113.05, 128.65 (2C), 128.75 (2C), 132.80, 137.45, 147.95, 148.00,

159.10; MS (EI) m/z (%): 220 (M++2, 20%), 219 (19), 218 (64), 217 (31), 216

(10), 215 (15), 142 (27), 140 (83), 127 (15), 125 (40), 107 (11), 89 (20), 80 (10),

79 (100), 78 (32), 52 (15), 51 (15).

N-(2-Metoxibencil)-2-piridilamina (3o).95


75-76 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.66 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3328,

3019, 1603, 1556, 1236, 753; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H, CH3),

4.49 (d, 2H, J= 6.0 Hz, CH2), 5.00 (s, 1H, NH), 6.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH),

6.55–6.60 (m, 1H, NCCHCH), 6.85-6.95 (m, 2H, OCCHCHCH), 7.20–7.30 (m,

2H, OCCHCHCHCH), 7.30-7.40 (m, 1H, NCNCHCH), 8.09 (d, 1H, J= 4.1 Hz,

NCNCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 41.50, 51.10, 99.00, 112.10, 123.00,

123.20, 124.00, 125.80, 141.35, 143.35, 147.95, 158.05, 159.05; MS (EI) m/z

(%): 215 (M++1, 11%), 214 (76), 213 (18), 199 (26), 184 (15), 183 (100), 182

(14), 181 (64), 180 (12), 136 (44), 121 (34), 107 (18), 105 (16), 91 (91), 80 (47),

77 (15), 65 (20), 52 (15), 51 (19).

N-Heptil-2-piridilamina (3p).100


(acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3263, 3096,

2923, 2806, 1605, 1431, 1153, 795; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, 3H,

J= 6.8, CH3), 1.25-1.45 (m, 8H, CH3CH2CH2CH2CH2), 1.60-1.65 (m, 2H,

100 F. W. Bergstrom, J. Org. Chem., 1946, 11, 239-246.

Parte Experimental

121

NCH2CH2), 3.20-3.25 (m, 2H, NCH2), 4.92 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz,

NCCH), 6.50-6.55 (m, 1H, NCCHCH), 7.40–7.45 (m, 1H, NCNCHCH), 8.07 (d,

1H, J= 4.8 Hz, NCNCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 14.05, 22.60, 27.00,

29.05, 29.55, 31.75, 42.30, 106, 25, 112.55, 137.40, 148.20, 158.90; MS (EI) m/z

(%): 192 (M+, 15%), 121(27), 108 (23), 107 (100), 94 (39), 80 (27).

N-Bencil-4-piridilamina (3q).95 Sólido incoloro; tr: 17.5; Pf: 83-84 ºC



CH2), 4.52 (s, 1H, NH), 6.47 (d, 2H, J= 6.4 Hz, NCCH), 7.30-7.40 (m, 5H,

CH2CCHCHCH), 8.20 (d, 2H, J= 6.4 Hz, NCH); 13


46.70, 107.60, 127.25 (2C), 127.55 (2C), 128.70 (2C), 137.75, 149.10 (2C),

153.60; MS (EI) m/z (%): 185 (M++1, 12 %), 184 (M

+,

86), 183 (23), 91 (100),

65 (11).

N-Piperonil-4-piridilamina (3r).


(acetato de etilo); IR (líquido): 3327, 3028, 2920, 1600, 1501, 923, 763; 1H NMR

(300 MHz, CDCl3): δ 4.23 (d, 2H, J= 4.6 Hz, CH2), 5.23 (s, 1H, NH), 5.91 (s,

2H, OCH2), 6.44 (d, 2H, J= 4.9 Hz, NCCH), 6.75-6.80 (m, 3H, CHCCHCH)),

8.12 (d, 2H, J= 4.9 Hz, NCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 46.45, 100.95,

107.60 (2C), 108.25, 109.20, 120.30, 131.70, 146.80, 147.90, 149.40 (2C),

153.30; MS (EI) m/z (%): 228 (M+, 26%), 135 (100), 77 (15), 51 (10); HRMS:

M+ encontrado 228.0895, M

+ calculado para C13H12N2O2 228.0899.

Parte Experimental

122

N-Bencil-2-pirimidilamina (3s).95 Sólido incoloro; tr: 17.5; Pf: 109-111

ºC (acetato de etilo); Rf: 0.61 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3229, 3100,

1604, 1533, 1280, 795; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 4.65 (d, 2H, J =5.9 Hz,

CH2), 5.41(s, 1H, NH), 6.56 (t, 1 H, J = 4.9 Hz, 1H, NCHCH), 7.20-7.40 (m, 5H,

Ph), 8.30 (d, 2H, J= 4.9Hz, NCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.50, 110.45,

127.25, 127.80 (2C), 128.60 (2C), 139.25, 157.90 (2C), 162.45; MS (EI) m/z (%):

186 (M++1, 13%), 185 (100), 184 (71), 108 (13), 106 (56), 91 (30), 80 (21), 79

(20), 77 (10), 65 (13), 53 (10).

N-Piperonil-2-pirimidilamina (3t).101

Sólido incoloro; tr: 16.2; Pf=120-

121 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.40 (acetato de etilo); IR (KBr): 3256, 3012, 2927,

1598, 1494, 916, 765; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.54 (d, 2H, J= 3.2 Hz,

CH2), 5.63 (s, 1H, NH), 5.93 (s, 2H, OCH2), 6.54 (t, 1H, J= 4.7 Hz, NCHCH),

6.75-6.85 (m, 3H, CHCCHCH), 8.27 (d, 2H, J= 4.7 Hz, NCH); 13

C NMR (75

MHz, CDCl3) δ 45.15, 100.90, 108.15, 109.25, 115.30, 120.60, 132.95, 146.70,

147.75, 158.00 (2C), 162.15; MS (EI) m/z (%): 230 (M++1, 14%), 229 (100), 228

(40), 150 (33), 135 (82), 79 (14), 77 (18).

3. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMINAS 5


Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025

mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (5 mmoles, 0.350 g) en dioxano

anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k (2.5 mmol) y el correspondiente alcohol

4 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 4 días de reacción a 130 ºC

101 D. S. Ermolatév, E. V. Van der Eycken, J. Org. Chem., 2008, 73, 6691-6697.

Parte Experimental

123

en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una





por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo),

obteniéndose los correspondientes productos 5.

N-(2-Octil)-2-piridilamina (5a). Sólido incoloro; tr: 12.9; Pf: 46-47 ºC


2918, 2846, 1643, 1466, 1382, 1255, 802; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.86-

0.89 (m, 3H, CH2CH3), 0.96-0.99 (m, 3H, CHCH3), 1.27-1.42 (m, 8H,

CH2CH2CH2CH2CH3), 1.58-1.65 (m, 2H, NCHCH2), 3.23-3.29 (m, 1H, NCH),

4.92 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.53-6.56. (m, 1H, NCCHCH),

7.38–7.43 (m, 1H, NCNCHCH), 8.07 (d, 1H, J= 4.8 Hz, NCNCH); 13

C RMN (75

MHz, CDCl3): δ 14.05, 21.30, 22.60, 27.00, 29.05, 29.55, 31.75, 42.30, 106.25,

112.55, 137.40, 148.20, 158.90; MS (EI) m/z (%): 206 (M+, 13%), 121(100), 108

(23), 94 (14), 78 (11). HRMS: M+ encontrado 206.1779, M

+ calculado para

C13H22N2 206.1783.

N-(1-Feniletil)-2-piridilamina (5b).102

Líquido amarillo; tr: 13.6; Rf:

0.82 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3416, 2974, 2936, 2736, 1652,


CH3), 4.69-4.73 (m, 1H, J= 5.8 Hz, NCH), 4.94 (s, 1H, NH), 6.20 (d, 1H, J= 8.4

Hz, NCCH), 6.52-6.56 (m, 1H, NCCHCH), 7.21–7.40 (m, 6H, CHCCHCHCH y

102 B. Poola, Tetrahedron, 2008, 64, 10798-10801.

Parte Experimental

124

NCNCHCH), 8.05-8.10 (m, 1H, NCNCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 24.40,

51.95, 106.65, 113.05, 125.80 (2C), 127.00, 128.65 (2C), 137.45, 144.60, 148.15,

157.95; MS (EI) m/z (%): 198 (M+, 65%), 197 (12), 184 (12%), 183 (100), 121

(13), 120 (36), 105 (38), 103 (12), 94 (24), 79 (18).

4. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMINAS 7, 8 y

10 CATALIZADAS POR Cu(OAc)2


mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (5 mmoles, 0. 350 g ó 10 mmoles,

0.700 g) en dioxano anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k (9.75 mmoles) o 9

(2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 6 (2.5 mmoles) ó 2a (13 mmoles) bajo

atmósfera inerte de argón. Tras 4 días de reacción a 130 ºC en un tubo de presión

con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de

cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de

las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se

secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a

presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna

(gel de sílice, hexano/acetato de etilo), obteniéndose los correspondientes

productos 7, 8 y 10.

