KONTROL METABOLISME KALSIUM OLEH HORMON

Hormon Paratiroid dan Kalsitonin

KONTROL METABOLISME KALSIUM OLEH HORMON• hormon paratiroid, kalsitonin, dan vitamin D → mengatur

metabolisme kalsium (Ca2+) dan fosfat (PO43-)

KALSIUM• 99% dalam bentuk kristal di tulang dan gigi → kristal hidroksi

apatit Ca10(PO4)6OH2• 0,9% di dalam sel-sel jaringan lunak• 0,1% terdapat di CES→ 1/2 terikat protein plasma → terbatas di protein plasma, atau berikatan dengan PO4

3- → tidak dapat berdifusi melewati membran kapiler → tidak bebas ikut serta dalam reaksi kimia→ sebagian kecil membentuk kompleks dengan asam lain (sitrat, bikarbonat dan fosfat) → dapat berdifusi melewati membran kapiler tetapi tidak dapat berionisasi→ 1/2 berdifusi bebas (kadar normal : 9,4 mg/dl (8.5-10 mg/dL )) → aktif biologis → di bawah kontrol hormon (1/1000 total Ca2+) → berperan penting dalam sejumlah aktifitas :

1) eksitabilitas neuromuskuler• penurunan kadar bebas Ca2+ → meningkatkan

permeabilitas Na+ → influks Na+ → potensial istirahat mendekati ambang → eksitabilitas berlebihan saraf dan otot (jaringan saraf dan otot mencapai ambang oleh rangsang yang secara normal tidak efektif), dan sebaliknya

• kadar Ca2+ darah dapat normal, hipokalsemia (co. dapat menyebabkan kontraksi spastik otot pernafasan menyebabkan kematian akibat asfiksia) atau hiperkalsemia (co. dapat menyebabkan aritmia jantung & penurunan eksitabilitas neuromuskular)

2) Penggabungan eksitasi-kontraksi di otot jantung dan otot polos

• Peningkatan Ca2+ sitosol di dalam sel otot menyebabkan kontraksi, peningkatan Ca2+ bebas dalam CES menurunkan eksitabilitas neuromuskuler dan mengurangi kemungkinan terjadinya kontraksi

• Ca2+ dalam sel otot polos dan jantung berasal dari CES yang masuk karena peningkatan permeabilitas Ca2+

sebagai respons terhadap potensial aksi → memicu mekanisme kontraksi

• Otot rangka → Ca2+ berasal dari simpanan intrasel• Sebagian Ca2+ di sitosol otot jantung juga berasal dari

simpanan intrasel

3) Penggabungan rangsangan-sekresi• Masuknya Ca2+ ke dalam sel sekretorik yang terjadi akibat

peningkatan permeabilitas terhadap Ca2+ sebagai respons terhadap rangsangan yang sesuai, memicu pengeluaran produk sekretorik melalui proses eksositosis (sekresi neurotransmitter oleh sel saraf dan sekresi hormon peptida dan katekolamin oleh sel endokrin)

4) Pemeliharaan taut erat antara sel-sel

5) Pembekuan darah• sebagai kofaktor dalam proses pembekuan darah

Kalsium intraseluler adalah 'second messenger' yang penting

Konsentrasi kalsium plasma diatur dengan ketat• tidak semua kalsium yang dimakan akan diserap → tingkat

penyerapan tergantung hormon dan bergantung pada status kalsium tubuh

• tulang berfungsi sebagai reservoir kalsium dalam jumlah besar

• Pengaturan metabolisme kalsium bergantung pada kontrol hormon atas pertukaran antara CES dengan tulang, ginjal dan usus

Kontrol metabolisme kalsium mencakup dua aspek :• Homeostasis kalsium → cepat→ pertukaran antara tulang dan CES dan penyesuaian eksresi kalsium melalui urine

• Keseimbangan kalsium→ penyesuaian penyerapan kalsium di usus (berlangsung lebih lambat) dan penyesuaian eksresi kalsium melalui urine→ pemasukan seimbang dengan pengeluaran dalam jangka panjang (beberapa minggu sampai bulan)

Overview of Calcium Balance

OVERVIEW OF CALCIUM BALANCE (Per Day Basis):*** Of the 1000 mg calcium in diet

---> 800 mg excreted in feces---> 350 mg absorbed & 150 mg secreted in GI tract---> Kidneys filter 10,800 mg & reabsorb 10,600 mg

(200 mg in urine)

*** Between calcium pool & bone, a balance exists: 500 mg formation <---> resorption

Ca2+ plays roles in bone formation, cell division/growth, blood coagulation, hormone-response coupling, & electrical stimulus-response coupling

(e.g., muscle contraction/neurotransmitter release).

CALCIUM HOMEOSTASIS

DIETARY CALCIUM

INTESTINAL ABSORPTIONORGAN PHYSIOLOGY

ENDOCRINE PHYSIOLOGY

DIETARY HABITS,

SUPPLEMENTS BLOOD CALCIUM

BONE

KIDNEYS

URINE

THE ONLY “IN”

THE PRINCIPLE “OUT”

ORGAN PHYS.

ENDOCRINE PHYS.