N,N'-(1,3-Fenilenbis(metilen))bis(2-dipiridilamina) (7a).103

Sólido

incoloro; tr: 23.2; Pf: 132-133 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.57 (acetato de etilo); IR

103 U. Scheffer, A. Strick, V. Ludwig, S. Peter, E. Kalden, M. W. Goebel, J. Am. Chem. Soc,

2005, 127, 2211-2217.

Parte Experimental

125

(KBr ): 3257, 3022, 2941, 2889, 2856, 1604, 1575, 1519, 1342, 771; 1H RMN

(300 MHz, CDCl3): δ 4.50 (d, 4H, J= 5.4 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, NH), 6.40-6.45

(m, 2H, NCCH), 6.60-6.65 (m, 2H, NCCHCH), 7.26–7.36 (m, 4H, CHCCHCH),

7.45-7.50 (m, 2H, NCNCHCH), 8.00-8.05 (m, 2H, NCNCH); 13

C RMN (75 MHz,

CDCl3): δ 46.15 (2C), 107.45 (2C), 113.00 (2C), 126.20 (2C), 126.35 (2C),

129.05, 138.50 (2C), 139.10, 146.30 (2C), 157.75 (2C); MS (EI) m/z (%): 290

(M+, 23%), 197 (17), 196 (100), 195 (23), 78 (13).

N,N'-(1,4-Fenilenbis(metilen))bis(2-piridilamina) (7b).104

Sólido

incoloro; tr: 24.8; Pf: 191-193 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.41 (acetato de etilo); IR

(KBr ): 3233, 3016, 1602, 1578, 1530; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d,

4H, J= 5.8 Hz, CH2), 4.92 (s, 2H, NH), 6.36-6.41 (m, 2H, NCCH), 6.58-6.65 (m,

2H, NCCHCH), 7.26–7.41 (m, 6H, CCHCHC y NCNCHCH), 8.07-8.11 (m, 2H,

NCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 46.00 (2C), 106.90 (2C), 113.20 (2C),

119.95, 127.55 (2C), 127.70 (2C), 137.60 (2C), 138.15, 148.00 (2C), 158.50

(2C); MS (EI) m/z (%): 290 (M+, 2%), 197 (26), 196 (100), 192 (12), 78 (13).

2-(2-Piridil)isoindolina (8).105


(acetato de etilo); Rf: 0.82 (acetato de etilo); IR (KBr ): 3217, 3023, 2940, 2915,

2862, 1597, 1528, 1325, 891; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5.07-5.27 (m, 4H,

CH2), 6.64-6.69 (m, 1H, NCCH), 6.72-6.76 (m, 1H, NCNCHCH), 6.98-7.03 (m,

1H, NCCHCH), 7.28-7.51 (m, 4H, CCCHCH), 8.15-8.20 (m, 1H, NCH); 13

C

RMN (75 MHz, CDCl3): δ 61.50 (2C), 108.25, 115.00, 121.30 (2C), 127.75 (2C),

104 D. C. Liotta, J. P. Snyder, W. Zhan, P. C. T Int. Appl., 2008, WO 2008008852 A2 20080117.

105 N. Chatani, T. Asaumi, S. Yorimitsu, T. Shuhei, T. Ikeda, F. Kakiuchi, S. Murai, J. Am.

Chem. Soc, 2001, 123, 10935-10941.

Parte Experimental

126

137.85, 140.25 (2C), 148.30, 157.05; MS (EI) m/z (%): 196 (M+, 62%), 195 (35),

194 (13), 181 (21), 180 (100), 168 (27), 167 (20), 118 (52), 117(18), 107 (13), 98

(12), 90 (11), 89 (10), 79 (60), 78 (27), 63 (10), 52 (12), 51 (21).

N,N´-Dibencilpiridil-2,6-diamina (10).

106 Sólido incoloro; tr: 21.6; Pf:

73-74 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.73 (acetato de etilo); IR (KBr ): 3288, 3020,

1630, 1580, 1503; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.45 (d, 4H, J= 5.1 Hz, CH2),

4.73 (s, 2H, NH), 5.73 (d, 2H, J= 7.9 Hz, NCCH), 7.20-7.25 (m, 1H, NCCHCH),

7.25–7.40 (m, 10H, CH2CCHCHCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 46.35 (2C),

95.10 (2C), 127.05 (2C), 127.40 (4C), 128.50 (4C), 139.25 (2C), 139.62 (2C),

157.83; MS (EI) m/z (%): 290 (M++1, 22%), 289 (100%), 288 (11), 272 (38), 198

(47), 183 (11), 106 (33), 94 (10), 91 (67), 65 (12).

5. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMIDAS 13, 15 Y

17 CATALIZADAS POR Cu(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Cu(OAc)2 (0.025 mmol,

0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmol, 0. 175 g) en tolueno anhidro (3

mL) se adicionó la amida 11, 14 o 16 (2.5 mmol) y el correspondiente alcohol 2 o

12 (3.25 mmol) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 5 o 10 días de reacción a

150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con

una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3

× 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada

de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se


106 M.-k. Leung, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 4287-4297.

Parte Experimental

127


necesario, obteniéndose los correspondientes productos 13, 15 y 17.

N-Bencilbenzamida (13a).107 Sólido blanco; tr: 18.6; Pf: 115-116 ºC


1543, 1313; 1

H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.66 (d, 2H, J= 5.7 Hz, CH2), 6.37

(s, 1H, NH), 7.29–7.45 (m, 7H, CH2CHCHCH y CCCHCH), 7.48–7.53 (m, 1H,

CCCHCHCH), 7.77–7.80 (m, 2H, CCCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 44.20,

127.10 (2C), 127.70 (2C), 128.00 (2C), 128.80 (2C), 131.60 (2C), 134.50,

138.40, 169.60; MS (EI) m/z (%): 212 (M++1, 10%), 211 (69), 210 (27), 106

(26), 105 (100), 103 (17), 77 (52), 51 (13).

N-(1-Naftil)metilbenzamida (13b).107 Sólido blanco; tr: 22.9; Pf: 122-123

ºC (acetato de etilo); Rf: 0.41 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr): 3381,

3046, 2957, 2917, 2842, 1681, 1537, 1504, 1337, 1337, 872; 1H NMR (300 MHz,

CDCl3): δ 4.77 (s, 1H, NH), 5.10 (s, 2H, CH2), 7.17–7.23 (m, 2H, CH2CCHCH),

7.26-7.45 (m, 10H, COCCHCHCH y CH2CCCHCHCHCHCCH), 13

C NMR (75

MHz, CDCl3): δ 42.45, 123.50, 124.10, 125.45, 126.10, 126.40, 126.80, 126.95

(2C), 127.21 (2C), 128.60, 128.80 (2C), 129.18, 131.55, 134.45, 167.80; MS (EI)

m/z (%): 262 (M++1, 20%), 261 (100), 260 (11), 156 (42), 154 (14), 141 (14),

129 (19), 128 (12), 127 (11), 115 (11), 105 (82), 77 (33).

N-Piperonilbenzamida (13c).108 Líquido amarillo; tr: 18.6; Rf: 0.32


107 V. Polshettiwar, R. S. Varma, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 2661-2664.

108 P. Borgna, L. Vicarini, G. Calderara, Farmaco, (Sci), 1977, 32, 813-826.

Parte Experimental

128

1548, 1370, 922, 804; 1

H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.55 (d, 2H, J= 5.6 Hz,

CH2), 5.95 (s , 2H, O CH2), 6.34 (s, 1H, NH), 6.76-6.86 (m, 3H,

CHCCCHCH), 7.40-7.54 (m, 3H, CCCHCHCH), 7.76–7.80 ( m, 2H, CCCH);

13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.00, 101.10, 108.40, 108.55, 115.90, 121.25,

126.90 (2C), 128.60 (2C), 131.55, 132.00, 134.50, 144.75, 161.53; MS (EI) m/z

(%): 256 (M++1, 17%), 255 (100), 254 (12), 150 (30), 135 (18), 105 (70), 77

(36).

N-Bencil-P,P-difenilfosfinamida (15a).109

Líquido amarillo; tr: 25.1; Rf

0.33 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3526, 1217; 1H NMR (300 MHz,

CDCl3): δ 4.06 (s, 1H, NH), 5.06 (d, 2H, J= 6.77 Hz, CH2), 7.25-7.35 (m, 5H,

CH2CCHCHCH), 7.40-8.00 (m, 10H, PCCHCHCH); 13

C NMR (75 MHz,

CDCl3): δ 66.30, 127.85 (2C), 128.25, 128.35, 128.50 (2C), 128.55 (2C), 128.60

(2C), 131.65 (2C), 131.75 (2C), 132.20; MS (EI) m/z (%): 308 (M++1, 24%),

307 (3), 203 (12), 202 (100), 201 (25), 167 (12), 155 (20), 105 (25), 91 (41), 78

(12), 77 (37), 65(14), 51 (23).

N-Heptil-P,P-difenilfosfinamida (15b) Líquido amarillo; tr: 15.2; Rf:

0.18 (hexano/acetato de etilo, 4:1); IR (líquido): 3447, 3058, 1592, 1465, 1227;

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.70-0.90 (m, 3H, CH3), 1.25-1.35 (m, 6H,

CH3(CH2)3), 1.35-1.45 (m, 4H, NCH2CH2CH2), 1.70-1.75 (m, 2H, NHCH2), 4.00

(s, 1H, NH), 7.40-7.85 (m, 10H, PCCHCHCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ

14.05, 22.55, 28.80, 29.70, 30.50, 31.70, 128.40 (2C), 128.55 (4C), 131.55 (2C),

131.70 (4C); MS (EI) m/z (%): 315 (M+, 24%), 220 (13), 219 (100), 217 (16),

109 E. Slusarska, Synthesis, 1981, 155-156.

Parte Experimental

129

201 (21), 114(13), 77 (15). HRMS: M+ encontrado 315.1740, M

+ calculado para

C19H26NOP 315.1742.

N-Bencil-4-metilbencenosulfonamida (17a).62a

Sólido blanco; tr: 21.6 Pf:



4.10 (d, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 4.90 (t, 1H, J= 7.3 Hz, NH), 7.17-7.25 (m, 5H,

CH2CCHCHCH), 7.28 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCHCH), 7.74 (d, 2H, J= 8.2 Hz,

SCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.45, 47.15, 127.10 (2C), 127.80 (2C),

128.60 (2C), 129.70 (2C), 136.25, 136.75, 143.45; MS (EI) m/z (%): 261 (M+,

1%), 106 (100), 92 (13), 91 (44), 79(10), 77 (13), 65 (13).

N-(4-Metoxibencil)-4-metilbencenosulfonamida (17b).62a

Sólido blanco;

tr: 19.8; Pf: 122-123 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.21 (hexano/acetato de etilo 7:3);

IR (KBr): 3301, 3070, 1602, 1456, 1306, 1011;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ

2.44 (s, 3H, C CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.11 (d, 2H, J= 6.0 Hz, CH2), 4.62 (t,

1H, J= 6.0 Hz, NH), 6.80 (d, 2H, J= 8.6 Hz, CH2CCH), 7.10 (d, 2H, J= 8.6 Hz,

CH2CCHCH), 7.32 (d, 2H, J= 8.3 Hz, SCCHCH) , 7.32 (d, 2H, J= 8.3

Hz, SCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 46.80, 55.25, 114.05 (2C),

127.17 (2C), 128.25, 129.25 (2C), 129.70 (2C), 136.90, 143.45, 159.30; MS (EI)

m/z (%): 291 (M+, 7%), 136 (87), 135 (100), 134 (54), 121 (20), 91 (23), 65 (11).

N-Piperonil-4-metilbencenosulfonamida (17c).62a

Sólido blanco; tr: 24.2;

Pf: 142-143 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.39 (hexano/acetato de etilo 7:3); IR

(KBr): 3257, 2798.61, 1596, 1398, 1032, 925; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ

Parte Experimental

130

2.42 (s, 3H, CH3), 3.98 (d, 2H, J= 7.1 Hz, NHCH2), 5.12 (s, 1H, NH), 5.98 (s,

2H, OCH2) , 6.60-6.66 (m, 3H, CCHCCHCH), 7.28 (d, 2H, J= 8.2 Hz,

SCCHCH), 7.72 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50,

45.30, 123.25, 125.15, 125.95 , 126.60, 126.90 , 127.20 (2C), 128.65,

128.95, 129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45, 143.50; MS (EI) m/z (%):

311 (M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153 (19), 141 (15), 129 (15). 128

(24), 127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30).

N-(3-Clorobencil)-4-metilbencenosulfonamida (17d).62a

Líquido amarillo,

tr: 17.8; Rf: 0.27 (hexano/acetato de etilo 4:1); IR (líquido): 3066, 2922, 1725,

1352, 1077; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H, CH3), 4.43 (d, 2H, J=

5.5 Hz, CH2), 5.04 (s, 1H, NH), 6.33 (d, 2H, J= 8.5 Hz, CH2CCHCH), 6.53-6.56

(m, 1H, CH2CCHCH), 7.12 (d, 2H, J= 7.9 Hz, SCCHCH), 7.23 (d, 2H, J= 7.9

Hz, SCCH) 7.34-7.38 (m, 1H, CH2CCHCCl), 8.05-8.06 (m, 1H, ClCCHCH); 13

C

NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.00, 46.00, 106.60, 112.90 (2C), 127.30 (2C),

129.20 (2C), 136.00, 136.75, 137.35, 148.10, 158.65; MS (EI) m/z (%): 295

(M+, 1%), 142 (32), 140 (100), 92 (18), 91 (32), 65 (10).

N-(1-Naftil)metil-4-metilbencenosulfonamida (17e).110

Sólido blanco; tr:

21.6; Pf: 158-159 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.65 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR

(KBr): 3324, 3291, 1596, 1317, 1157; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s,

3H, CH3), 4.50 (d, 2H, J= 7.1 Hz, CH2), 4.84 (t, 1H, J= 7.1 Hz, NH), 7.25-7.30

(m, 4H, CH2CCHCH y SCCHCH), 7.45-7.48 (m, 2H, CCCCHCHCH), 7.70-7.74

110 F. Gao, M. Deng, C. Quian, Tetrahedron, 2005, 61, 12238-12243.

Parte Experimental

131

(m, 3H, SCCH y CH2CCHCHCH), 7.78-7.82 (m, 1H, CH2CCCHCHCHCH),

7.86- 7.89 (m, 1H, CH2CCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 45.30,

123.25, 125.15, 125.95 , 126.60 , 126.90 , 127.20 (2C), 128.65, 128.95,

129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45, 143.50; MS (EI) m/z (%): 311

(M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153 (19), 141 (15), 129 (15). 128 (24),

127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30).

N-(Ciclohexilmetil)-4-metilbencenosulfonamida (17f).62a Líquido amarillo;

tr: 17.5; Rf: 0.74 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3284, 2922, 1599,

1448, 1322, 1156; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.88, 1.05-1.26, 1.35-

1.45 y 1.62-1.70 (4m, 2. 3, 1 y 5H, CHCH2CH2CH2), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.70-

2.75 (m, 2H, NCH2), 4.55 (t, 1H, J= 6.4 Hz, NH), 7.30 (d, 2H, J= 8.2 Hz,

SCCHCH), 7.74 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH); 13


21.50, 25.60 (2C), 26.20, 30.50 (2C), 37.70, 49.40, 127.05 (2C), 129.60 (2C),

137.05, 143.25; MS (EI) m/z (%): 267 (M+, 7 %), 186 (11), 185 (10), 184 (100),

155 (100), 96 (10), 91 (60), 65 (13).

N-Bencil-4-metoxibencenosulfonamida (17g).62a Sólido blanco; tr: 18.4;

Pf: 112-113 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.18 (hexano/acetato de etilo 7:3); IR

(KBr): 3267, 3064, 1596, 1456, 1302, 1023; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.88

(s, 3H, OCH3), 4.11 (d, 2H, J= 6.0 Hz, CH2), 4.62 (t, 1H, J= 6.0 Hz, NH), 6.97

(d, 2H, J= 8.9 Hz, OCCH), 7.18-7.35 (m, 5H, CH2CCHCHCH), 7.81 (d, 2H, J=

8.9 Hz, SCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 47.25, 55.60, 114.25 (2C),

127.85, 127.90 (2C), 128.70 (2C), 129.30 (2C), 131.35, 133.65, 136.25; MS

(EI) m/z (%): 277 (M+, 3%), 171 (21), 155 (18), 122 (27), 108 (29), 107 (28),

106 (100). 92 (22), 91 (19), 79 (10), 77 (43), 64 (12), 51 (12).

Parte Experimental

132

4-Metoxi-N-piperonilbencenosulfonamida (17h). Sólido blanco; tr: 23.5;

Pf= 137-138 ºC (acetato de etilo); Rf 0.48 (acetato de etilo); IR (KBr): 3255,

3012, 2832, 1597, 1324, 1025, 916; 1H NMR (CDCl3) δ 3.88 (s, 3H, OCH3),

4.01 (d, 2H, J= 6.1 Hz, NHCH2), 4.73 (t, 1H, J= 6.1 Hz, NH), 5.92 (s, 2H,

OCH2) , 6.60-6.70 (m, 3H, CCHCCHCH), 6.95-7.00 (m, 2H, SCCHCH), 7.75-

7.80 (m, 2H, SCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 47.10, 55.60, 101.10,

108.20, 108.45, 114.25 (2C), 121.30, 129.25 (2C), 130.05, 131.45, 147.25, 147.85,

162.90; MS (EI) m/z (%): 321 (M+, 21%), 150 (53), 149 (100), 148 (31), 135

(16), 77 (14). HRMS: M+ encontrado 321.0677, M

+ calculado para C15H15NO5S

321.0671.