ORGAN, ENDOCRINE

Three Forms of Circulating Ca2+

Kelenjar Paratiroid• Empat (90%, dapat bervariasi 2-6) kelenjar kecil seukuran

beras pada permukaan belakang kelenjar tiroid, masing-masing pada kanan dan kiri kutub atas dan bawah kelenjar tiroid

• 6 mm (L) x 3 mm (W) x 2 mm (T)• susah terlihat karena mirip dengan lobulus kelenjar tiroid• terdiri dari chief cell (sekresi PTH) dan oxyphil cell (fungsi

belum jelas)

HORMON PARATIROID (PTH)• termasuk hormon peptida• → meningkatkan konsentrasi kalsium plasma dan

menurunkan konsentrasi fosfat plasma, dengan bekerjapada tulang, ginjal dan usus

• esensial untuk kehidupan, tanpa PTH → dalam beberapa hariasfiksia akibat spasme hipokalsemik otot pernafasan

Efek pada Tulang• tulang → pencampuran struktural matriks organik yang

diperkuat oleh kristal anorganik , jaringan hidup yang terutama terdiri dari matriks ekstrasel organik yang diresapi oleh kristal hidroksiapatit, yang sebagian besar terdiri dari endapan garam Ca3(PO4)2 (kalsium fosfat)

• konsentrasi plasma kasium ↓ → PTH memobilisasi simpanan pada tulang

• Remodelling tulang → deposisi tulang (pembentukan, pengendapan) dan resorpsi tulang (pembuangan) berlangsung terus-menerus

• dalam kristal hidroksi apatit ditemukan juga ion Mg, Na, K dan karbonat serta ion berbahaya seperti strontium, radium, timah dan logam berat lainnya → kemampuan tulang dalam upaya 'detoksifikasi' plasma dari ion-ion yang membahayakan

Bone Composition

• Remodelling bertujuan untuk :

1) menjaga tulang supaya dapat digunakan untuk keperluan mekanis dengan keefektifan maksimum

• Penyesuaian kekuatan tulang terhadap stres mekanik• tulang atlet → pengendapan lebih besar → lebih masif dan

kuat• >< astronot, tirah baring lama

2) membantu mempertahankan kadar kalsium plasma

Bone Remodeling• Osteoclasts dissolve

bone– Large multinucleated

giant cells• Osteoblasts produce

bone– Have receptors for

PTH, CT, Vitamin D, cytokines, and growth factors

– Main product is collagen

• When osteoblasts become encased in bone, they become osteocytes

sel tulang :• osteoblas → berperan mensintesa kolagen untuk membentuk

matriks tulang dan berperan meletakkan bahan-bahan mineral (a.l kalsium dan fosfat) di atas matriks tersebut, sertamenghasilkan alkali fosfatase

• osteosit → osteoblas yang terperangkap, memiliki enzim proteolitik yang dapat menghancurkan tulang → berperan dalam emlepaskan simpanan kalsium dan fosfat dari labile pool

• osteoklas → resorpsi tulang di sekitarnya dengan mengeluarkan asam yang melarutkan kristal kalsium fosfat dan enzim yang menguraikan matriks organik, berinti banyak, dapat bergerak

• Osteoprogenitor : sel induk tulang yang membentuk osteoblas

• Masa dewasa → aktivitas seimbang antara pembentukan dan resorpsi tulang → total massa tulang konstan

• Osteoblas memproduksi zat yang mengontrol aktivitas osteoklas :– Osteoprotegerin (OPG)– Osteoprotegerin ligand (OPGL)

• ligand → molekul kecil yang berikatan dengan molekul protein yang lebih besar

• OPGL berikatan dengan reseptor permukaan osteoklas →meningkatkan resorpsi tulang

• OPG → berikatan dengan OPGL → mencegah berikatan dengan osteoklas → meningkatkan kerja osteoblas

• estrogen → menstimulasi aktivitas OPG

PTH → meningkatkan konsentrasi kalsium plasma :1) menginduksi efluks cepat kalsium (tanpa fosfat) ke dalam

plasma dari labile pool yang jumlahnya kecil (± 5 gram) di cairan tulang melalui membran osteosit-osteoblas →osteolisis

2) merangsang pelarutan tulang → transfer lambat kalsium dan fosfat dari stable pool (1000 gram) ke dalam plasma

PTH → merangsang aktivitas osteoklas, pembentukan osteoklas, menghambat aktivitas osteoblas

Efek pada Ginjal

(1) merangsang penghematan kalsium(2) meningkatkan pengeluaran fosfat oleh ginjal• penting untuk mencegah pengendapan kembali kalsium

yang dibebaskan dari tulang → pembentukan garamkalsium fosfat → kristal hidroksi apatit

(3) meningkatkan pengaktifan vitamin D oleh ginjal

Efek pada Usus• meningkatkan reabsorpsi kalsium dan fosfat dari usus

secara tidak langsung melalui pengaktifan vitamin D

• Pengatur utama sekresi PTH adalah konsentrasi kalsium bebas dalam plasma– kalsium palsma ↓ → sekresi PTH ↑– kalsium plasma ↑ → sekresi PTH ↓