N-Bencilmetanosulfonamida (17i).62a


(hexano/acetato de etilo 4:1); IR (Líquido): 3227, 3021, 1605, 1493, 1293,

1132;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.85 (s, 3H, CH3), 4.31 (d, 2H, J= 6.0 Hz,

CH2), 4.88 (s, 1H, NH), 7.23-7.38 (m, 5H, CCHCHCH); 13

C NMR (75 MHz,

CDCl3): δ 41.05, 47.15, 127.90 (2C), 128.10, 128.90 (2C), 136.70; MS (EI) m/z

(%): 185 (M+, 1.32%), 106 (100), 105 (24), 104 (70), 91 (34), 79(35), 78 (17), 77

(44), 65 (12), 51 (25).

6. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS AMINAS 18 POR

DESPROTECCIÓN DE SULFONAMIDAS

Procedimiento general: Sobre una disolución de la sulfonamida 17 (1

mmol) en THF anhidro(10 ml) se adicionó n-butil-litio (1 mmol, 0.625 ml) a 0

ºC bajo atmosfera inerte de argón. Tras 10 minutos, esta disolución se adicionó

Parte Experimental

133

lentamente sobre una mezcla de litio metal (7.2 mmoles, 50 mg) y naftaleno

(0.08 mmoles, 10 mg) en THF anhidro (5mL), a -78 ºC, bajo atmosfera inerte de

argón. Se mantuvo la agitación durante 12 horas permitiendo que se alcanzase la

temperatura ambiental. Transcurrido este tiempo, la mezcla se hidrolizó con

agua (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases

orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre

MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión

reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de

sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los

correspondientes productos 18.

Bencilamina (18a).111

Líquido amarillo; tr: 7.0; Rf: 0.71 (acetato de

etilo); IR (líquido): 3365, 3026, 2916, 2849, 1643, 1382, 1218, 736; 1H NMR

(300 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 2H, NH2), 3.76 (s, 2H, CH2), 7.16-7.37 (m, 5H,

CCHCHCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 45.90, 129.40 (2C), 127.60,

127.90 (2C), 142.70; MS (EI) m/z (%): 107 (M+, 57%), 106 (100), 91 (12), 79

(32), 77 (19).

(1-Naftil)metilamina (18b).112


(acetato de etilo); IR (líquido): 3372, 3048, 2926, 2815, 1597, 1393, 1262, 713;

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 2H, NH2), 4.20 (s, 2H, CH2), 7.35-7.47

(m, 4H, CH2CCHCH y CH2CCCHCHCH), 7.60-7.67 (m, 1H,

CH2CCHCHCH), 7.78-7.81 (m, 1H, CH2CCCCH), 7.96-7.99 (m, 1H,

CH2CCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 43.70, 122.90, 124.10, 125.40,

111 S. Bradamante, J. Org. Chem., 1980, 45, 105-114.

112 N. Kumar, Org. Lett., 2005, 7, 2535-2538.

Parte Experimental

134

125.85, 127.20, 128.55, 130.90, 133.55, 138.65; MS (EI) m/z (%): 157 (M+,

0.33%), 145 (12), 144 (100), 143 (16), 130 (12), 129 (84), 128 (24), 155 (13), 91

(12).

Ciclohexilmetilamina (17c).67d

Líquido amarillo; tr 5.2; Rf: 0.23

(hexano/acetato de etilo 1:1); IR (líquido): 3373, 3295, 2921, 2851, 1614, 1448;

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.95 (m, 2H, NCH2CHCHH), 1.05-1.30 (m,

6H, CHCH2CH2CH2), 1.70-1.80 (m, 5H, NCH2CHCHH y NH2), 2.30-2.50 (m,

2H, NCH2); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 25.15 (2C), 25.80, 29.90 (2C), 40.45,

48.00; MS (EI) m/z (%): 114 (M++1, 14%), 113 (100), 96 (46), 95 (12), 82

(18), 81 (41), 79 (10), 68 (19), 67 (74), 56 (23), 55 (64), 54 (40), 53 (18).

7. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DEL ALCOHOL

DEUTERADO 2a´

Procedimiento general: Sobre una disolución de deuteruro de lito y

aluminio (26 mmol, 1g) en THF anhidro (50 ml) se adicionó gota a gota una

disolución de cloruro de benzoilo (42 mmol, 5 ml) en THF (25 ml), a 0 ºC bajo

atmosfera inerte de argón. Se mantuvo la agitación durante 18 horas calentando a

reflujo (66 ºC). Transcurrido el tiempo de reacción, se enfrió y se hidrolizó con

una mezcla 1:1 de agua/THF (10 mL). A continuación se acidificó con 100 ml de

HCl 1M. La mezcla se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL) y La reunión de las fases

orgánicas se lavó con una disolución de carbonato potásico al 10% (10 mL). Se

lavó nuevamente con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre

MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión

reducida. Obteniéndose el correspondiente producto 2a´.

Parte Experimental

135

Alcohol bencílico deuterado (2a´).113

Líquido incoloro; tr: 6.3; Rf: 0.71

(hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (líquido): 3305, 3021, 2910, 2863, 1603,

1371, 1210, 726; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.76 (s, 1H, OH), 7.30-7.39

(m, 5H, CCHCHCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 76.91, 77.17, 77.42 (C-

D), 127.24, 127.89 (2C), 128.77 (2C), 140.96; MS (EI) m/z (%): 111 (M++1,

7.5%), 110 (M+, 100), 109 (54), 108 (14), 93 (21), 81 (68), 80 (47), 79 (20), 78

(35), 77 (18), 51 (18).

8. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMINAS 3´ Y

SULFONAMIDAS 17´


mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (0. 175g, 2.5 mmoles) en dioxano

o tolueno anhidro (3 mL) se adicionó la amina 1k o la sulfonamida 16a (2.5

mmoles) y los correspondientes alcoholes 2a´ (1.85 mmoles) y 2b ó 2h (1.85

mmoles) bajo una atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a 150 ºC en

un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una





por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo)

obteniéndose los correspondientes productos 3´ y 17´.

113 R. C. Russell, T. D: P. Stack, Inor. Chem., 2005, 44, 2367-2375.

Parte Experimental

136

N-Bencil-2-piridilamina. (3k´). Sólido incoloro; tr: 17.8; Pf: 99-101 ºC

(acetato de etilo); Rf: 0.64 (hexano/acetato de etilo 1:1); IR (KBr ): 3223, 3055,

1597, 1574, 1529; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4.49 (d, 1.7H, J= 5.7 Hz, CH2),

4.96 (s, 1H, NH), 6.36 (d, 1H, J= 8.4 Hz, NCCH), 6.56-6.59 (m, 1H, NCCHCH),

7.25-7.30 (m, 1H, NCNCHCH), 7.30–7.40 (m, 5H, CH2CCHCHCH), 8.08-8.10

(m, 1H, NCNCH); 13

C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.30, 45.50, 45.70 (C-D),

55.30, 106.80, 113.10, 114.00, 128.70, 131.10 (2C), 137.45, 148.15 (2C), 158.60;

MS (EI) m/z (%) :186 (M++1, 11%), 185 (49), 184 (100), 183 (43), 182 (26), 181

(29), 154 (11), 108 (13), 107 (53), 79 (86), 78 (59), 77 (23), 66 (12), 65 (25), 63

(12), 52 (26), 51 (39). M+ encontrado 185.1061, M

+ calculado para C12H11DN2

185.1063.

N-(4-Metoxibencil)-2-piridilamina. (3l´). Sólido incoloro; tr: 18.4; Pf:


3235, 3012, 1603, 1572, 1507; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H, CH3),

4.40-4.43 (m, 1.4H, CH2), 4.80 (s, 1H, NH), 6.37 (d, 1H, J= 8.4 Hz, CH2CCH),

6.57–6.59(m, 1H, NCCHCH), 6.85-6.89 (m, 2H, NCCH), 7.26-7.31 (m, 2H,

CH2CCHCH), 7.37-7.42 (m, 1H, NCNCHCH); 8.09 (d, 1H, J= 5.1 Hz, NCNCH);

13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 45.30, 45.50, 45.75 (C-D), 45.85, 55.25, 106.80,

113.10, 114.05 (2C), 128.70 (2C), 131.05, 137.45, 148.15, 158.60, 158.90; MS

(EI) m/z (%): 216 (M+

+1, 20%), 215 (57), 214 (50), 213 (13), 137 (20), 136 (18),

123 (30), 122 (100),121 (81), 80 (22), 79 (42), 78 (51), 77 (16), 52 (52), 51 (17).

M+ encontrado 215.1168, M

+ calculado para C13H13DN2O 215.1169.