KALSITONIN• Disekresi oleh sel C kelenjar tiroid / sel parafolikuler• hormon polipeptida• waktu paruh kurang dari 10 menit• Terutama bekerja pada tulang, hanya memiliki efek kecil /

minor pada ginjal dan usus→ menurunkan kadar kalsium plasma :1) menurunkan perpindahan kalsium dari cairan tulang ke

dalam plasma (efek jangka pendek)2) menurunkan resorpsi tulang dengan menghambat aktivitas

osteoklas (efek jangka panjang)dan3) menghambat absorpsi kalsium di usus halus

• Pengatur utama sekresi kalsitonin adalah kadar kalsiumbebas dalam plasma– Ca2+ plasma ↑ → sekresi kalsitonin ↑– Ca2+ plasma ↓ → sekresi kalsitonin ↓

→ melindungi tubuh terhadap hiperkalsemia postprandial

• Kalsitonin tidak esensial mempertahankan homeostasis kalsium dan fosfat→ tidak pernah ditemukan kelainan karena kekurangan atau kelebihan kalsitonin

KONTROL HORMONAL HOMEOSTATIS KALSIUM PADA MAMALIA Sistem umpan-balik negatif yang melibatkan dua hormon yang antagonis, yaitu kalsitonindan hormon paratiroid, mempertahankan konsentrasi kalsium dalam darah di dalam kisaranyang sangat sempit, yaitu sekitar 10 mg/100 mL.

Sekresi Kalsitonin• dimulai pada kadar kalsium plasma sedikit di atas normal

(9,5 mg/dl)• Sekresi dirangsang oleh dopamin, beta-adrenergik agonist,

estrogen, gastrin (faktor terkuat), CCK, dan glukagon• Sekresi lebih tinggi pada individu muda → peran dalam

pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka• Sekresi juga lebih tinggi pada wanita hamil dan menyusui →

melindungi tulang maternal dari proses resorpsi yang berlebihan untuk penyediaan kalsium bagi pertumbuhanjanin

Kegunaan Klinis• sebagai terapi penyakit Paget → proses pembentukan

tulang baru yang tidak terorganisir dengan baik, sebagaikompensasi terhadap peningkatan aktifitas osteoklas

VITAMIN D PHYSIOLOGY

• VITAMIN D IS A HORMONE BY CLASSIC CRITERIA: MADE IN ONE PLACE (OR SEQUENTIALLY SEVERAL PLACES!), AND ACTING IN OTHER PLACES. THIS DISTINGUISHES IT FROM OTHER “CLASSIC”VITAMINS, SUCH AS VITAMIN C, B VITAMINS, ETC., WHICH ACT AS COFACTORS IN BIOCHEMICAL REACTIONS.

• THE BODY CAN SUPPLY ITS OWN VITAMIN D VIA THE SYNTHETIC PATHWAYS SHOWN ABOVE. ALTERNATIVELY, VITAMIN D MAY BE SUPPLIED BY VITAMIN D - ENRICHED FOODS. THE CLASSIC EXAMPLES ARE MILK AND MULTIPLE VITAMINS.

VITAMIN D / KALSITRIOL / 1,25 dihidroksikolekalsiferol (1,25 DHC)→ meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfat di usus→ meningkatkan responsifitas tulang terhadap PTH

Sintesis dan sekresi kalsitriol dirangsang oleh :• faktor hormonal :

– peningkatan kadar PTH– GH yang meningkat pada masa pertumbuhan– peningkatan prolaktin dan estrogen selama kehamilan

dan laktasi• faktor mineral :

– hipokalsemia

• hiperfosfatemia → menghambat

VITAMIN D SYNTHESIS

• THE PRECURSOR FOR VITAMIN D SYNTHESIS IS A STEROL IN THE CHOLESTEROL BIOSYNTHETIC PATHWAY, 7-DEHYDROCHOLESTEROL.– IN THE SKIN, ULTRAVIOLET LIGHT TRANSFORMS

7-DEHYDROCHOLESTEROL TO VITAMIN D3

• ROLE OF SUNLIGHT IN VITAMIN D ADEQUACY

VITAMIN D SYNTHESIS

• VITAMIN D3 CIRCULATES TO THE LIVER,WHERE THE ENZYME 25-HYDROXYLASE HYDROXYLATES IT TO 25-HYDROXY VITAMIN D (25(OH)VITAMIN D)– 25-HYDROXYLASE FUNCTIONS

CONSTITUTIVELY WITHOUT INPUT FROM BLOOD CALCIUM STATUS OR PTH

– 25(OH)VITAMIN D IS THE BEST SCREENING TEST FOR VITAMIN D ADEQUACY

VITAMIN D SYNSTHESIS

• 25(OH)VITAMIN D CIRCULATES TO THE KIDNEYS, WHERE THE ENZYME RENAL 1α-HYDROXYLASE HYDROXYLATES IT TO 1,25(OH)2 VITAMIN D– THIS IS THE ACTIVE METABOLITE OF VITAMIN D.

1,25(OH)2 VITAMIN D MEDIATES THE PHYSIOLOGIC ROLES OF VITAMIN D.

– RENAL 1α-HYDROXYLASE IS REGULATED BY PTH WHICH STIMULATES ITS ACTIVITY. PTH IS THE PRINCIPLE PHYSIOLOGIC REGULATOR, ALTHOUGH CALCIUM CAN AFFECT THE ACTIVITY.

Overview

10[extracellular]/[intra-cellular]

104-105

NilRegulatory roles

Important conclusion, calcium

is an important regulator

Cell signaling and 2nd

messengerNeurotransmitter and

hormone releaseExocytosis of proteins

Muscle contractionBlood clotting

Biomineralization

Within 50%Normal variation of ionic form

Carefully controlled

1.3 mMPlasma concentration of ionic form

1.3 mM (ionized)85%Body total in bone/teeth99%

Phosphate (HPO42-)CharacteristicCalcium (Ca2+)

Overview of PO43- homeostasis (daily basis):

* Of the 1400 mg intake:--- fecal excretion of 500 mg--- GI absorbs 1100 mg & secretes 200 mg

i.e., thus net absorption in GI = 900 mg--- KIDNEYS FILTER 7000 mg, but REABSORBS 6100 mg

i.e, making urinary excretion of 900 mg===> thus net PO4

3- absorption in GI = urinary excretion!

** GI absorption of PO43- occurs

via active & passive mechanisms:--- GI PO4

3- absorption increases, as dietary PO43 increases,

--- GI PO43- absorption is stimulated by 1,25(OH)2D3.

Even if PO43- intake varies between 800 and 1500 mg/day,

KIDNEYS BALANCE PO43- intake by excreting accordingly.

Phosphate (PO43-)

Phosphate Turnover

DISORDERS

• HYPERCALCEMIA

• HYPOCALCEMIA

HYPERCALCEMIA: SIGNS AND SYMPTOMS• SIGNS AND SYMPTOMS DEPEND ON THE DEGREE

OF HYPERCALCEMIA AND COMORBID CONDITIONS– THERE IS NO ABSOLUTE VALUE OF BLOOD

CALCIUM AT WHICH SYMPTOMS DEVELOP. LEVEL OF BLOOD CALCIUM AT WHICH SYMPTOMS DEVELOP VARY FROM PATIENT TO PATIENT.

HYPERCALCEMIA: SIGNS AND SYMPTOMS

• CNS: altered behavior, including lethargy, depression, decreased alertness, confusion, and coma

• GI: anorexia, constipation, nausea, and vomiting• RENAL: diuresis, impaired concentrating ability,

dehydration. Hypercalciuria is a risk for kidney stones.• SKELETAL: most causes of hypercalcemia are

associated with increased bone resorption, and thus, fracture risk

• CARDIOVASCULAR: cause/exacerbate cardiac arrythmia

CAUSES OF HYPERCALCEMIA

• HORMONAL– PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM– HYPERVITAMINOSIS D– PARANEOPLASTIC (e.g., PTHrP, cytokines)

• NON-HORMONAL– RENAL FAILURE– MILK-ALKALI SYNDROME

• DRUGS– THIAZIDES, LITHIUM, OTHERS

HIPERPARATIROIDISME PRIMER→ hiperkalsemia dan hipofosfatemia• disebabkan terutama oleh tumor kelenjar paratiroid→ tidak dipengaruhi kadar plasma kalsium

• Penyebab utama hiperkalsemia• hiperkalsemia → eksitabilitas otot dan saraf turun →

kelemahan otot dan gangguan saraf (kewaspadaan menurun, gangguan daya ingat, depresi)

• dapat terjadi gangguan jantung (interval QT menurun)• Efek depresif pada otot dan saraf mulai terlihat pada kadar

kalsium plasma di atas 12 mg/dl• aktivitas osteoklas melebihi osteoblas → mobilitas

berlebihan kalsium dan fosfat dari simpanan di tulang →kepadatan tulang ↓ → deformitas tulang dan insidensfraktur ↑

• rontgen → dekalsifikasi ekstensif dan kadang kista penuhberisi osteoklas (giant cell osteoclast) → osteitis fibrosacystica generalisata / von Reckling Haussen's Disease

• bila ginjal tidak mampu mengeksresikan kelebihan fosfatdari tulang → hiperfosfatemia

• Hiperfosfatemia & hiperkalsemia → kalsifikasi metastatik→ pengendapan kalsium pada jaringan lunak tubuh lainnya

• peningkatan jumlah kalsium yang difiltrasi ginjal → insidensbatu ginjal (yang mengandung kalsium) meningkat

• hiperkalsemia → gangguan pencernaan → ulkus peptikum, nafsu makan menurun, mual dan konstipasi (kontraktilitasdinding usus GIT tertekan)

TREATMENT OF PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM• SURGICAL PARATHYROIDECTOMY IS CURATIVE• THERE ARE NO MEDICATIONS YET AVAILABLE TO

TREAT THE DISEASE• SOME PATIENTS CAN BE WATCHED

– NO CLINICAL CONSEQUENCES OF HYPERCALCEMIA (FRACTURE, STONES, ETC.)