Parte Experimental

137

N-Bencil-4-metilbencenosulfonamida (17a´).114

Sólido blanco; tr: 21.9 Pf:



4.00 (m, 1.2H, CH2), 4.83 (m 1H, NH), 7.13-7.25 (m, 5H, CH2CCHCHCH),

7.13 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCHCH), 7.64 (d, 2H, J= 8.2 Hz, SCCH); 13

C NMR

(75 MHz, CDCl3): δ 21.40, 46.55, 46.80, 47.00 (C-D), 47.05, 127.00 (2C),

127.70 (2C), 128.50 (2C), 129.60 (2C), 136.35, 136.65, 143.35; MS (EI) m/z

(%): 261 (M+, 1%), 106 (100), 92 (13), 91 (44), 79(10), 77 (13), 65 (13).

N-(1-Naftil)metil-4-metilbencenosulfonamida (17e´). Sólido blanco; tr:

21.9; Pf: 158-159 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.65 ( Hexano/acetato de etilo 1:1);

IR (KBr): 3324, 3291, 1596, 1317, 1157; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s,

3H, CH3), 4.50 (d, 2H, J= 7.1 Hz, CH2), 4.84 (t, 1H, J= 7.1 Hz, NH), 7.25-7.30

(m, 4H, CH2CCHCH y SCCHCH), 7.45-7.48 (m, 2H, CCCCHCHCH), 7.70-7.74

(m, 3H, SCCH y CH2CCHCHCH), 7.78-7.82 (m, 1H, CH2CCCHCHCHCH),

7.86- 7.89 (m, 1H, CH2CCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 21.50, 44.75,

44.95, 45.25 (C-D), 45.30, 123.25, 125.15, 125.95 , 126.60 , 126.90,

127.20 (2C), 128.65, 128.95, 129.65 (2C), 131.11, 131.30, 133.70, 136.45,

143.50; MS (EI) m/z (%): 311 (M+, 11%), 156 (49), 155 (55), 154 (100), 153

(19), 141 (15), 129 (15). 128 (24), 127 (28), 126 (13), 115 (11), 91 (30). M+

encontrado 312.1045, M+ calculado para C13H13DN2O 312.1043.

114 X. Cui, F. Shi, Y. Zhang, Y. Deng, Tetrahedron Lett., 51, 2010, 2048–2051.

Parte Experimental

138

9. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE IMINAS 20 Y

21

Procedimiento general: En un tubo a presión se adicionó una mezcla de

la amina 1a o la sulfonamida 16a (2.5 mmoles) y benzaldehido 19a (3.25

mmoles) en dioxano, bajo atmósfera inerte de argón. Tras 2 días de reacción a

150 ºC, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio

(10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas

se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4

anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida.

El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,

hexano/acetato de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 20 y 21.

N-Bencilidenanilina (20).115


(Hexano/AcOEt 4:1); IR (líquido): 1621, 1597, 873, 778, 743; 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): 7.21-7.52 (m, 8H, NCCHCHCH y CHCCHCHCH), 7.90-7.95

(m, 2H, CHCCH), 8.46 (s, 1H, NCH); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 120.9 (2C),

125.9, 128.8 (2C), 128.8 (2C), 129.1 (2C), 131.4, 136.2, 152, 160.4; MS (EI) m/z

(%):182 (M++1, 11 %), 181 (85), 180 (100), 104 (8), 77 (35).

N-Benciliden-4-metilbencenosulfonamida (21).116

Sólido blanco; tr: 21.3;

Pf: 111–1128 ºC; IR (KBr): 1650, 1570, 1380, 1326, 1160; 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): 9.04 (s, 1H), 7.92–7.87 (m, 4H), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6

Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3):

115 H. Neuvonen, K. Neuvonen, F. Fueloep, J. Org. Chem., 71, 2006, 3141-3148.

116 L. Cheng, L. Liu, H. Jia, D. Wang, Y.-J. Chen, J. Org. Chem., 2009, 74, 4650-4653.

Parte Experimental

139

23.30, 127.40, 129.15, 130.25, 131.10, 131.90, 133.25, 139.80, 145.75, 171.15;

MS (EI): m/z=259 (M+).


A TRAVÉS DE LA REACCIÓN AZA-WITTIG INDIRECTA



mmoles, 0.0046 g) y terc-butóxido de potasio (2.5 mmoles, 0.175g) en dioxano

anhidro (3 mL) se adicionó la N-(trifenilfosforaniliden)anilina 22 (2.5 mmoles) y

el correspondiente alcohol 2 (3.25 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras

2 días de reacción a 130 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la

mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y

se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con

una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se

filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo

resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato

de etilo) obteniéndose los correspondientes productos 23.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2: 23a = 3a, 23b = 3b,

23c = 3c, 23d = 3d, 23e = 3e, 23f = 3f y 23g = 3g.

11. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE AMIDAS 28

CATALIZADAS POR Cu(OAc)2


mmoles, 0.0092 g) en agua (3 mL) se adicionó el correspondiente aldehído 19

(2.5 mmoles) y una disolución acuosa de hidroxilamina 26 (2.5 mmoles). Tras 2

Parte Experimental

140

días de reacción a 110 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la

mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y

se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con

una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se

filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a presión reducida (15-18 Torr).

El residuo resultante se purificó por recristalización en mezclas

cloroformo/hexano o DMSO/hexano, obteniéndose los correspondientes

productos 25.

Benzamida (25a).117

Sólido blanco; tr: 10.5; Rf 0.42 (hexano/acetato de

etilo 7:3); Pf: 126-128 ºC (hexano); IR (ATR): 3364, 3168, 1655; 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): 6.20 (s, 2H, NH2), 7.26-7.47 (m, 2H, CCHCH), 7.50-7.56 (m,

1H, CCHCHCH), 7.80-7.84 (m, 2H, CCH); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 127.30

(2C), 128.60 (2C), 131.95, 133.35, 169.60; MS (EI) m/z (%):121 (M+, 86%), 105

(100), 77 (79), 51 (24).

2-Clorobenzamida (25b).118

Sólido blanco; tr: 11.5; Rf: 0.44 (acetato de

etilo); Pf: 160-162 ºC (hexano); IR (ATR): 3357, 3175, 1649, 107; 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): 6.20 (s, 1H, NH2), 6.37 (s, 1H, NH2), 7.35-7.43 (m, 3H,

ClCCCHCHCH), 7.76-7.84 (m, 1H, ClCCH); 13


125.15, 131.40, 130.70, 130.80, 131.85, 134.85, 168.05; MS (EI) m/z (%):157

(M++2, 17%), 155 (54), 141 (32), 139 (100), 113 (12), 111 (39), 75 (23).

3-Clorobenzamida (25c). 118

Sólido blanco; tr: 12.1; Rf 0.44 (acetato de

etilo); Pf: 145-147 ºC (hexano); IR (ATR): 3351, 3171, 1655, 1082; 1H-NMR

117 L. Zhang, S. Wang, S. Zhou, G. Yang, E. Sheng, J. Org. Chem., 2006, 71, 3149-3153.

118 G. Van Baelen, B. U. Maes, Tetrahedron, 2008, 5604-5619.

Parte Experimental

141

(300 MHz, CDCl3): 6.13 (s, 2H, NH2), 7.37-7.41 (m, 1H, ClCCHCH), 7.49-

7.52 (m, 1H, ClCCH), 7.67-7.69 [m, 1H, C(O)CCH], 7.81-.82 (m, 1H,

ClCCHCCO); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 125.35, 127.70, 129.95, 132.00,

134.80, 135.05, 168.05; MS (EI) m/z (%):157 (M++2, 25%), 155 (80), 141 (39),

139 (100), 113 (22), 111 (70), 75 (35), 74 (12).

4-Clorobenzamida (25d).82

Sólido blanco; tr: 12.2; Rf 0.50 (acetato de

etilo); Pf:176-178 ºC (hexano); IR (ATR): 3363, 3171, 1619, 1088; 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): 5.87 (s, 1H, NH2), 6.07 (s, 1H, NH2), 7.40-7.45 (m, 2H,

ClCCH), 7.75-7.80 (m, 2H, C(O)CCH); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 128.80

(2C), 128.90 (2C), 131.35, 138.35, 168.53; MS (EI) m/z (%):157 (M++2, 17%),

155 (55), 141 (31), 139 (100), 113 (15), 111 (49), 75 (26).

4-Cianobenzamida (25e).119

Sólido amarillo; tr: 13.1; Rf: 0.31

(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf:223-225 ºC (hexano); IR (ATR): 3379, 3208,

2236, 1668; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.58 (s, 1H, NH2), 7.80 [d, 2H,

J= 8.0 Hz, C(O)CCH], 7.90 [d, 2H, J= 8.0 Hz, C(N)CCH], 8.12 (s, 1H, NH2);

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 113.75, 118.45, 128.35, 129.45, 132.40,

138.35, 166.60, 192.90; MS (EI) m/z (%):146 (M+, 57%), 130 (100), 102 (57), 76

(12), 75 (16).