– MILD HYPERCALCEMIA– OLDER AGE GROUPS

• AVOID DEHYDRATION• AVOID EXCESSIVE DIETARY CALCUIM

HYPERVITAMINOSIS D

• EXCESSIVE INTAKE OF VITAMIN D– RELATIVELY HARD TO DO IF ALL RELEVANT ORGAN

SYSTEMS ARE FUNCTIONING PROPERLY; GENERALLY REQUIRES PRESCRIPTION STRENGTH VITAMIN D, PARTICULARLY 1,25(OH)2D (CALCITRIOL)

• EXCESSIVE PRODUCTION OF 1,25(OH)2D– EXTRA-RENAL 1-HYDROXYLATION OF 25(OH)VITAMIN D BY

AN ENZYME WITH 1-HYDROXYLASE ACTIVITY, BUT WHICH IS DISTINCT FROM THE RENAL ENZYME

• USUALLY ASSOCIATED WITH GRANULOMAS (MACROPHAGES) OR ABNORMAL LYMPHOID TISSUE (B CELL LYMPHOMA)

• NOT REGULATED BY PTH OR CALCIUM

HYPERVITAMINOSIS D: CLINICAL CHARACTERISTICS

• HYPERCALCEMIA• SUPPRESSED PTH• INCREASED 1,25(OH)2D• SOURCE

– DIET?– GRANULOMA?

• SARCOIDOSIS MOST COMMON; ALSO TB, OTHERS

– LYMPHOMA?

NON-HORMONAL HYPERCALCEMIA

• MILK-ALKALI SYNDROME:– INTAKE OF HIGH DOSES OF CALCIUM AND

ABSORBABLE ANTACID (SUCH AS NaCO3)– RARE CAUSE OF HYPERCALCEMIA NOW

• MORE COMMONLY DESCRIBED IN EARLIER PART OF 20TH CENTURY (NO H2 BLOCKERS OR PPI’S!!)

– MECHANISM NOT ABSOLUTELY CLEAR:• INCREASED INTESTINAL ABSORPTION• DECREASED RENAL CLEARANCE

– PTH SUPPRESSED, PTHrP NORMAL, 1,25(OH)2D NORMAL

RENAL FAILURE-ASSOCIATED HYPERCALCEMIA• RENAL FAILURE MAY CAUSE EITHER HYPERCALCEMIA OR

HYPOCALCEMIA• HYPERCALCEMIA USUALLY RESULTS FROM A COMBINATION

OF FACTORS INCLUDING DECREASED CALCIUM CLEARANCEAND INCREASED BONE RESORPTION, +/- GI UPTAKE– PTH ELEVATION– LOW ENDOGENOUS 1,25(OH)2D

• EXOGENOUS 1,25(OH)2D MAY CONTRIBUTE TO HYPERCALCEMIA

– CALCIUM AND PHOSPHATE RENAL CLEARANCE IS ABOLISHED, AND DIALYSIS DOES A RELATIVELY POOR JOB AT CLEARANCE (COMPARED TO, SAY, POTASSIUM)

DRUG-INDUCED HYPERCALCEMIA

• THIAZIDE DIURETIC-INDUCED HYPERCALCEMIA:– STIMULATE RENAL TUBULAR CALCIUM

REABSORPTION• DECREASE URINARY LOSS OF CALCIUM

– UNCOMMON CAUSE OF HYPERCALCEMIA AT DOSES USED TO TREAT HYPERTENSION

• MORE LIKELY IN COMBINATION WITH RENAL DISEASE, 1o HPT (PRIMER HYPERPARATHYROIDISM), ETC.

DRUG-INDUCED HYPERCALCEMIA, cont.• LITHIUM-INDUCED HYPERCALCEMIA:

– LITHIUM MAY BE ASSOCIATED WITH HYPERCALCEMIA AT DOSES ROUTINELY USED TO TREAT BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER (DURATION OF THERAPY IS A FACTOR)

– SHIFTS “SET POINT” FOR CALCIUM REGULATION OF PTH SECRETION

• PATHOPHYSIOLOGIC CORRELATE: CALCIUM-SENSING RECEPTOR, ABOVE

– AUGMENTS PTH EFFECT AT TARGET TISSUES (BONE AND KIDNEY)

DRUG-INDUCED HYPERCALCEMIA, cont.• HIGH DOSES OF VITAMIN A, OR RETINOIC ACID-

INDUCED HYPERCALCEMIA:– VARIOUS RETINOIDS ARE USED IN TREATMENT

OF ACNE, AND CERTAIN HEMATOLOGIC MALIGNANCIES

– BIND TO RECEPTORS IN THE SUPERGENE FAMILY OF NUCLEAR RECEPTORS WHICH INCLUDES STEROID HORMONE, THYROID, VITAMIN D RECEPTORS, ETC.

– APPEAR TO DIRECTLY ACTIVATE OSTEOCLASTS AND MEDIATE BONE RESORPTION

– HYPERCALCEMIA IS ASSOCIATED WITH SUPPRESSED PTH, NORMAL PTHrP, NORMAL 1,25(OH)2D

HYPOCALCEMIA

• THE STATE OF BLOOD CALCIUM BELOW THE NORMAL RANGE– MOST ACCURATELY ASSESSED WITH

IONIZED CALCIUM– TOTAL CALCIUM CANNOT BE

ACCURATELY INTERPRETED WITHOUT KNOWING SERUM ALBUMIN

– FAIRLY UNCOMMON

HYPOCALCEMIA• THE STATE OF BLOOD CALCIUM BELOW THE

NORMAL RANGE– MOST ACCURATELY ASSESSED WITH IONIZED

CALCIUM– TOTAL CALCIUM CANNOT BE ACCURATELY

INTERPRETED WITHOUT KNOWING SERUM ALBUMIN

– FAIRLY UNCOMMON

HYPOCALCEMIA: SIGNS AND SYMPTOMS• AS WAS NOTED ABOVE FOR HYPERCALCEMIA,

THERE IS NO FIXED LEVEL OF BLOOD CALCIUM AT WHICH SIGNS AND/OR SYMPTOMS DEVELOP. THIS VARIES FROM PATIENT TO PATIENT, AND MAY BE INFLUENCED BY COMORBID CONDITIONS.