4-Nitrobenzamida (25f).120

Sólido amarillo; tr: 13.9; Rf: 0.37 (acetato de

etilo); Pf:197-199 ºC (hexano); IR (ATR): 3347, 3162, 1672, 1521, 1343; 1H-

NMR (300 MHz, CDCl3): 5.81 (s, 1H, NH2), 6.14 (s, 1H, NH2), 7.99 (d, 2H, J=

8.9 Hz, NCCHCH), 8.32 (d, 2H, J= 8.9 Hz, NCCH); 13

C-NMR (75 MHz,

119 Y.-T.Li, B.-S. Liao, H.-P., Chen, S. -T. Liu, Synthesis, 2011, 2639–2643.

120 L. Cao, J. Ding, M. Gao, Z. Wang, J. Li, A. Wu, Org. Lett., 2009, 11, 3810-3813.

Parte Experimental

142

CDCl3): 127.15 (2C), 130.40 (2C), 130.70, 131.85, 168.05; MS (EI) m/z

(%):166 (M+, 76%), 150 (100), 120 (10), 104 (31), 103 (14), 92 (17), 76 (23), 75

(17), 74 (11), 65 (12), 51 (12).

2-Metoxibenzamida (25g).118

Sólido blanco; tr: 12.3; Rf: 0.33

(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf:150-152 ºC (hexano); IR (ATR): 3492, 3177,

2847, 1637; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.99 (s, 3H, CH3), 6.00 (s, 1H, NH2),

7.02 (d, 1H, J= 8.3 Hz, OCCH), 7.07-7.14 (m, 1H, OCCHCH), 7.47-7.45 [m, 1H,

C(O)CCHCH], 7.75 (s, 1H, NH2), 8.24 [dd, 1H, J= 7.8, 1.8 Hz, C(O)CCCH];

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): 55.89, 111.30, 121.20, 132.55, 132.75, 133.35,

157.5, 167.00; MS (EI) m/z (%):151 (M+, 24%), 135 (93), 134 (100), 133 (15),

106 (19), 105 (99), 104 (12), 92 (38), 79 (14), 78 (12), 77 (77), 76 (10), 65 (12),

64 (17), 63 (20), 51 (16).

4-Metoxibenzamida (25h).82


etilo); Pf: 166-168 ºC (hexano); IR (ATR): 3388, 3160, 2841, 1615; 1H-NMR

(300 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H, CH3), 5.99 (s, 2H, NH2), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz,

OCCH), 7.79 [d, 2H, J=8.8 Hz, C(O)CCH] ; 13


55.45, 113.80, 126.30, 129.30, 162.65, 169.15; MS (EI) m/z (%):151 (M+,

163%), 135 (100), 107 (13), 92 (17), 77 (25).

Piperonamida (25i).120

Solido amarillo; tr: 13.7; Rf: 0.28 (hexano/acetato

de etilo 7:3); Pf: 164-166 ºC; IR (ATR): 3362, 3163, 2891, 1655; 1H-NMR (300

MHz, DMSO-d6): 6.07 (s, 2H, OCH2), 6.95 (d, 1H, J=8.1 Hz, OCCHCH), 7.28

(s, 1H, OCCHC), 7.48 [d, 1H, J=8.1 Hz, C(O)CCH], 7.85 (s, 1H, NH); 13

C-NMR

(75 MHz, DMSO-d6): 101.70, 107.65, 107.80, 122.60, 128.30, 147.35, 149.80,

167.20; MS (EI) m/z (%):165 (M+, 75%), 149 (100), 121 (25).

Parte Experimental

143

2-Naftamida (25j).121

Sólido blanco; tr: 15.1; Rf: 0.41 (acetato de etilo);

Pf: 190-192 ºC; IR (ATR): 3369, 31983, 1653; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):

5.85 (s, 1H, NH2), 6.23 (s, 1H, NH2), 7.54-7.62 (m, 2H, CHCCHCH), 7.85-7.96

[m, 4H, C(O)CC(CH)2C(CH)4], 8.36 (s, 1H, C(O)CCHC) ; 13

C-NMR (75 MHz,

CDCl3): 124.40,127.30, 128.20, 128.40, 128.55, 129.00, 129.45, 130.90,

133.05, 135.40, 169.80; MS (EI) m/z (%):172 (M++1, 10%), 171 (87), 156 (11),

155 (100), 128 (13), 127 (97), 126 (20), 77 (10).

2-Furilcarboxamida (25k).82


etilo); Pf: 141-143 ºC; IR (ATR): 3344, 3172, 1664; 1H-NMR (300 MHz,

CDCl3): 5.76 (s, 1H, NH2), 6.29 (s, 1H, NH2), 6.53 (dd, 1H, J=3.5, 1.8 Hz,

OCHCH), 7.17 (dd, 1H, J=3.5, 0.8 Hz, OCCH), 7.48 (dd, 1H, J=1.8, 0.8 Hz,

OCH); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 112.30, 115.20, 144.35, 147.75, 159.95;

MS (EI) m/z (%):111 (M+, 100%), 95 (95).

2-Tienilcarboxamida (25l).121

Sólido amarillo; tr: 10.6; Rf: 0.37

(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf: 178-180 ºC (hexano); IR (ATR): 3359, 3166,

1651, 1430; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.12 (dd, 1H, J= 4.9, 3.8 Hz,

SCHCH), 7.40 (s, 1H, NH2), 7.72-7.75 (m, 2H, SCHCHCH), 7.97 (s, 1H, NH2);

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 127.95, 128.70, 131.05, 140.35, 162.90; MS

(EI) m/z (%):127 (M+, 72%), 111 (100).

121 G. A. Hiegel, T. J. Hogenauer, J. C. Lewis, Synth. Commun., 2005, 35, 2099-2105.

Parte Experimental

144

1,2-Cinamamida (25m).82

Sólido blanco; tr: 13.1; Rf: 0.34

(hexano/acetato de etilo 7:3); Pf: 149-151 ºC (hexano); IR (ATR): 3372, 3165,

1660, 1606; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 5.72 (s, 2H, NH2), 6.47 (d, 1H,

J=15.7 Hz, CHCO), 7.36-7.39 (m, 3H, CHCHCH), 7.50-7.53 (m, 2H, CCH),

7.65 [d, 1H, J=15.7 Hz, CHCHC(O)]; 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 119.40,

127.90 (2C), 128.85 (2C), 130.00, 134.45, 142.55, 167.75; MS (EI) m/z (%):147

(M+, 44%), 146 (100), 131 (44), 130 (13), 103 (59), 102 (17), 77 (37), 51 (19).

Decanamida (25n).122

Sólido blanco; tr: 12.3; Rf: 0.31 (hexano/acetato

de etilo 7:3); Pf: 96-98 ºC (hexano); IR (ATR): 3353, 3181, 1661; 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): 0.88 (t, 3H, J=6.7 Hz, CH3), 1.22-1.31, 1.58-1.66 [2m, 12H y

2H, CH3(CH2)7], 1.20-2.25 (m, 2H, CH2CO), 5.51 (1s, 1H, NH2), 5.78 (1s, 1H,

NH2); 13

C-NMR (75 MHz, CDCl3): 14.10, 22.65, 25.50, 29.20, 29.25, 29.31,

29.40, 31.80, 35.95, 175.85; MS (EI) m/z (%):171 (M+, 2%), 86 (11), 72 (45), 59

(100).

2-Fenilpropanamida (25o).123

Sólido blanco; tr: 11.7; Rf: 0.33 (acetato

de etilo); Pf: 93-95 ºC (hexano); IR (ATR): 3356, 3180, 1656; 1H-NMR (300

MHz, CDCl3): 1.42 (d, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 3.50 (q, 1H, J=7.2 Hz, CH3CH),

5.33 (s, 1H, NH2), 5.90 (s, 1H, NH2) , 7.16-7.27 (m, 5H, CCHCHCH);

13C-NMR

(75 MHz, CDCl3): 18.25, 46.55, 127.30, 127.55 (2C), 128.75 (2C), 141.20,

176.85; MS (EI) m/z (%): 149 (M+, 16%), 106 (64), 105 (100), 103 (16), 91 (46),

79 (20), 78 (10), 77 (26), 51 (11).

122 M. A. Ali, T. Punniyamurthy, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 288-292.

123 C. Liu, C. He, W. Shi, M. Chen, A. Lei, Org. Lett., 2007, 9, 5601-5604.

Parte Experimental

145


CATALIZADA POR Pd(OAc)2

Procedimiento general: Sobre una disolución de Pd(OAc)2 (0.0125

mmoles, 1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) e hidróxido de cesio

(0.437 g, 2.5 mmoles) se adicionó la amina 1 (2.5 mmoles) y el correspondiente

alcohol 2 (5 mmoles) bajo atmósfera inerte de argón. Tras 12 horas de reacción a

150 ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con

una disolución saturada de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3

× 10 mL). La reunión de las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada

de NaCl (10 mL) y se secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se


por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), cuando fue


Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2 para el conjunto de

compuestos 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 3h, 3i, 3j, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o, 3p, 3q, 3r, 3s

y 3t.