HYPOCALCEMIA: SIGNS AND SYMPTOMS• NEUROMUSCULAR: INVOLUNTARY MUSCLE

CONTRACTION (TETANY), 7TH CRANIAL NERVE EXCITABILITY (CHVOSTEK’S SIGN), NUMBNESS AND TINGLING IN FACE, HANDS, AND FEET, TROUSSEAU’S SIGN

• CNS: IRRITABILITY, SEIZURES, PERSONALITY CHANGE, IMPAIRED COGNITION

• CARDIOVASCULAR: QT PROLONGATION ON ECG, IN THE EXTREME, ELECTROMECHANICAL DISSOCIATION MAY OCCUR

CAUSES OF HYPOCALCEMIA• HYPOPARATHYROIDISM

– POSTSURGICAL (MOST COMMON)– AUTOIMMUNE– PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM (PTH RESISTANCE)– IDIOPATHIC

• HYPOVITAMINOSIS D– DIETARY DEFICIENCY– RICKETS, OSTEOMALACIA

• ORGAN DYSFUNCTION– GI MALABSORPTION, RENAL LOSS

• ENDOCRINE RESPONSE TO NON-HYPOPARATHYROID HYPOCALCEMIA– SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM (2o HPT)

HIPOPARATIROIDISME→ hipokalsemia dan hiperfosfatemia• penyebab tersering : pengangkatan bedah kelenjar tiroid• Juga dapat disebabkan proses autoimun

– MAY CLUSTER WITH OTHER AUTOIMMUNE ENDOCRINE DISEASES, INCLUDING IDDM, AUTOIMMUNE THYROID DISEASE, ADDISON’S, ETC. THIS IS RATHER UNCOMMON

• Hipokalsemia → peningkatan eksitabilitas otot dan saraf• PTH sama sekali tidak ada → kematian karena spasme

hipokalsemik otot pernafasan• defisiensi relatif PTH :

– aktivitas spontan saraf motorik → kejang / tetani dankedutan otot

– aktivitas spontan saraf sensorik → kesemutan danseperti ditusuk-tusuk

– perubahan mental → iritabilitas dan paranoia• tetani timbul ketika kadar kalsium plasma 6 mg/dl dan fatal

pada 4 mg/dl

HYPOPARATHYROIDISM: TREATMENT• GOAL: MAINTAIN ADEQUATE BLOOD CALCIUM

WITHOUT CAUSING SIDE EFFECTS• PTH IS NOT AVAILABLE CLINICALLY FOR

REPLACEMENT THERAPY• TREATMENT CENTERS ON THE USE OF VITAMIN D

AND CALCIUM SUPPLEMENTATION→ vitamin D 100.000 unit per hari dan 1 - 2 gram kalsium• synthetic form of PTH (presently registered for

osteoporosis) might become the treatment of choice for PTH supplementation, although further studies are awaited.

• VITAMIN D AND CALCIUM CAN MAINTAIN BLOOD CALCIUM VIA ENHANCED GI ABSORPTION

• ABSENCE OF PTH ALLOWS UNRESTRICTED URINARY LOSS

HYPOPARATHYROIDISM: TREATMENT SUMMARY• VITAMIN D AND CALCIUM SUPPLEMENTS TO

MAINTAIN BLOOD CALCIUM AT LOW END OF NORMAL– PREVENT SYMPTOMS OF HYPOCALCEMIA– MINIMIZE URINARY CALCIUM LOSSES– USUALLY USE PRESCRIPTION STRENGTH

VITAMIN D

DEFISIENSI VITAMIN D→ gangguan penyerapan kalsium oleh usus → kadar kalsium

plasma ↓ → PTH memobilisasi kalsium dari tulang →deformitas tulang, melengkung jika mendapat tekanan

• anak → ricketsia / rakitis• dewasa → osteomalasia

• Ricketsia sering terjadi pada steatorrhea (kegagalan penyerapan lemak)

• vitamin D → larut lemak dan kalsium cenderung membentuk senyawa sabun tidak-larut dengan lemak →kegagalan menyerap vitamin D dan kalsium

• TENDENCY TOWARD HYPOCALCEMIA– SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM

• osteomalasia dan ricketsia dapat timbul pada penyakit ginjal

HYPOCALCEMIA: HYPOVITAMINOSIS D

• THIS CATEGORY INCLUDES A NUMBER OF CONDITIONS RELATED TO VITAMIN D AVAILABILITY, METABOLISM, OR FUNCTION– INADEQUATE DIETARY SUPPLY– INADEQUATE EXPOSURE TO SUNLIGHT– DEFECTS IN VITAMIN D SYNTHESIS– DEFECTS IN VITAMIN D RECEPTOR