N-(Bencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3u)124

Sólido blanco; tr: 17.9; Pf:

164-166 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.26 (hexanes-EtOAc, 4:1). IR (líquido): 3192,

3086, 1614, 1564, 752; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.64 (s, 2H, CH2), 6.27 (s,

1H, NH), 7.06-7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.45 (m, 6H, SCCHCH y

CH2CCHCHCH), 7.42-7.50 (m, 1H, NCCH), 7.54-7.60 (m, 1H, SCCH). 13

C

NMR (75 MHz, CDCl3): δ 49.30, 118.90, 120.75, 121.55, 125.90, 127,65 (2C),

124 K. Inamoto, C. Hasegawa, J. Kawasaki, K. Hiroya, T. Doi, Adv. Synth. Catal., 2010, 352,

2643-2655.

Parte Experimental

146

127.80, 128.75 (2C), 130.40, 137.45, 152.25, 167.40. MS (EI) m/z (%): 241

(M+1, 18%), 240 (100), 239 (39), 237 (15), 136 (12), 106 (21), 91 (76), 65(13).

N-(4-Metoxibencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3v).124

Sólido blanco; tr:

20.6; Pf: 176-179 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.21 (hexano/acetato de etilo, 4:1); IR

(líquido): 3189, 3014, 1595, 1555, 728; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ= 3.80 (s,

3H, CH3), 4.56 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, NH), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz, CH2CCH),

7.05-7.11 (m, 1H, NCCHCH), 7.25-7.30 (m, 1H, SCCHCH), 7.32 (d, 2H, J=8.7

Hz, OCCH), 7.45-7.48 (m, 1H, NCCH), 7.56-7.59 (m, 1H, SCCH). 13

C NMR (75

MHz, CDCl3): δ 48.85, 55.25, 114.15 (2C), 118.90, 120.75, 121.55, 125.90,

129.05, 129.40, 130.40 (2C), 152.25, 159.25, 167.30. MS (EI) m/z (%): 270 (M+,

33%), 121 (100).

N-(4-Clorobencil)benzo[d]tiazol-2-amina (3w).93

Sólido blanco; tr:

20.19; Pf: 186-189 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.23 (hexano/acetato de etilo), 4:1);

IR (líquido): 3195, 3043, 1624, 1523, 1090, 754. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ

4.64 (s, 2H, CH2), 6.02 (s, 1H, NH), 7.09-7.12 (m, 1H, NCCHCH), 7.28-7.38 (m,

5H, SCCHCH y CH2CCHCH), 7.49-7.53 (m, 1H, NCCH), 7.58-7.61 (m, 1H,

SCCH). 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 48.55, 119.10, 120.85, 121.85, 126.05,

128.95 (4C), 130.50, 133.65, 136.05, 152.20, 167.10. MS (EI) m/z (%): 276 (M+,

35%), 275 (23), 274 (95), 273 (28), 271 (14), 140 (21), 136 (11), 127 (33), 125

(100), 89 (18).

N-(Ciclohexilmetil)benzo[d]tiazol-2-amina (3x).125

Sólido blanco; tr:

17.8; Pf: 134-137 ºC (acetato de etilo); Rf= 0.27 (hexano/acetato de etilo). IR

(líquido): 3290, 3089, 2920, 2850, 1600, 1561, 746. 1H NMR (300MHz, CDCl3):

125 M. P- Kaushik,. Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1324-1327.

Parte Experimental

147

δ= 0.95-1.03, 1.08-1.28, 1.35-1.45 y 1.63-1.74 (4m, 2, 3, 1 y 5H,

NCH2CHCH2CH2CH2), 3.09-3.17 (m, 2H, NHCH2), 6.03 (s, 1H, NH), 7.04-

7.10 (m, 1H, NCCHCH), 7.23-7.29 (m, 6H, SCCHCH y CH2CCHCHCH), 7.43-

7.47 (m, 1H, NCCH), 7.56-7.59 (m, 1H, SCCH). 13


25.65 (2C), 26.30, 30.60 (2C), 37.80, 50.60, 119.05, 120.70, 121.50, 130.05,

152.20, 167.30. MS (EI) m/z (%): 246 (M+, 36), 164 (15), 163 (48), 151 (12),

150 (100), 136 (31), 135 (11).

13. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS

CARBOXAMIDAS 29 CATALIZADA POR Pd(OAc)2


mmoles, 1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) y carbonato de potasio

(2.5 mmol, 0.349 g) se adicionó la amida 25 (2.5 mmol) y el correspondiente

alcohol 2 (5 mmol) bajo atmósfera inerte de argón. Tras un día de reacción a 150

ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una







Veanse las fichas correspondientes en el apartado 5: 29a = 13a, 29d =

13c y 29f = 13b.

Parte Experimental

148

N-(4-Metilbencil)benzamida (29b).126

Sólido blanco; tr: 16.6 ; Pf: 137-

139 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.50 (hexano/acetato de etilo, 1:1). IR (KBr): 3305,

3020, 1639, 1552, 1321, 785, 695; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H,

CH3), 4.57 (d, 2H, J=5.7 Hz, CH2), 6.57 (s, 1H, NH), 7.14 (d, 2H, J=8.0

Hz, CH3CCH), 7.23 (d, 2H, J=8.0 Hz, CH2CCH), 7.36–7.44 (m, 2H,

CCCHCH), 7.44-7.51 (m, 1H, CCCHCHCH), 7.75–7.80 (m, 2H, CCCH). 13

C

NMR (75 MHz, CDCl3): δ21.05, 43.80, 126.90 (2C), 127.85 (2C), 128.85 (2C),

129.35 (2C), 131.40, 134.35, 137.20, 167.30 MS (EI) m/z (%): 226 (M++1,

12%), 225 (70), 224 (16), 120 (12), 105 (100), 91 (13), 77 (55), 51 (13).

N-(4-Metoxibencil)benzamida (29c).127


98 ºC (acetato de etilo); Rf: 0.48 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3330,

3030, 2960, 1651, 1507, 1238, 915, 735; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.79 (s,

3H, OCH3), 4.56 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 6.49 (s, 1H, NH), 6.79-6.93 (m,

2H, CH2CCH), 7.25-7.29 (m, 2H, CH2CCHCH), 7.34–7.43 (m, 2H,

CCCHCH), 7.45-7.57 (m, 1H, CCCHCHCH), 7.72–7.83( m, 2H, CCCH). 13

C

NMR (75 MHz, CDCl3): δ 43.55, 55.25, 114.10 (2C), 126.90 (2C), 128.50 (2C),

129.25 (2C), 130.25, 131.45, 134.40, 159.05, 167.25. MS (EI) m/z (%): 242

(M++1, 17%), 241 (100), 240 (18), 136 (30), 121 (46), 105 (76), 78 (12), 77 (53),

51 (12).

N-(4-Clorobencil)benzamida (29e).128



3020, 1645, 1542, 1280, 1085, 786; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ4.61 (d, 2H,

J=5.9 Hz, CH2), 6.83 (s, 1H, NH), 7.25-7.58 (m, 7H, CH2CCHCH y

126 T. Maki, K. Ishihara, H. Yamamoto, Org. Lett., 2006, 8,1431-1434.

127 G. A. Molander, Org. Lett., 2010, 12, 4876-4879.

128 J. V. Braun, M. Kühn, J. Weismantel, Liebigs Ann. Chem., 1926, 449, 249-277.

Parte Experimental

149

CCCHCHCH), 7.76–7.81 (m, 2H, CCCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.10,

127.75 (2C), 128.55 (2C), 128.75 (2C), 129.15 (2C), 131.50, 133.15, 134.05,

136.85, 167.25; MS (EI) m/z (%): 247 (M++1, 20), 246 (15), 245 (57), 244 (18),

105 (100), 77 (56), 51 (15).

N-(Ciclohexilmetil)benzamida (29g).129



3040, 2920, 2853, 1636, 1548, 740; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.85-1.02,

1.15-1.28, 1.37-1.49 y 1.65-1.78 (4m, 2, 3, 1 y 5H, NCH2CHCH2CH2CH2),

3.15 (t, 2H, J=6.5 Hz, NCH2), 6.16 (s, 1H, NH), 7.41.7.49 (m, 2H,

CCCHCH), 7.52-7.55 (m, 1H, CCHCHCH), 7.76–7.81( m, 2H, CCH); 13

C NMR

(75 MHz, CDCl3): δ 25.70 (2C), 26.30, 30.80 (2C), 37.50, 50.10, 127.65 (2C),

128.70 (2C), 131.50, 134.60, 167.10; MS (EI) m/z (%): 217 (M+, 4%), 215 (25),

110 (17), 105 (100), 77 (53), 51 (13).

N-Bencilacetamida (29h).130

Sólido blanco; tr: 11.3 ; Pf: 61-63 ºC

(acetato de etilo); Rf: 0.16 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3311, 3030,

1659, 1539, 736, 692; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.10 (s, 3H, CH3), 4.51 (d,

2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.83 (s, 1H, NH), 7.25-7.35 (m, 5H, CCHCHCH); 13

C NMR

(75 MHz, CDCl3): δ 23.40, 44.20, 127.65, 128.10 (2C), 128.80 (2C), 138.55,

168.90; MS (EI) m/z (%): 149 (M+, 69%), 108 (22), 107 (31), 106 (100), 105

(13), 91 (37), 79 (43), 78 (13), 77 (47), 51 (21), 50 (14).