RICKETS AND OSTEOMALACIA

• DISEASES OF DEFECTIVE BONE MINERALIZATION• THESE DISEASES ARE PATHOPHYSIOLOGICALLY

RELATED, AND DIFFER MAINLY IN THE AGE AT WHICH THEY BECOME MANIFEST– RICKETS IS A DISEASE OF CHILDHOOD– OSTEOMALACIA IS A DISEASE OF ADULTHOOD

• WIDE RANGING CATEGORY OF DISEASE– DISORDERS OF VITAMIN D– PHOSPHATE DEFICIENCY– CHRONIC RENAL FAILURE (ALSO RENAL

OSTEODYSTROPHY)– PRIMARY DISORDERS OF BONE METABOLISM

RICKETS AND OSTEOMALACIA: CLINICAL MANIFESTATIONS• RICKETS MAY RESULT IN CHARACTERISTIC BONY

DEFORMITIES IN CHILDREN– OSTEOMALACIA IN ADULTS GENERALLY DOES NOT

CAUSE BONY DEFORMITIES

• RICKETS USUALLY IS ASSOCIATED WITH SHORT STATURE– OSTEOMALACIA (ONSET IN ADULTHOOD) DOES NOT

CAUSE SHORT STATURE

• PATIENTS MAY SUFFER BONE PAIN (NOT SEEN IN OSTEOPOROSIS UNLESS THERE IS A FRACTURE)

• FRACTURE RISK IS INCREASED

RICKETS AND OSTEOMALACIA: CAUSES

• NUTRITIONAL DEFICIENCY OF VITAMIN D AND/OR INADEQUATE SUNLIGHT EXPOSURE:– EASILY TREATED WITH DIETARY SUPPLEMENTATION

• FORTIFIED MILK - PROVIDES VITAMIN D AND CALCIUM• MULTIPLE VITAMIN - PROVIDES VITAMIN D ONLY• EITHER WAY, MUST ASSURE ADEQUATE CALCIUM WITH

THE VITAMIN D• DEFECTIVE RENAL 1α-HYDROXYLATION OF 25(OH) VIT. D

– AUTOSOMAL RECESSIVE– CHARACTERIZED BY HYPOCALCEMIA,

HYPOPHOSPHATEMIA, SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM, LOW 1,25(OH)2D, AND INCREASED ALKALINE PHOSPHATASE

– TREATMENT IS BY GIVING 1,25(OH)2D AND CALCIUM

RICKETS AND OSTEOMALACIA: CAUSES, cont.

• TISSUE RESISTANCE TO 1,25(OH)2D– AUTOSOMAL RECESSIVE, OR ACQUIRED– DEFECT IN NUCLEAR RECEPTOR FOR VITAMIN D

• DEFECTIVE SYNTHESIS OF RECEPTOR• DEFECTIVE AFFINITY OF RECEPTOR FOR 1,25(OH)2D• DEFECTIVE ABILITY OF 1,25(OH)2D/VITAMIN D

RECEPTOR COMPLEX TO INTERACT WITH DNA OR ACTIVATE TRANSCRIPTIONAL MACHINERY PROPERLY

– TREATMENT IS WITH 1,25(OH)2D AND CALCIUM• RESPONSE TO THERAPY IS VARIABLE GIVEN

DIVERSITY OF MOLECULAR DEFECTS (ABOVE)

RICKETS AND OSTEOMALACIA: CAUSES, cont.

• ANITCONVULSANT-INDUCED OSTEOMALACIA:– PATIENTS TREATED CHRONICALLY WITH

DIPHENYLHYDANTOIN (PHENYTOIN, DILANTIN©) OR PHENOBARBITAL FOR SEIZURE DISORDERS ARE AT RISK FOR ANTICONVULSANT-INDUCED OSTEOMALACIA

– THESE DRUGS ALTER AND ACCELERATE HEPATIC METABOLISM OF VITAMIN D, AND THIS IS THOUGHT TO PLAY A MAJOR ROLE IN THIS DISORDER

– ASSURANCE OF ADEQUATE VITAMIN D INTAKE IS ENCOURAGED IN THESE PATIENTS

– NEWER ANTICONVULSANTS, SUCH AS VALPROIC ACID, CARBAMAZEPINE, GABAPENTIN, ETC. HAVE NOT BEEN IMPLICATED AS OF YET

Rickets

HYPERPARATHYROIDISM: PRIMARY vs. SECONDARY

1o HPT 2o HPT

BLOOD CALCIUM

HIGH LOW OR NORMAL

PTH LEVEL HIGH HIGH

URINARY CALCIUM

HIGH USUALLY LOW (EXCEPT RENAL

LEAK) ABNORMALITY/DYSFUNCTION

PARATHYROID(S) NON-PARATHYROID (VITAMIN D DEFECT,

ETC.)

SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM

• CAUSES: UNLIKE 1o HPT, WHICH IS A PRIMARY DYSFUNCTION OF PARATHYROID TISSUE, 2o HPT IS A NORMAL PHYSIOLOGIC RESPONSE OF THE PARATHYROIDS TO A THREAT OF HYPOCALCEMIA

• THREE MAIN CATEGORIES OF NON-PARATHYROID DYSFUCTION– PROBLEMS WITH INTESTINAL ABSORPTION OF CALCIUM– INAPPROPRIATE URINARY LOSSES OF CALCIUM (RENAL

LEAK)– DISORDERS OF VITAMIN D (DEFICIENCY, METABOLIC

ERRORS, RESISTANCE, ETC.)