N-Bencilpivalamida (29i).126

Sólido blanco; tr: 10.2 ; Pf: 81-83 ºC

(acetato de etilo); Rf: 0.15 (hexano/acetato de etilo, 1:1); IR (KBr): 3347, 3010,

129 A. Scholte, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2295-2298.

130 N.-M. Bi, M.-G. Ren, Q.-H. Song, Synth. Commun., 2010, 40, 2617-2623.

Parte Experimental

150

2970, 2895, 1658, 1530, 1223, 978, 735, 690; 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ

1.23 (s, 9H, CH3), 4.43 (d, 2H, J=5.6 Hz, CH2), 5.98 (s, 1H, NH), 7.25-7.35 (m,

5H, CCHCHCH); 13

C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 27.50 (3C), 38.60, 43.45,

127.30 (2C), 127.50 (2C), 128.60, 138.55, 178.30; MS (EI) m/z (%): 192 (M+,

10%), 91 (100), 77 (14), 65 (17), 57 (90).

14. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE

SULFONAMIDAS 17 CATALIZADA POR Pd(OAc)2


mmoles, 0.1 mL disolución 0.0125 M en tolueno anhidro) y carbonato de potasio

(2.5 mmol , 0.349 g) en tolueno (0.9 mL) se adicionó la sulfonamida 25 (2.5

mmol) y el correspondiente alcohol 2 (5 mmol). Tras 8 horas de reacción a 150

ºC en un tubo de presión con agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una







Veanse las fichas correspondientes en el apartado 5 para el conjunto de

compuestos 17a, 17b, 17c, 17d, 17e, 17f, 17g, 17h y 17i.

Parte Experimental

151

15. SÍNTESIS DE AMINAS 23 A TRAVÉS DE LA REACCIÓN AZA-

WITTIG INDIRECTA CATALIZADA POR Pd(OAc)2


mmoles, 0.25 mL disolución 0.01 M en tolueno anhidro) y hidróxido de cesio

(2.5 mmoles, 0. 437g) en tolueno anhidro (0.75 mL) se adicionó la N-

(trifenilfosforaniliden)anilina 22 (2.5 mmoles) y el correspondiente alcohol 2

(3.25 mmoles). Tras 2 días de reacción a 150 ºC en un tubo de presión con

agitación magnética, la mezcla se hidrolizó con una disolución saturada de

cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 × 10 mL). La reunión de

las fases orgánicas se lavó con una disolución saturada de NaCl (10 mL) y se

secó sobre MgSO4 anhidro. Se filtró sobre celite y se eliminaron los disolventes a

presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna

(gel de sílice, hexano/acetato de etilo) cuando fue necesario, obteniéndose los

correspondientes productos 23.

Veanse las fichas correspondientes en el apartado 2: 23a = 3a, 23b = 3b,

23c = 3c, 23d = 3d, 23e = 3e, 23f = 3f y 23g = 3g.

CONCLUSIONES

Conclusiones

155

En el estudio presentado en la presente memoria se ha descrito el proceso

de autotransferencia de hidrógeno catalizado por acetato de cobre(II) en

reacciones de formación de enlaces carbono-nitrógeno aplicando condiciones de

reacción más suaves, más respetuosas con el medio ambiente y más sencillas que

en la bibliografía anterior a este trabajo, obteniéndose rendimientos iguales o

superiores con un menor coste económico, por lo que se puede concluir que la

autotransferencia de hidrógeno catalizada por acetato de cobre(II) empleando

alcoholes como agentes alquilantes es un buen protocolo para la alquilación de

aminas y sulfonamidas.

A su vez, se ha demostrado que el acetato de cobre (II) es un excelente

catalizador para las reacciones aza-Wittig indirecta y para la transposición de

Beckmann.

El acetato de paladio(II) también es un buen catalizador para las

reacciones de autotransferencia de hidrógeno, pese a no cumplir con las ventajas

del cobre, consigue rendimientos excelentes en tiempos de reacción menores con

una carga de catalizador inferior.

BIOGRAFÍA

Biografía

159

Nací en Alicante el día 23 de Marzo de 1984.

Realicé los estudios de E. G. B. en el colegio público “Cervantes” de

Santa Pola, salvo el último curso, que junto con el primer ciclo de la E. S. O.

realicé en el colegio público “Miguel de Unamuno” de Elche. El segundo ciclo

de la E. S. O. y el bachillerato los cursé en el instituto público “Cayetano

Sempere” de Elche.

Entre los años 2002-2007 realicé los estudios correspondientes a la

licenciatura de Química en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante,

el último año lo cursé en la Universidad “Strathclyde” del Reino Unido.

En Septiembre de 2008 me incorporé al Departamento de Química

Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, donde realicé

mi tesis de Licenciatura titulada “N-Alquilación por autotransferencia de

hidrógeno catalizada por cobre(II)” dirigida por el profesor Diego J. Ramón. El

Diploma de Estudios Avanzados lo obtuve tras realizar el curso de doctorado

interuniversitario “Química Orgánica en la Industria Químico-Farmacéutica” en

las Universidades de Barcelona y Valencia.

Desde 2008 hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis Doctoral,

cuyos resultados se recogen en la presente memoria.

Desde Noviembre de 2009 disfruto de una Beca Predoctoral concedida

por la Universidad de Alicante.

ÍNDICE

Índice

163

PRÓLOGO.......................................................................................................... 11

RESUMEN .......................................................................................................... 15

PREFACIO ......................................................................................................... 21

INTRODUCCIÓN ............................................................................................. 23

1. Síntesis de compuestos nitrogenados ........................................................ 25

2. La autotransferencia de hidrógeno ........................................................... 31

2.1. Cobre como catalizador del proceso de N-alquilación .......................... 35

CAPÍTULO I: Reacciones catalizadas por sales de cobre ................................ 45

1. N-Alquilación de aminas ............................................................................ 47

1.1. Optimización de la reacción estándar .................................................... 47

1.2. Síntesis de aminas N-alquilsustituidas................................................... 50

2. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados ....................................... 57

3. Estudio del mecanismo de la reacción ...................................................... 64

4. Reacción aza-Wittig indirecta ................................................................... 71

4.1. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig

indirecta ........................................................................................................ 72

5. Síntesis de amidas primarias. Transposición de Beckmann ................... 71

5.1. Preparación de amidas primarias ........................................................... 78

CAPITULO II: Reacciones catalizadas por sales de paladio ........................... 89

1. Paladio como catalizador del proceso de N-alquilación .......................... 91

2. N-Alquilación de aminas ............................................................................ 91

3. N-Alquilación de otros derivados nitrogenados ....................................... 99

4. Preparación de aminas secundarias a través de la reacción aza-Wittig

indirecta ......................................................................................................... 105

PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................ 109

1. General ...................................................................................................... 111

1.1. Disolventes y reactivos ........................................................................ 111

1.2. Instrumentación ................................................................................... 111

Índice

164

2. Procedimiento general para la síntesis de aminas 3 catalizada por

Cu(OAc)2........................................................................................................114


Cu(OAc)2.... ................................................................................................... 122

4. Procedimiento general para la síntesis de aminas 7, 8 y 10 catalizada

por Cu(OAc)2 ................................................................................................ 124

5. Procedimiento general para las síntesis de amidas 13, 15 y 17

catalizadas por Cu(OAc)2 ............................................................................ 126

6. Procedimiento general para las síntesis de aminas 18 por desprotección

de sulfonamidas ............................................................................................ 133

7. Procedimiento general para la síntesis del alcohol deuterado 2a´........ 134

8. Procedimiento general para las síntesis de aminas 3ý sulfonamidas

17´...................................................................................................................135

9. Procedimiento general para las síntesis de iminas 20 y 21 .................... 138

10. Procedimiento general para las síntesis de aminas 23 a través de la

reacción aza-Wittig indirecta catalizada por Cu(OAc)2 ........................... 139

11. Procedimiento general para las síntesis de amidas 28 catalizada por

Cu(OAc)2 ....................................................................................................... 140


Pd(OAc)2

........................................................................................................................ 145

13. Procedimiento general para la síntesis de carboxamidas 29 catalizada

por Pd(OAc)2 ................................................................................................. 147

14. Procedimiento general para la síntesis de sulfonamidas 17 catalizada

por Pd(OAc)2 ................................................................................................. 150

15. Procedimiento general para las síntesis de aminas 23 a través de la

reacción aza-Wittig indirecta catalizada por Pd(OAc)2 ............................ 151

CONCLUSIONES ........................................................................................... 155

BIOGRAFÍA .................................................................................................... 159

ÍNDICE ............................................................................................................. 163