NON-PARATHYROID HYPOCALCEMIA: SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM• IN HYPOVITAMINOSIS D (RICKETS AND

OSTEOMALACIA), LOW LEVELS OF, OR DEFECTIVE FUNCTION OF, VITAMIN D CAUSE TENDENCY TOWARD HYPOCALCEMIA. THE PARATHYROIDS RESPOND APPROPRIATELY BY INCREASING PTH SECRETION TO MAINTAIN NORMAL BLOOD CALCIUM.

• THIS IS REFERRED TO AS SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM: ELEVATED PTH IN RESPONSE TO (SECONDARY TO) SOME NON-PARATHYROID PROBLEM

HIPERPARATIROIDISME SEKUNDER• kompensasi terhadap hipokalsemia• disebabkan :

– defisiensi vitamin D– penyakit ginjal kronik (ginjal tidak mampu membentuk

jumlah yang cukup dari 1,25 DHC)– gangguan absorpsi kalsium di usus– kekurangan kalsium dalam makanan yang menahun

• Hipokalsemia menahun → rangsangan kronik aktivitas kelenjar paratiroid → hipertrofi

aktivitas osteoblas juga sangat meningkat dalam upaya (sia-sia) membentuk tulang baru mengkompensasi kegiatan resorpsi osteoklas.

Osteoblas yang aktif juga akan mensekresikan alkalin fosfatase →petunjuk diagnostik klinis yang penting untuk menentukanhiperparatiroidisme

PTH RECEPTOR: CLINICOPATHOLOGIC CORRELATES

• A FAMILY OF DISEASES KNOWN AS PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM.– CLINICAL MANIFESTATIONS INCLUDE HYPOCALCEMIA THUS

MIMICKING HYPOPARATHYROIDISM. HOWEVER, AFFECTED INDIVIDUALS ARE RESISTANT TO PTH, NOT DEFICIENT IN PTH. PTH LEVELS ARE ELEVATED IN THESE PATIENTS.

– THE MOLECULAR DEFECTS IN PSEUDOHYPOPARATHYROIDISM ARE NOT ALL CHARACTERIZED, ALTHOUGH IN SOME CASES ARE WELL CHARACTERIZED. A CLASSIC EXAMPLE IS A MUTATION IN ONE OF THE SUBUNITS OF Gs, SO THAT SIGNAL TRANSDUCTION UPON PTH BINDING THE RECEPTOR IS NOT TRANSMITTED TO THE SECOND MESSENGER PATHWAYS

– CONSIDER IN RELATION TO DISEASES OF INSULIN RESISTANCE, VITAMIN D RESISTANCE, THYROID HORMONE RESISTANCE, ETC.

OSTEOPOROSIS• Massa tulang menurun sesuai dengan umur• 20 tahun pertama → pertumbuhan → pengendapan

melebihi resopsi tulang (GH)• massa tulang mencapai puncak pada usia 30 tahun-an,

mulai menurun pada usia 40-an• masa dewasa → keseimbangan antara pengendapan dan

resorpsi tulang → massa tulang konstan• Usia 50-60 → aktivitas osteoblas menurun dan atau

aktivitas osteoklas meningkat → resorpsi tulang melebihipembentukan → osteoporosis ( = porous bones)

• penyebab belum jelas → kadar plasma kalsium dan fosfat, serta kadar PTH dan vitamin D normal

• osteoporosis sering terjadi pada wanita pascamenopause→ penurunan estrogen ikut berperan

Bone Density as a Function of Age

Tipe Osteoporosis

Tipe I :• pada wanita pascamenopause• fraktur tekan (crush fracture) vertebra atau fraktur lengan

tepat di atas pergelangan tangan• defisiensi estrogen → penurunan kepadatan tulang

Tipe II• terjadi pada pria dan wanita (wanita 2x lebih banyak) usia

lanjut• fraktur panggul dan di tempat lain• penurunan penyerapan kalsium akibat usia lanjut (pada

wanita defisiensi estrogen juga berperan)

Sequelae of Osteoporosis

Vertebrae of 40- vs. 92-year-old women

Note the marked loss of trabeculae with preservation of cortex.

• Th/ : estrogen replacement therapy, suplemen kalsium, program olahraga beban yang teratur

• Pencegahan lebih baik → pembentukan tulang yang kuatsebelum menopause → cadangan tulang pada usiapertengahan → makanan kaya kalsium dan olahraga yang adekuat dan teratur→ memperlambat atau mencegah timbulnya osteoporosis

• Osteoporosis juga dapat timbul pada penurunan stresmekanik pada tulang (disuse)

• kepadatan tulang berkorelasi langsung terhadap stresmekanik (mekanisme belum jelas)→ atlet angkat berat > atlet pelempar > pelari > pemain sepak bola > perenang→ bagian tubuh yang aktif > kepadatan tulangnya

Calcium Content of Foods

• http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/SR16/wtrank/wt_rank.html